DE1090216B - Verfahren zur Herstellung von 1-Methansulfonyl- und 3-Methansulfonylphenthiazin - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1-Methansulfonyl-und 3-Methansulfonylphenthiazin Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1-Methansulfonyl- und 3-Methansulfonylphenthiazinen, die Ausgangssubstanzen für die Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen darstellen sowie eine gute Antifunguswirkung besitzen.
• Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann 3-Methansulfonylphenthiazin neben 1-Methansulfonylphenthiazin durch Erhitzen eines Gemisches aus 3-Methansulfonyldiphenylamin und Schwefel erhalten werden. Das Erhitzen erfolgt auf eine Temperatur zwischen etwa 150 und 250° C, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre und in Gegenwart- einer kleinen Menge Jod. Nach der Umsetzung trennt man die 1- und 3-Isomeren, die sich gleichzeitig bilden, nach an sich bekannten Methoden.
• Nach einer anderen Arbeitsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das 3-lYTethansulfonylphenthiazin ohne die sich aus der Bildung des in 1-Stellung substituierten Isomeren ergebenden Schwierigkeiten durch Cyclisierung eines Diphenylsulfids der allgemeinen Formel erhalten werden. In dieser Formel bedeutet Hal ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, und der eine der beiden Reste Xl und X2 bedeutet den Methansulfonylrest (C H3 S02 -) und der andere ein Wasserstoffatom. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in einem substituierten niedrigmolekularen Fettsäureamid oder in einer aromatischen tertiären Base, wie Dimethylanilin, als Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise eines Alkahhydroxyds oder -carbonats, und gegebenenfalls auch in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Katalysators, wie Kupferpulver, durchführt.
• Die Antifunguswirkung wird nach der Verdünnungsmethode auf Nährgelose nach Sabouraud bestimmt. Die Beimpfung erfolgt mit normalisierten Suspensionen von Sporen oder Mycelfragmenten von Pilzen, wobei die Konzentration etwa 150 000 Sporen/ccm bei einem Alter von 8 bis 21 Tagen je nach der Art beträgt. Die Entwicklung der Pilze wird dann nach 7tägiger Entwicklung bei 24° C festgestellt. Man bestimmt so für jeden Stamm die minimale Konzentration, die die Entwicklung des Pilzes vollständig hemmt. Die Ergebnisse für das 3-Methansulfonylphenthiazin sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, in die auch die Ergebnisse der mit 3-Chlorphenthiazin (vgl. schweizerische Patentschrift 304 626) durchgeführten Vergleichsversuche übernommen wurden.

  Hemmkonzentration in mg; l

  Stamm Verbindung ge- grfindungs-

  mäß schweize- gemäße

  rischer Patent-

  schrift 304 626

  Microsporum audouini ... 2000 750

  Microsporum Felineum ... 2000 1000

  Microspörum rubrum .... 2000 1000

  Epidermophyton floccosum 2000 1000

  Trichophyton mentagro-

  phytes (Stamm F) .... 1000 750

  Trichophyton mentagro-

  phytes (Stamm S) ..... 1000 1000

  Ctenomyces interdigitalis 2000 i 1000

  Die Überlegenheit des 3-Methansulfonylphenthiazins bezüglich der Antifunguswirkung gegenüber dem 3-Chlorphenthiazin ist aus der vorstehenden Tabelle zu ersehen. Beispiel 1 Ein inniges Gemisch aus 62 g 3-Methansulfonyldiphenylamin vom F.= 109° C, 16 g Schwefel und einigen Milligramm Jod wird in 5 Stunden unter Stickstoff allmählich von 130 auf 235°C erhitzt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung beendet ist. Nach Beendigung der Reaktion wird die Temperatur des Gemisches auf 180° C herabgesetzt und der Inhalt des Kolbens in 2,51 Benzol von 60' C eingegossen. Die Lösung wird dann bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen, wobei sich ein braunes Öl abscheidet. Die Benzollösung wird abdekantiert und durch eine Kolonne mit alkalischem Aluminiumoxyd filtriert. Die adsorbierten Produkte werden nacheinander mit Benzol und mit Mischungen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Nach Eindampfen der Eluate von Benzol mit 100/, Essigsäureäthylester erhält man ein Produkt vom F. = 144° C, das 1-Methansulfonylphenthiazin. Durch Eindampfen der Eluate des Benzols mit 25 °/a Essigsäureäthylester erhält man ein Produkt vom F. = 164° C, das 3-Methansulfonylphenthiazin.
• Das als Ausgangssubstanz v erwendeb@ 3-blethansulfonyldiphenylamin kann durch Decarboxylierung des 2-Carboxy-3'-methansulfonyldiphenylamins vom F. = 185' C erhalten werden, wobei letzteres seinerseits durch Kondensation von 3-Methansulfonylanilin mit 2-Chlorbenzoesäure hergestellt wird. Beispiel 2 500g 2-Brom 2'-amino-4'-methansulfonyldiphenylsulfid vom F. = 128 bis 129° C werden, gelöst in 3750 ccm Dimethylformamid, 12 Stunden in Gegenwart von 210 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 18,7 g Kupferpulver zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man 2740 ccm Dimethvlformamid unter vermindertem Druck ab und filtriert den so erhaltenen Rückstand. Das Filtrat wird dann in 41 Wasser gegossen. Auf diese Weise erhält man 395 g rohes 3-Methansulfonylphenthiazin, das man durch Lösen in Benzol und Filtrieren durch eine Kolonne mit alkalischem Aluminiumoxyd reinigt. Nach aufeinanderfolgenden Elutionen mit Benzol und einem Gemisch Benzol - Essigsäureäthylester und anschließendem Eindampfen des -Gemisches Benzol - Essigsäureäthylester erhält man schließlich 246 g 3-Methansulfonylphenthiazin vom F. = 164°C.
• Das als Ausgangssubstanz verwendete2-Brom-2'-aminoamino-4'-methansulfonyldiphenylsulfid kann durch Reduktion von 2-Brom-2'-nitro-4'-methansulfonyldiphenylsulfid vom F. = 159° C mittels Eisen und Essigsäure hergestellt werden. Die Nitroverbindung wird durch Zersetzung des Diazoniumsalzes des 2-Amino-2'-nitro-4'-methansulfonyldiphenylsulfids vom F. = 148° C in Gegenwart von Kupferbromid erhalten, wobei das letztgenannte Diphenylsulfid durch Kondensation von 2-Amino-thiophenol mit 3-Nitro-4-chlorphenyhnethylsulfon vom F. = 124° C hergestellt wird. Diese Verbindung wird ihrerseits durch Nitrierung und Oxydation von 4-Chlor-thioanisol erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1-Methansulfonyl-und 3-Methansuifonylphenthiazin, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Gemisch von 3-Methansulfonyldiphenylamin und Schwefel in Gegenwart einer kleinen Menge Jod erhitzt und die gebildeten 1- und 3-Isomeren trennt oder b) zwecks Herstellung von 3-Methansulfonylphenthiazin eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet und einer der Reste Xi und X2 den Methansulfonylrest und der andere Wasserstoff bedeutet, vorzugsweise in einem substituierten niedrigmolekularen Fettsäureamid oder in einer aromatischen tertiären Base, wie beispielsweise Dimethylanilin, als Lösungsmittel vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, und gegebenenfalls auch in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Katalysators, wie beispielsweise Kupferpulver, erhitzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschriften Nr. 1029 987, 1052 640, 1058 936; USA.-Patentschriften. Nr. 2 505 772, 2 587 660; britische Patentschrift Nr. 757 794; schweizerische Patentschrift Nr. 304626, Journal of Organic Chemistry, Bd. 20 [1955], S. 1577ff., und Bd.21 [1956], S.28 ff.