DE1059901B

DE1059901B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Amino-alkylcycloalkanonen bzw. ihren Salzen

Info

Publication number: DE1059901B
Application number: DEC15982A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmut Ueberwasser
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1956-12-18
Filing date: 1957-12-18
Publication date: 1959-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminoalkylcycloalkanonen bzw. ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 2 - (41' - Cycloalkenyl) -2 - aminoalkylcycloalkanonen und 2-Cy cloalkyl-2-aminoalkylcycloalkanonen, insbesondere von 2-(dl'-Cyclopentenyl)-2-aminoalkylcyclopentanonen, 2-Cyclopentyl-2-aminoalkylcyclopentanonen und ihrer Salze. Die cyclischen Reste können substituiert sein, beispielsweise Alkylreste, wie die Methylgruppe, enthalten. Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes ist z. B. eine niedermolekulare Alkylamino-Oxyalkylamino- oder Dialkylaminogruppe, z. B. ein Oxyäthylaminorest, vorzugsweise aber der Rest eines cyclischen Amins, vor allem von Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pipecolin oder hydriertem Chinolin. Der Alkylenrest der Aminoalkylgruppe kann gerade oder verzweigt sein; bevorzugt enthält er eine Alkylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch Alkyl-, vor allem Methylreste, substituiert sein kann. Verbindungen dieser Art sind in erster Linie 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-morpholinoalkylcyclopentanone, 2-(d 1'-Cyclopentenyl)-2 - thiomorpholinoalkylcyclopentanone, 2 - Cyclopentyl -2-morpholinoalkylcyclopentanone und 2-Cyclopentyl 2-piperidinoalkylcyclopentanone.
Die neuen Verbindungen sind analgetisch wirksam. Sie besitzen außerdem eine neuartige Wirkung auf die zentrale Atemsteuerung und können daher als Hustenmittel verwendet werden. Hierführ eignen sich besonders 2-(d 1'-Cyclopentenyl) -2-(ß-morpholinoäthyl) -cyclopentanon und 2-(d1'-Cyclopentenyl)-2-(ß-thiomorpholinoäthyl)-cyclopentanon und ihre Salze.
Es wurde gefunden, daß man Verbindungen dieser Art erhält, wenn man 2-Cyclopentyliden- oder -hexylidencycloalkanone mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, das eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten enthält, unter Anwendung eines zur Substitution einer Methylengruppe verwendbaren Kondensationsmittels umsetzt, in erhaltenenVerbindungen in bekannter Weise einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten in eine Aminogruppe überführt und gegebenenfalls an beliebigen Stellen des Verfahrens die vorhandene Doppelbindung hydriert.
Als Ausgangsstoffe werden besonders 2-Cyclopentylidencyclopentanone, wie 2-Cyclopentylidencyclopentanon, verwendet. Sie können als Substituenten z. B. Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen, aufweisen. Die reaktionsfähigen Ester der verfahrensgemäß zu verwendenden Alkanole sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, in erster Linie Ester der Halogenwasserstoffsäuren und ferner der Alkyl- und Arylsulfonsäuren, wie der p-Toluolsulfonsäure. Der Alkylenrest der zur Umsetzung verwendeten substituierten Ester kann gerade oder verzweigt sein. Er enthält als Aminogruppe insbesondere jene Cycloalkylenaminogruppe, deren Alkylenkette auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein kann. In Aminogruppen überführbare Substituenten sind z. B. Halogenatome, freie oder substituierte Oxygruppen oder Nitrilgruppen.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Als Kondensationsmittel seien genannt: Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate, beispielsweise Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium, tertiäres Kaliumbutylat oder tertiäres Kaliumamylat, oder auch starke organische quaternäre Basen, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, sowie Gemische dieser Stoffe.
Erhält man bei der Umsetzung Verbindungen, die in Aminogruppen überführbare Substituenten enthalten, so werden diese nachträglich in Aminogruppen übergeführt. So wird z. B. eine Oxygruppe zuerst durch ein Halogenatom ersetzt und die erhaltene Halogenverbindung mit Ammoniak oder Aminen behandelt. Aus Nitriten lassen sich durch Reduktion und gegebenenfalls nachträglich Substitution der Aminogruppe entsprechende Amine gewinnen.
Zur Hydrierung können Mittel verwendet werden, die für die Absättigung einer aliphatischen Doppelbindung bekannt sind. So hydriert man beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edehnetallkatalysators, insbesondere Palladium.
Je nach der Arbeitsweise werden die Verfahrensprodukte in Form ihrer Basen oder Salze erhalten. Von den freien Basen lassen sich die Salze gewinnen, wie die der Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propion-3äure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Toluolsäuren, Salicylsäure, p Aminosalicyl-Säure, Methansulfonsäure, -Äthansulfonsäure, Oxyäthan-,ulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Es ist bekannt (vgl. deutsche Patentschrift 766209), iaß bei der Umsetzung von Aminoalkylhalogeniden mit Es hat sich gezeigt, daß die Reaktion, ausgehend von ,yclopentylidencyclopentanonen, besonders gute Aus-)euten ergibt, während bei der Umsetzung der entprechenden Cyclohexylidencyclohexanone uneinheitliche 'rodukte, die z. B. basische Enoläther der Formel nthalten, gebildet werden.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen äher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil ,esteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Zubikzentimeter.
Beispiel 1 Zu einer gerührten Lösung von 94 Gewichtsteilen -Cyclopentylidencyclopentanon und 94 Volumteilen d-(ß-Chloräthyl)-morpholin in 200 Volumteilen Toluol rerden 30 Gewichtsteile technisches Natriumamid in einzerriebener Form allmählich zugesetzt, wobei durch ußere Kühlung die Temperatur des Reaktionsgemisches weckmäßig unterhalb 60°C gehalten wird. Dabei ntweicht Ammoniak und scheidet sich Kochsalz ab. Zach dem Nachlassen der spontanen Reaktion wird das remisch 2 Stunden bei 90 bis 100°C weitergerührt. Nach .ein Erkalten wird dem Reaktionsgemisch vorsichtig Wasser zugesetzt, um die anorganischen Bestandteile u lösen, die wäßrige von der organischen Schicht getrennt nd der organischen Schicht durch Ausschütteln mit erdünnter Salzsäure die basischen Bestandteile entzogen. >ie salzsaure Lösung wird zur Entfernung einer geringen [enge, als Nebenprodukt entstandenen, basischen :noläthers kurz auf 90°C erwärmt, und nach dem Abühlen «erden die Neutralprodukte ausgeäthert. Aus der behandelten salzsauren Lösung gewinnt man durch behandeln mit Alkali, wie Natronlauge, und Destillation er organischen Basen das 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-Metallen und hierauf mit Cacloalkylidencycloalkanonen 1-Aminoalkyl-2-cycloalkylidencycloalkanole gebildet werden. Demgegenüber erfolgt gemäß der vorliegenden Erfindung die Einführung des Aminoalkylrestes in 2-Stellung, unter Wanderung der semicyclischen Doppelbindung-in den oxofreien Ring. Dieser überraschende Reaktionslauf läßt sich durch folgendes Formelschema veranschaulichen: morpholinoäthyl)-cyclopentanon der Formel es siedet im Vakuum von 0,035 mm Hg bei 112°C, sein Hydrochlorid schmilzt bei 209°C, sein jodmethylat bei 106° C.
Verwendet man an Stelle des Cyclopentylidencyclopentanons das aus 3-Methylcyclopentanon bei 60 bis 120°C in Gegenwart von Kaliumhydroxyd durch Kondensation mit sich selbst erhältliche 3-Methylcyclopentyliden-4'-methylcyclopentanon, so gewinnt man in der beschriebenen Weise das 2-(3'-Methyl-d l'-cyclopentenyl)-2-(ß-morpholinoäthyl)-4-methylcyclopentanon vom Kp.o,, = 117°C.
Verwendet man an Stelle des Cyclopentylidencyclopentanons das aus diesem durch weitere Kondensation mit Cyclopentanon erhältliche 2,5-Bis-cyclopentylidencyclopentanon, so erhält man in der beschriebenen Arbeitsweise das 2-Cyclopentenyl-5-cyclopentyliden-2-(ßmorpholinoäthyl)-cyclopentanon der Formel als hellgelbes Öl vom Kp.o,os = 165°C; das entsprechende Hydrochlorid, hellgelbe Kristalle, schmilzt bei 243°C.
Bei der Hydrierung, z. B. mit Palladiumkohlekatalysator, erhält man daraus nach Aufnahme eines Mol Wasserstoff das 2-Cyclopentenyl-S-cyclopentyl-2-(ß-morpholinoäthyl)-cyclopentanonhydrochlorid, farblose Kristalle vom F. 232°C. Beispiel 2 40 Gewichtsteile des nach Beispiel 1 gewonnenen 2-(d 1'-Cyclopentenyl)-2-(ß-morpholinoäthyl) -cyclopentanon hydrochlorids werden in 150 Volumteilen Wasser und 300 Volumteilen Eisessig und nach Zusatz von 5 Gewichtsteilen Palladiumkohle (Pd-Gehalt 5 °/o) mit Wasserstoff von Atmosphärendruck bei einer Temperatur von 20 bis 40°C geschüttelt. Nach Aufnahme von etwa 3000 Volumteilen Wasserstoffgas kommt die Hydrierung zum Stillstand. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei das 2-Cyclopentyl 2-(ß-morpholinoäthyl)-cyclopentanonhydrochlorid in gut kristallisierter Form anfällt. Die aus Alkohol umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 190°C und hat die Formel Beispiel 3 31 Gewichtsteile 2-Cyclopentyhdencyclopentanon und 31 Volumteile N-(ß-Chloräthyl)-piperi.din werden in 100 Volumteilen Toluol gelöst und unter Rühren mit 10 Gewichtsteilen feinzerriebenem, technischem Natriumamid versetzt. Durch Kühlung wird die Temperatur unterhalb 75°C gehalten, bis dieAmmoniakgasentwicklung nachläßt. Danach wird das Gemisch noch kurze Zeit auf 90°C erwärmt. Nach dem Aufhören der NH,- Entwicklung wird es abgekühlt und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-piperidinoäthyl)-cyclopentanon,welches im Vakuum von 0,025 mm Hg bei 103°C siedet und dessen Hydrochlorid bei 229'C schmilzt. Formel Werden im obigen Beispiel an Stelle des N-(ß-Chloräthyl)-piperidins 27 Volumteile N-(ß-Chloräthyl)-pyrrolidin unter gleichen Bedingungen mit 2-(4'-'-Cyclopentyliden)-cyclopentanon umgesetzt, so erhält man das 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2 -(ß-pyrrolidinoäthyl) -cyclopentanon vom Kp.o," = 111°C, dessen Hydrochlorid bei 181°C schmilzt.
In gleicher Weise lassen sich herstellen: 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-cyclopentanon vom Kp.o,o4 = 88 bis 90°C, F. des Hydrochlorids 122°C, 2- (d l'-Cyclopentenyl) -2- (y-piperidinopropyl)-cyclopentanon vom Kp."" = 118 bis 120°C, F. des Hydrochlorids 179°C , 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-cyclohexamethyleniminoäthyl)-cyclopentanon vom Kp.a,l = 123°C, 2 - (41' - Cyclopentenyl) -2 - (ß - tetrahydroisochinolino -äthyl)-cyclopentanon vom Kp."" = 168°C, 2-(d l'-Cyclopentenyl) 2-(ß-thiomorpholinoäthyl)-cyclopentanon vom KP."" = 143°C, F. des Hydrochlorids 241°C, 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-y'-pipecolinoäthyl) - cyclopentanon vom Kp."" = 117°C, 2-(41'-Cyclopentenyl)-2-(ß-ä -pipecolinoäthyl)-cyclopentanon vom Kp."" = 122°C.
Ersetzt man in diesem Beispiel das ß-Chloräthylpiperidin durch ß-Chlorpropylpiperidin, so erhält man ein bei 0,02 mm Hg bei 98 bis 103°C destillierendes Gemisch von 2-(dl'-Cyclopentenyl)-2-(2"-piperidinopropyl)-cyclopentanon und dem isomeren 2-(4l'-Cyclopentenyl)-2-(2"-piperidino-1"-methyläthyl)-cyclopentanon. Durch Neutralisieren des Basengemisches mit verdünnter Salzsäure und Zufügen von wäßriger Natriumperchloratlösung erhält man daraus ein einheitliches Perchlorat vom F. 174°C. Die aus diesem Perchlorat mittels Natronlauge freigesetzte Base liefert beim Neutralisieren mit Salzsäure und Konzentrieren der neutralen Lösung ein Hydrochlorid vom F. 193°C. Beispiel 4 6 Gewichtsteile nach Beispiel 3 gewonnenes 2-(dl'-Cyclopentyl)-2-(ß-piperidinoäthyl)-cyclopentanonhydrochloridwerden in 20 Volumteilen Wasser und 40 Volumteilen Eisessig gelöst und nach Zusatz von 1 Gewichtsteil Palladiumkohle in Wasserstoffatmosphäre bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme bei 20 bis 40°C geschüttelt. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird durch Einengen zur Trockne das salzsaure Salz des 2-Cyclopentyl-2-(ß-piperidinoäthyl)-cyclopentanons der Formel gewonnen, dessen Schmelzpunkt bei 229°C liegt.
In analoger Weise läßt sich das 2-(4l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-pyrrolidinoäthyl)-cyclopentanon zum 2-Cyclopentyl-2-(ß-pyrrohdinoäthyl)-cyclopentanon hydrieren, dessen Hydrochlorid bei 177°C schmilzt. Ferner erhält man in entsprechender Weise: 2-Cyclopentyl-2-(ß-hexamethyleniminoäthyl)-cyclopentanon-hydrochlorid, F. 202°C, 2-Cyclopentyl-2-(ß-tetrahydroisochinolinoäthyl)-cyclopentanon, F. 87°C, und 2-(3'-Methylcyclopentyl)-2-(ß-morpholinoäthyl)-4-methylcyclopentanon, Kp."" = 126°C. Beispiel 5 Je 52 Gewichtsteile 2-Cyclohexylidencyclohexanon und N-(ß-Chloräthyl)-morpholin werden in 150 Volumteilen Toluol gelöst und unter Rühren 14 Gewichtsteile feinzerriebenes, technisches Natriumamid in Portionen eingetragen. Durch Kühlen wird die Reaktionstemperatur bei 70 bis 75°C gehalten, bis die Ammoniakgasentwicklung nachläßt, und dann noch kurze Zeit auf 90 bis 95°C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiell angegebenen Weise. Das so gewonnene 2-(d 1'-Cyclohexenyl)-2-(ß-morpholinoäthyl)-cyclohexanon siedet in einem Vakuum von 0,05 mm Hg bei 136°C; das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 210°C. Formel: In gleicher Weise lassen sich herstellen: 2-(d 1'-Cyclohexenyl) 2-(ß-piperidinoäthyl)-cyclohexanon, Kp."" = 125°C, sein Hydrochlorid schmilzt bei 201°C, 2-(d 1'-Cy clohexenyl)-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-cyclohexanon, Kp."" = 108°C, sein Hydrochlorid schmilzt bei 129°C, 2- (d 1'-Cy clohexenyl)-2-(y'-piperidinopropyl)-cyclohexanon, Kp."" = 147°C.
Beispiel 6 6 Gewichtsteile des nach Beispiel 5 gewonnenen 2-(d l'-Cyclohexenyl)-2-(ß-morpholinoäthyl)-cyclohexanon-hydrochlorids werden in 20 Volumteilen Wasser und 40 Volumteilen Eisessig gelöst und nach Zusatz von 1 Gewichtsteil Palladiumkohle bei einem H2 Druck von 35 atü bei 90 bis 95°C geschüttelt. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme eines Mol Ha zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum von Lösungsmitteln befreit. Durch Kristallisation aus Alkohol-Essigsäureäthylester erhält man das 2-Cyclohexyl-2-(ß-morpholinoäthyl)-cyclohexanonhydrochlorid vom F. 231'C. Formel Nach der gleichen Arbeitsweise werden durch Hydrierung erhalten: 2-Cyclohexyl-2-(ß-piperidinoäthyl)-cyclohexanon, dessen Hydrochlorid bei 235°C schmilzt, und 2-Cyclohexyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-cyclohexanon, dessen Hydrochlorid bei 148°C schmilzt.
Beispiel 7 Zu einer Suspension von 5 Gewichtsteilen unter Toluol feinzerriebenem Natriumamid in 10 Volumteilen Toluol und 12 Volumteilen Äther werden 18 Gewichtsteile 2-Cyclopentylidencyclopentanon und 16 Gewichtsteile ß-Bromäthylvinyläther nacheinander in Portionen unter Rühren zugefügt, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 45°C gehalten wird. Nach dem Abklingen der Wärmetönung rührt man das Gemisch noch weitere 12 Stunden bei dieser Temperatur. Nachdem man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde auf 65°C erwärmt hat, wird es erneut gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von Wasser und Äther in zwei Schichten getrennt, wovon man die organische nach dem Trocknen der fraktionierten Destillation unterwirft. Man erhält 2-(3-Oxa-4-pentenyl)-2-d l'-cy clopentenylcyclopentanon der Formel ils nahezu farbloses Öl, welches in einem Vakuum von ),17 mm Hg bei 84°C destilliert. 8,2 Gewichtsteile dieses Vinyläthers werden in 200 Volumteilen 50%igem Alkohol ioter Stickstoff auf 75°C erhitzt, 7 Volumteile konzen-:rierte Salzsäure zugegeben und das Gemisch wird ?0 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Man kühlt es unter Stickstoff auf 20°C und neutralisiert es durch Zugabe von 8,5 Volumteilen 10 n-Natronlauge. Man engt das Gemisch im Vakuum auf das halbe Volumen ein und gewinnt das sich abscheidende 2-(d 1'-Cyclopentenyl)-2-(ß-oxyäthyl)-cyclopentanon der Formel als helles Öl, welches bei Kp."" = 93°C destilliert.
5 Gewichtsteile dieses bicyclischen Alkohols werden, in 10 Volumteilen Pyridin gelöst, bei -10°C mit 4,5 Volumteilen Thionylchlorid vermischt. Nach mehrstündigem Rühren bei 22°C wird das Gemisch noch 5 Minuten auf 90°C erhitzt. Das Aufarbeiten des abgekühlten Reaktionsgutes erfolgt durch Zugabe von Eis, Äther und Wasser. Nach dem Abtrennen der Ätherschicht wäscht man diese mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man daraus durch Destillation bei Kp."" = 82 bis 83°C das 2-(d''-Cyclopentenyl)-2-(ß-chloräthyl)-cyclopentanon der Formel als nahezu farbloses Öl.
Wird nun dieses bicyclische Chlorid in der fünffachen Menge Morpholin gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und darauf das überschüssige Morpholin im Vakuum entfernt, so erhält man durch Lösen in verdünnter Salzsäure, Ausschütteln der sauren Lösung mit Äther, darauffolgende Behandlung mit Natronlauge und Aufnehmen des sich abscheidenden basischen Öls in Äther und anschließende Destillation bei Kp.o,as=114° C das im Beispiel 1 beschriebene 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-morpholinoäthyl)-cyclopentanon, dessen Hydrochlorid aus verdünntem Alkohol mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert und bei 209°C schmilzt.
Ersetzt man in dieser Reaktion das Morpholin durch n-Butylamin und kocht das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler, so erhält man in der beschriebenen Aufarbeitungsweise das 2-(41'-Cyclopentenyl)-2-(ß-butylaminoäthyl)-cyclopentanon als schwach gelbliches Öl vom Kp."" = 74°C, dessen Hydrochlorid bei 132°C schmilzt. Durch Hydrierung dieses Hydrochlorids, gelöst in 10 Volumteilen 50°/oigem Alkohol und in Gegenwart von 0,3 Gewichtsteilen 10°/ozgem Palladiumkohlekatalysator, erhält man durch Einengen der vom Katalysator filtrierten Lösung das 2-Cyclopentyl-2-(ß-butylaminoäthyl)-cyclopentanonhydrochlorid vom F. 163 bis 164°C. Beispiel 8 Zu einer Dispersion von 12,5 Gewichtsteilen Natriumhydrid in 120 Volumteilen absolutem Dioxan gibt man unter Rühren 74 Volumteile 2-Cyclopentylidencyclopentanon. Die Bildung der organischen N atriumverbindung kommt langsam in Gang, sie wird durch Anwärmen auf 45°C beschleunigt. Die Reaktionstemperatur muß danach durch Kühlung bei 42 bis 47°C gehalten werden. Wenn die spontane Wasserstoffentwicklung nachläßt, kühlt man auf 20°C und setzt 95 Volumteile ß-Chloräthylbromid in einer Portion zu, worauf die Wasserstoffentwicklung wieder lebhaft wird. Die Temperatur soll durch Kühlung bei 40 bis 45°C gehalten werden. Mit dem Wasserstoff kann bei zu rasch geleiteter Reaktion auftretendes Vinylchlorid entweichen. Durch allmähliche Zugabe von weiteren 200 Volumteilen absolutem Dioxan wird das Reaktionsgemisch in rührbarer Form gehalten. Nach beendetem Umsatz wird das Reaktionsgemisch noch langsam auf 100°C erhitzt und diese Temperatur 30 Minuten beibehalten. Nach dem Abkühlen auf 15'C löst man die abgeschiedenen Salze durch Zugabe von 100 Volumteilen Wasser. Durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Äther bilden sich gut trennbare Schichten. Aus der organischen Schicht erhält man nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat durch fraktionierte Destillation das im Beispiel 7 beschriebene 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-(ß-chloräthyl)-cyclopentanon.
1 Gewichtsteil 2-(dl'-Cyclopentenyl)-2-(ß-chloräthyl)-cyclopentanon wird mit der doppelten Menge Äthanolamin 2 Stunden unter kräftigem Rühren und langsamem Überleiten von Stickstoff in einem Heizbade von 140'C erhitzt und danach das zweischichtige Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Durch Lösen in verdünnter Salzsäure, kurzes Erwärmen auf 80°C, Behandeln der gekühlten sauren Lösung mit fester Pottasche unter Zugabe von Äther gewinnt man aus der Ätherlösung nach dem Trocknen mit Pottasche durch Destillation in einem Vakuum von 0,1 mm Hg bei 79 bis 82°C das 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-[ß-(ß'-Oxyäthylamino)-äthyl]-cyclopentanon als nahezu wasserhelles Öl. Das Hydrochlorid dieser Base wird erhalten, indem man 61 Gewichtsteile des bicyclischen Äthanolamins in der dreifachen Menge Alkohol löst, 41 Volumteile 6,25 n-Salzsäure zusetzt (worauf sich ein pH-Wert von etwa 6,5 einstellt), das Gemisch bei 35°C Badtemperatur im Vakuum eindampft, den Rückstand in 10 Volumteilen Alkohol wieder löst und bis zur beginnenden Trübung Essigsäureäthylester zugibt. Die so gewonnenen farblosen Kristalle schmelzen bei 168 bis 169°C.
In analoger Weise, unter Verwendung von Diäthanolamin bzw. N-Butyläthanolamin an Stelle von primärem Äthanolamin, lassen sich herstellen 2- (d l-'- Cyclopentenyl) -2- [ß- (di-ß' -oxyäthylämino)-äthyl]-cyclopentanon, Kp.o,l = 175 bis 177°C, Hydrochlorid F. 105 bis 106°C, 2- (d l'-Cyclopentenyl)-2-.ß-(N-butyl-N-ß'-oxyäthylamino)-äthyl]-cyclopentanon, Kp.o"s = 140°C. Durch Hydrierung dieser Verbindungen als Hydrochloride in alkoholischer Lösung unter Zusatz von je 0,2 Gewichtsteilen Palladiumkohlekatalysator lassen sich erhalten 2-Cyclopentyl-2-[ß-(ß'-oxyäthylamino)-äthyl]-cyclopentanonhydrochlorid, F. 103 bis 104°C, 2-Cyclopentyl-2-{ß- (di-.[ß'-oxyäthylamino]) -äthyllcyclopentanonhydrochlorid, F. 137 bis 138°C, 2-Cyclopentyl-2- [ß- (N -butyl-N-ß'-oxyäthylamino)-äthyl]-cyclopentanon, Kp.o,os = 136°C.
Beispiel 9 Zu einer gerührten Suspension von 12 Gewichtsteilen feinkörnigem Natriumhydrid in 120 Volumteilen absolutem Dioxan fügt man in einer Portion 74 Gewichtsteile 2-Cyclopentylidencyclopentanon. Die durch ganz kurzes Anwärmen in Gang gebrachte Reaktion wird durch äußere Kühlung bei 42 bis 47°C gehalten. Nach dem Abklingen der spontanen Wasserstoffentwicklung rührt man das Gemisch noch weitere 2 Stunden unter äußerer Wärmezufuhr bei dieser Temperatur. Dann kühlt man es auf +10°C ab und setzt 110 Gewichtsteile (durch Waschen in Toluollösung mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat bzw. durch azeotropes Entfernen des Wassers mit dem abdestillierten Toluol getrockneten und gereinigten) Äthylenchlorhydrinbenzolsulfonsäureester auf einmal zu. Das Reaktionsgemisch wird bei anfänglicher Kühlung, später bei allmählich gesteigerter Wärmezufuhr -14 Stunden bei 44 bis 47°C gerührt, wobei durch allmähliche Zugabe von 210 Volumteilen absolutem Dioxan auf gute Rührbarkeit des Gemisches geachtet wird. Danach wird es auf 15°C abgekühlt, und durch Zugabe von 150 Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen Äther werden gut trennbare Schichten erhalten. Die organische Schicht liefert nach dem Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen mit Natriumsulfat und Destillation das in den Beispielen 7 und 8- beschriebene 2- (d l' -Cyclopentenyl) -2- (ß-chloräthyl) -cyclopentanon. Erhitzt man dieses mit der zehnfachen Menge Piperazin 40 Minuten in einem Bad von 140°C und entfernt dann das überschüssige Piperazin im Vakuum, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und macht die salzsaure Lösung nach kurzem Erwärmen auf 80°C und nachfolgendem Abkühlen und Zugeben von Äther mittels fester Pottasche alkalisch, so gewinnt man aus der mit Pottasche getrockneten Ätherlösung durch Destillation bei 124 bis 125°C und einem Druck von 0,05 mm Hg das 2-(dl'-Cyclopentenyl)-2-(ß-piperazinoäthyl)-cyclopentanon der Formel als leicht gelbliches, dünnflüssiges Öl, das nach Neutralisation mit Salzsäure ein aus alkoholischer Lösung kristallisierendes Dihydrochlorid bildet, welches nach vorangehender Verfärbung bei 280°C unter Zersetzung schmilzt.
Ersetzt man in diesem Beispiel das Piperazin durch N-Monomethylpiperazin bzw. durch N-ß-Oxyäthylpipera.zin, so gewinnt man in der beschriebenen Weise 2-(d l'-Cyclopentenyl)-2-[ß-(4"-methyl-1 "-piperazino)-äthyl]-cyclopentanon, Kp.o,os = 120°C, Dihydrochlorid F. 288°C (nach vorangehender Verfärbung), 2-(d 1'-Cyclopentenyl)-2-[ß-(4"-ß-oxyäthyl-1"-piperazino)-äthyl]-cyclopentanon, viskoses Öl vom KP."" = 174°C, Dihydrochlorid F. 278'C (Zersetzung).
Die beschriebenen Salze lassen sich in wässeriger Lösung in Gegenwart von 0,1 bis 0,2 Gewichtsteilen Palladiumkohlekatalysator zu 2-Cyclopentyl-2-(ß-piperazinoäthyl)-cyclopentanondihydrochlorid, F. (aus Alkohol) 252 bis 254° C (Zersetzung), 2-Cyclopentyl-2-[ß-(4"-methyl-1 "-piperazino)-äthyl]-cyclopentanondihydrochlorid, F. (aus Alkohol) 273 bis 275°C (Zersetzung), 2-Cyclopentyl-2- [ß- (4"-ß-oxyäthyl-1"-piperazino)-äthyl]-cyclopentanondihydrochlorid, F. (aus Alkohol-Essigester) 259 bis 261°C (Zersetzung), hydrieren.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminoalkylcycloalkanonen bzw. ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyclopentyliden-oder -hexylidencycloalkanone mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols,, das eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten enthält, unter Anwendung eines zur Substitution einer Methylengruppe verwendbaren Kondensationsmittels, wie Alkali- und Erdalkalimetallen, deren Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyden oder Alkoholaten bzw. organischen quaternären Basen, umsetzt, in erhaltenen Verbindungen einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten in üblicher Weise in eine Aminogruppe überführt und gegebenenfalls in beliebiger Reaktionsstufe die vorhandene Doppelbindung nach bekannten Methoden hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 2-Cyclopentylidencyclopentanone verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als einen reaktionsfähigen Ester eines Alkanols einen reaktionsfähigen Ester eines Cycloalkylenaminoalkanols verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyclopentylidencyclopentanon mit einem reaktionsfähigen Ester des ß-Morpholinoäthanols, ß-Thiomorpholinoäthanols oder ß-Piperidinoäthanols umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cycloalkylidencycloalkanone mit einem reaktionsfähigen Ester eines Vinyloxyalkanols umsetzt, den erhaltenen Vinyläther des Cycloalkylenoxyalkylcycloalkanons verseift, das erhaltene Cycloalkylenoxyalkylcycloalkanon in einen reaktionsfähigen Ester überführt und diesen mit einem Amin umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cycloalkylidencycloalkanone mit einem reaktionsfähigen Ester eines Halogenalkanols reagieren läßt und das erhaltene Cycloalkylenhalogenoalkylcycloalkanon mit einem Amin bzw. Oxyamin umsetzt.