DE1079059B

DE1079059B - Verfahren zur Herstellung von 1-(tert.-Aminoaethyl)-2-benzyl-benzimidazolen

Info

Publication number: DE1079059B
Application number: DEC17630A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Hoffmann; Dr Alfred Hunger; Dr Jindrich Kebrle; Dr Alberto Rossi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1957-10-14
Filing date: 1958-10-07
Publication date: 1960-04-07
Also published as: BE571984A; GB874588A; NL232213A; CH362696A; FR1214219A; NL106895C

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von l-(tert.-Ammoäthyl)-2-benzyl-benzimidazolen der Formel

R₂-L ,

-N

CH,

worin alkyl eine Alkyl-, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R einen niedermolekularen Alkylrest darstellt, wobei die beiden R auch mit N zusammen einen Ring bilden können, der durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und worin einer der Reste R₁ und R₂ für einen Niederalkylrest und der andere für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, und ihren Salzen.

Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel

Verfahren zur Herstellung

von l-(tert.-Aminoäthyl)-2-benzyl-

benzimidazolen

C-CH₈-/ \—X—alkyl

-N

/C-CH₂-

-X—alkyl

CH,

N(C₂H₅),

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und alkyl für eine Niederalkylgruppe steht und worin einer der Reste R₁ und R₂ für Methyl und der andere für Wasserstoff oder Methyl steht, wie l-(/?-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxybenzyl)-5-methyl-benzimidazol, l-(/?-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyknercaptobenzyl)-5-methyl-benzimidazol, l-(/?-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxybenzyl)-6-methyl-benzimidazol, 1 - (jö-Diäthylamino-äthyl) -2- (päthoxybenzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol und ihre Salze. Die neuen Benzimidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, indem man ein 2-(p-Alkyloxy- oder -Alkylmercapto-benzylj-S- und/oder -6-niederalkyl-benzimidazol direkt oder stufenweise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-—CH₂ — CH₂ — Y umsetzt, wobei Y die tertiäre Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 14. Oktober 1957 und 25. August 1958

Dr. Karl Hoffmann, Binningen,

Dr. Alfred Hunger, Dr. Jindrich. Ketale

und Dr. Alberto Rossi, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

2 :

Aminogruppe —NRR oder einen darin überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tert.-Amino-' gruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und^; nachfolgende Umsetzung mit dem entsprechenden sekundären Amin HNRR. Reaktionsfähige Ester sind ins- besondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoff säuren oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solchen, die mit den 2-Benzyl-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kaüum-tert.-butylat, Kaliumtert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß der in 2-Stellung durch eine p-Alkyloxy- oder -Alkylmercapto-benzylgruppe substituierte Benzimidazolring durch Ringschluß, ausgehend von 2-(Y'-NH)-4- und/oder -5-Niederalkyl-anüinen oder ihren entsprechend N-substituierten Derivaten, gebildet

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3 4

wird, wobei Y' die Gruppe RRN — CH₂ — CH₂ — oder 3. durch Alkylierung der Hydroxy- bzw. Mercaptoeinen darin überführbaren Rest, z. B. eine Hydroxy- gruppe von 1 - (Nieder - tert. - amino - niederalkyl)-

äthylgruppe, darstellt. Der in die Gruppe 2-(p-hydroxy- oder -mercapto-benzylJ-S-hydroxyalkyl-

bzw. -5-carbalkoxy-benziinidazolen.

überführbare Rest wird dann nachträglich in diese Die 5-Carbalkoxyverbindungen werden ferner aus den

Gruppe übergeführt, im Falle der Hydroxyäthylgruppe entsprechenden 5-Carboxyverbindungen durch Vereste-

z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung rung der Carboxylgruppe erhalten.

mit dem entsprechenden sekundären Amin HNRR. So Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B.

kann man z.B. ein 2-(Y'-NH)-4- und/oder -5-nieder- io in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden,

alkyl-anilin mit einer p-Alkyloxy- oder -Alkylmercapto- welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die

phenylessigsäure oder ihren reaktionsfähigen funktionellen enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten

Derivaten, insbesondere Estern mit leicht abspaltbaren pharmazeutischen, organischen oder anorganischen festen

Alkoholen oder Iminoäthern, direkt oder stufenweise oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

ringschließen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 15 Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher

Endstoffe ist es ferner möglich, statt mit einer Phenyl- beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden

essigsäure mit einem Phenylacetaldehyd oder seinen angegeben.

funktionellen Derivaten zu kondensieren und das Beisrjiel 1

gebildete Produkt zu oxydieren. Bei den obengenannten

Reaktionen können die Ausgangsstoffe auch unter den 20 Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Äth-

Reaktionsbedingungen gebildet werden. oxy-phenylessigsäure, die erhalten wird ausj 8,05 g

Eine weitere Ausführangsform des Verfahrens besteht p-Äthoxy-benzylcyanid, 2,9 cm³ absolutem Alkohol und

darin, daß man in p-Stellung des Benzylrestes eines 60 cm³ Chloroform durch Einleiten von trockenem SaIz-

l-(RRN-CH₂-CH₂)-2-benzyl-5- und/oder -6-niederalkyl- säuregas bei —10° und Stehenlassen bei 25° während

benzimidazols eine Alkyloxy- oder Alkylmercaptogruppe 25 16 Stunden, werden 11,1g 2-(_/S-Diäthylamino-äthyl-

bildet, indem man eine freie Oxy- oder Mercaptogruppe ammo)-5-methyl-anilinzugegebenundwährendl6Stunden

oder ein Halogenatom durch eine Alkyloxy- oder Alkyl- unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsge-

mercaptogruppe ersetzt. misch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in

Ferner können die neuen Verbindungen erhalten werden wäßriger Salzsäure gelöst, die mit Essigester gewaschene

durch Reduktion einer in 5- und/oder 6-Stellung eines 30 saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt,

l-(RRN-CH₂-CH₂)-2-(p-alkyloxy- oder -alkylmercapto- mit Essigester extrahiert und der mit Sodalösung ge-

benzyl) - benzimidazols vorhandenen Niederalkanoyl-, waschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Essig-

-carbalkoxy- oder -hydroxyalkylgruppe zu einer Nieder- esterauszug eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch-

alkylgrappe. vakuum destilliert, wobei das l-(/3-Diäthylamino-äthyl)-

Die verfahrensgemäßen Umsetzungen werden in An- 35 2-(p-äthoxy-benzyl)-S-methyl-benzimidazol als schwach-

oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Konden- gelbes dickflüssiges Öl vom Kp. 200 bis 205° (0,05 Torr)

sationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur im erhalten wird.

offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck aus- Bei der Umsetzung einer alkoholischen Lösung der

geführt. Base mit 2 Äquivalenten Salzsäure in Essigester erhält

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Ver- 40 man ein Di-hydrochlorid vom F. 93 bis 95°.

bindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-(^-Diäthylamino-

den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien äthylamino)-5-methyl-anilin kann wie folgt hergestellt

Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch werden:

Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch 68,6 g 3-Nitro-4-chlor-toluol werden langsam unter verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie 45 Rühren bei 130° in 92,8 g /3-Diäthylamino-äthylamin ein- z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, SaI- getragen und dann noch 3 Stunden bei 150° gerührt. Dann petersäure.PhosphorsäurejRhodanwasserstoffsäure^ssig- wird auf 70° gekühlt und in eine kalte wäßrige Natronsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein- laugelösung gegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht säure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon- die Ätherlösung mit Wasser und trocknet sie über säure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfon- 50 Magnesiumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungssäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. mittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert,

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an wobei das 2-(^-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-nitro-

sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die als Aus- benzol als dickflüssiges rotes Öl vom Kp. 140 bis 145°

gangsstoffe erwähnten 1-basisch substituierten 2-(p-Alkyl- (0,05 Torr) erhalten wird.

oxy- oder -Alkylmercapto-benzylJ-S-hydroxyalkyl-benz- 55 87g2-(/S-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-nitroimidazole können beispielsweise durch Reduktion aus den benzol, gelöst in 500 cm³ Alkohol, werden in einer Wasserentsprechenden 5-Carbalkoxyverbindungen erhalten stoffatmosphäre mit 5 g Raney-Nickel bei 25° geschüttelt, werden. Die genannten 5-Hydroxyalkyl- und 5-Carbalk- Nach Aufnahme von 24,51 Wasserstoff wird unterbrochen, oxy-benzimidazole sind neu. Sie können wie folgt her- vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingedampft und gestellt werden: 60 das rohe 2-(/5-Diäthylarnino-äthylamino)-5-methyl-anüin

1. durch Einführung eines Nieder-tert.-amino-nieder- ^{bei 128 bis 132}° ^und 0,06 Torr destilliert,
alkylrestes in die 1-Stellung von 2-(p-Alkyloxy- oder Beispiel 2
-Alkylmercapto-benzylVS-hydroxyalkyl- bzw. -5-carb- „_T ,_T. , , , ,, ., , „,,, alkoxy-benzimidazolen, Zur Lösung des Imrnoäther-hydrochlonds der p-Methyl-

65 mercapto-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 4,9 g

2. durch Ringschluß, ausgehend von entsprechend p-Methylmercapto-benzylcyanid, 1,75 cm³ absolutem 1-basich substituierten 2-(Y'-NH)-5-Hydroxyalkyl- Alkohol und 30 cm³ Chloroform durch Einleiten von bzw. -5-Carbalkoxyanilinen, wobei Y die oben- trockenem Salzsäuregas bei —10° und Stehenlassen bei genannte Gruppe RRFN-CH₂-CH₂- oder 25° während 16 Stunden, werden 6,7g 2-(jS-Diäthyleinen darin überführbaren Rest darstellt, 70 amino-äthylamino)-5-methyl-anilin zugegeben und

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während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. werden 11g 2-(_jö-Diäthylammo-äthylamino)-5-methyl-

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, anilin zugegeben und während 18 Stunden unter Rühren

der Rückstand in wäßriger Salzsäure gelöst, die mit Essig- am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird ein-

ester gewaschene saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak gedampft, in wäßriger Salzsäure aufgenommen, die mit alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und der mit 5 Äther extrahierte saure wäßrige Lösung mit wäßrigem

Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat ge- Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert

trocknete Essigesterauszug eingedampft. Der Rückstand und der mit Sodalösung gewaschene Chloroformauszug

wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l-(/9-Diäthyl- nach Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft. Das

amino-äthyl)-2-(p-methyhnercapto-benzyl)-5-methyl- erhaltene rohe l-(/J-Diäthylammo-äthyl)-2-(p-methoxy-

benzimidazol als schwachgelbes, dickflüssiges Öl vom io benzyl)-5-methyl-benzimidazol wird durch Lösen in

Kp. 210 bis 215° (0,02 Torr) erhalten wird. Alkohol, Zugabe der berechneten Menge alkoholischer

Die Base wird in Alkohol gelöst, und durch Zugabe von Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. 147 bis 148°

2 Äquivalenten Salzsäure in Essigester entsteht das Di- übergeführt,

hydrochlorid vom F. 205 bis 207°. Beispiel 5

Das als Ausgangsmaterial benötigte p-Methylmercapto- 15

benzylcyanid wird wie folgt bereitet: - 3,7 g l-(jS-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)-

26 g p-Methylmercapto-benzylchlorid werden in 150cm³ 5-hydroxymethyl-benzimidazol werden unter Wasserstoff

Aceton mit 21,5 g Kaliumcyanid und Ig Kaliumjodid in 300 cm³ 1 η-Salzsäure in Gegenwart eines Platinkataly-

16 Stunden unter Rühren gekocht. Nach Abfiltrieren und sators bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff

Eindampfen wird der Rückstand in Äther aufgenommen 20 geschüttelt, abfiltriert, die saure Lösung mit Natronlauge

und mit Wasser gewaschen. Die mit Magnesiumsulfat alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der mit

getrocknete ätherische Lösung gibt nach Eindampfen Magnesiumsulfat getrocknete Auszug wird eingedampft

p-Methylmercapto-benzylcyanid vom Kp. 116 bis 120° und das erhaltene rohe l-(/?-Diäthylamino-äthyl)-

(0,07 Torr) und vom F. 44 bis 45°. 2-(p-methoxy-benzyl)-5-methyl-benzimidazol in das Hy-

25 drochlorid vom F. 147 bis 148° übergeführt.

Beispiel 3 ^^ ^ ^^esem- Beispiel als Ausgangsmaterial ver-

wendete l-(^-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)-

In eine gerührte Suspension von 14 g 2-(p-Äthoxy- 5-hydroxy-methyl-benzimidazol wird folgendermaßen

benzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol in 100 cm³ absolutem hergestellt:

Dioxan werden in Portionen 2,4 g Natriumamid einge- 30 Eine Lösung von 40 g S-Nitro^-chlor-benzoesäuretragen, dann so lange am Rückfluß gekocht, bis keine äthylester und 19 g Diäthylaminoäthylamin in 100 cm³ Ammoniakentwicklung mehr feststellbar ist. Darauf wer- absolutem Alkohol wird 12 Stunden unter Rückfluß geden bei 60 bis 70° 8,2 g Chloräthyl-diäthylamin langsam kocht. Man dampft dann im Vakuum ein, versetzt den eingetropft und weitere 16 Stunden bei derselben Tempe- Rückstand mit 100 cm³ 2 η-Salzsäure und extrahiert mit ratur gerührt. Durch Zutropfen von Alkohol wird rest- 35 Essigester. Die salzsaure wäßrige Lösung wird mit liches Natriumamid zerstört, das eingedampfte Reak- 2 n-Sodalösung alkalisch gestellt und das ausgeschiedene tionsgemisch in verdünnter Salzsäure aufgenommen, vom Öl in Essigester aufgenommen. Nach dem Abdampfen nicht umgesetzten Ausgangsmaterial abfiltriert, das des Lösungsmittels gewinnt man ein orangegelbes Öl, Filtrat nach Extraktion mit Äther mit wäßrigem Am- welches durch Lösen in Alkohol und Versetzen mit der moniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. 40 berechneten Menge trockener Salzsäure in Essigester in Der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesium- das 3-Nitro-4-(/3-diäthylamino-äthylamino)-benzoesäuresulfat getrocknete Chloroformextrakt gibt nach Ein- äthylester-hydrochlorid in Form orangegelber Kristalle dampfen rohes l-(je-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy- vom F. 162 bis 164° (Zers.) übergeführt wird.
benzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol. Durch Lösen in Aiko- Eine Lösung von 24 g dieses Hydrochlorides in 100 cm³ hol und Zugabe der berechneten Menge alkoholischer 45 Äthanol wird in Gegenwart von 10%iger Palladium-Salzsäure wird das kristallisierte Hydrochlorid vom F. 167 Kohle bis zur Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasserstoff bis 168° erhalten. hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-(p-Äthoxy- auf 40 cm³ ein. Beim Versetzen mit Äther und Abkühlen

benzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol kann wie folgt er- scheidet sich das 3-Ammo-4-(/?-diäthylammo-äthylamino)-

halten werden: 50 benzoesäure-äthylester-hydrochloridin Form eines grauen

Das Iminoäther-hydrochlorid der p-Äthoxy-phenyl- Kristallpulvers vom F. 172 bis 174° (Zers.) aus. Man gibt

essigsäure, das gewonnen wird aus 14,5 g p-Äthoxy- nun eine Lösung von 10,5 g dieses Hydrochlorides in

benzylcyanid und 5,8 cm³ Alkohol in 100 cm³ Chloroform 160 cm³ Eisessig zum p-Methoxy-phenylessigsäure-imino-

durch Einleiten von trockener Salzsäure bei —10°, äther-hydrochlorid hinzu, welches durch Sättigung mit

Stehenlassen bei 25° während 16 Stunden und Ein- 55 trockener Salzsäure einer auf —10° abgekühlten Lösung

dampfen im Vakuum, wird mit 13,6 g 2-Amino-4,5-di- von 19,6 g p-Methoxybenzyl-cyanid und 7,64 cm³ abso-

methyl-anilin in 100 cm³ Chloroform während 16 Stunden lutem Alkohol in 180 cm³ Chloroform, Stehenlassen bei

unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktions- Zimmertemperatur über Nacht und Eindampfen im

gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Vakuum bei 30° gewonnen wird. Nachdem man die

Sodalösung aufgenommen und das ausgeschiedene 60 Reaktionslösung 20 Stunden bei 43 bis 45° gerührt hat,

2-(p-Äthoxy-benzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol abge- dampft man die Hauptmenge Eisessig im Vakuum ab,

nutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol zeigt es schüttelt den Rückstand mit 120 cm³ 2 η-Salzsäure und

einen F. von 205 bis 206°. 150 cm³ Essigester, macht die salzsaure wäßrige Schicht

. · λ λ ¹^ konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert

.Beispiel 4 _{6s das auS}g_eSchiedene Öl mit 100 cm³ Essigester. Nach dem

Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Meth- Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand

oxy-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 7,5 g p-Meth- destilliert, wobei man das reine l-(/S-Diäthylamino-äthyl)-

oxy-benzylcyanid, 2,9 cm³ absolutem Alkohol und 50 cm³ 2 - (p -methoxy-benzyl) - 5 - carboäthoxy-benzimidazol als

Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas schwachgelbes Öl vom Kp. 235 bis 240° (0,02 mm Hg)

bei —10° und Stehenlassen bei 25° während 14 Stunden, 70 erhält.

Eine Lösung von 10 g dieser Verbindung in 30 cm³ absolutem Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm³ absolutem Äther hinzugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, kühlt dann auf 5° ab, versetzt tropfenweise mit 20 cm³ Wasser und darauf mit 100 cm³ Essigester. Nachdem man noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt hat, filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Essigester—Petroläther umkristallisiert, wobei man das reine l-(jS-Diäthylammo-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)-5-hydroxy-methyl-benzimidazol als weiße Nadeln vom F. 93 bis 94° erhält.

Durch Versetzen einer alkoholischen Lösung der Base mit der berechneten Menge trockener Salzsäure in Essigester kann das Hydrochlorid vom F. 166 bis 167° gewonnen werden.

Beispiel 6

Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Hydroxy-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 6,7 g p-Hydroxy-benzylcyanid, 2,9 cm³ absolutem Alkohol und 50-cm³ Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei —10° und Stehenlassen während 14 Stunden bei 25°, werden 11g 2-QS-Diäthylainino-äthylamino)-5-methyl-anüin zugegeben und während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Salzsäure ausgezogen, die saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene Chloroformauszug nach Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft. Das erhaltene rohe 1-(/S-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-hydroxy-benzyl)-5-methyl-benzimidazol kristallisiert aus Methylalkohol in Nadeln vom F. 204 bis 206°.

3,37 g l-(jS-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-hydroxy-benzyl)-5-methyl-benzimidazol werden in 50 cm³ 2 n-Natronlauge gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 2,4 g Dimethylsulfat versetzt. Nach einer halben Stunde wird mit Äther extrahiert, der mit wäßriger Natronlauge gewaschene Ätherauszug mit Salzsäure extrahiert und die mit Natronlauge wiederum alkalisch gestellte saure Lösung mit Äther extrahiert. Der mit Magnesiumsulfat getrocknete Auszug gibt nach Eindampfen rohes l-(/S-Diäthylaminoäthyl) - 2 - (p - methoxy - benzyl) - 5 - methyl - benzimidazol. Durch Lösen in Alkohol und Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 147 bis 148°.

Beispiel 7

, Bei der Umsetzung einer alkoholischen Lösung der Base mit 1 Äquivalent Salzsäure in Essigester erhält man das Hydrochlorid vom F. 170 bis 173°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-(/?-Diäthylaminoäthylamino)-4-methyl-ani1i'n wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Darstellung des2-(/S-Diäthylamino - äthylamino) - 5 - methyl - anilins, ausgehend von S-Chlor^-nitrotoluol und/3-Diäthylamino-äthylamin, hergestellt und ist ein schwachgelbes Öl vom Kp. 114 bis ίο 118° (0,03 Torr).

Beispiel 8

15,8 g 2-(p-Äthoxy-benzyl)-5(6)-methyl-benzimidazol, suspendiert in 180 cm³ absolutem Dioxan, werden mit 3 g Natriumamid 4 Stunden bei 90° gekocht. Dann werden bei 70° 8,5 g /3-Chloräthyl-dimethylamin zugetropft und weitere 5 Stunden bei 90° gerührt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man löst dann den Rückstand in 150 cm³ 2 n-Salzsäure,

ao extrahiert mit Essigester, stellt die wäßrige saure Lösung mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch und nimmt die ausgeschiedene ölige Base in Essigester auf. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man 17 g eines Gemisches

a5 von 5-Methyl- und 6-Methyl-l-(/3-dimethylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-benzimidazol als schwachgelbes Öl vom Kp. 175 bis 185° (0,05 Torr) erhält.

Verwendet man an Stelle des /3-Chloräthyl-dimethylamins 13 g /S-Chloräthyl-piperidin, so erhält man nach

30. dem gleichen Verfahren ein Gemisch von 5-Methyl- und 6-Methyl-l-(/3-piperidino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-benz-

imidazol als schwachgelbes Öl vom Kp. 220 bis 230°' (0,05 Torr).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Äthoxybenzyl)-5(6)-methyl-benzimidazol kann wie folgt erhalten werden:

Zur Lösung der Iminoäther-hydrochlorids der p-Äthoxy-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 80,5 g p-Äthoxy-benzylcyanid, 29 cm³ absolutem Alkohol und 600 cm³ Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei —10°, Stehenlassen während 16 Stunden bei 25° und Eindampfen bei reduziertem Druck, in 500 cm³ Eisessig werden 30,5 g 3,4-Diaminotoluol zugegeben. Dann wird 16 Stunden bei 40 bis 45° gerührt.

Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum löst man den Rückstand in Chloroform und wäscht mit verdünnter Ammoniaklösung. Der feste Chloroformrückstand wird aus einem Essigester-Alkohol-Gemisch umkristallisiert, und man erhält das 2-(p-Äthoxy-benzyl)-5(6)-methyl-benzimidazol als weiße Kristalle vom F. 178 bis 181°.

Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids derp-Äthoxyphenylessigsäure, die erhalten wird aus 6,5 g p-Äthoxybenzylcyanid, 2,3 cm³ absolutem Alkohol und 50 cm³ Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei —10° und Stehenlassen bei 25° während 16 Stunden, werden 8,8 g 2-(/S-Diäthylamino-äthylamino)-4-methylanilin zugegeben und während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wäßriger Salzsäure gelöst, die mit Essigester gewaschene saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformauszug eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l-(/J-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-6-methyl-benzimidazol als schwachgelbes, dickflüssiges Öl vom Kp. 210 bis 215° (0,05 Torr) erhalten wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(tert.-Aminoäthyl)-2-benzyl-benzimidazolen der Formel

^-X—alkyl

CH₂
CH₂

worin alkyl eine Alkyl-, insbesondere eine Nieder-

alkylgruppe, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R einen niedermolekularen Alkylrest darstellt, wobei die beiden R auch mit N zusammen einen Ring bilden können, der durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und worin einer der Reste R₁ und R₂ für einen Niederalkykest und der andere für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein 2-Benzyl-5- und/oder -6-niederalkyl-benzimidazol, das in p-Stellung des Benzykestes eine Alkyloxy- oder Alkylmercaptogruppe aufweist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-CH₂-CH₂-Y direkt oder stufenweise umsetzt, wobei Y die tertiäre Aminogruppe —NRR oder einen darin überführbaren Rest bedeutet, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in die tertiäre Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt oder

b) den Benzimidazolring direkt oder stufenweise durch Ringschluß, ausgehend von 2-(Y'-NH)-4- und/oder -5-Niederalkyl-anilinen oder ihren entsprechenden N-substituierten Derivaten, bildet,

10

wobei Y' die Gruppe RRN- CH₂- CH₂- oder einen darin überführbaren Rest darstellt, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in die Gruppe RRN — CH₂-CH₂- überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt oder

c) in 1-(RRN-CH₂-CH₂)-2-benzyl-5- und/oder -6-niederaIkyl-benzimidazolen ein Halogenatom oder eine Oxy- oder Mercaptogruppe in p-Stellung des Benzykestes in eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe überführt oder

d) eine in 5- und/oder 6-Stellung eines 1-(RRN — CH₂ — CH₂)-2-(p-alkyloxy- oder -alkyknercaptobenzyl)-benzimidazolsvorhandeneNiederalkanoyl-, -carbalkoxy- oder -hydroxyalkylgruppe zu einer Niederalkylgruppe reduziert und, wenn erwünscht, erhaltene basische Verbindungen in Salze übergeführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(Diäthylamino-äthylamino)-4- und/oder -5-niederalkyl-anikn mit einem Iminoäther einer p-Alkyloxy- oder -Alkylmercapto-phenylessigsäure umsetzt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht und ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.