DE1094929B - Verfahren zum Dragieren von Zuckerkernen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Dragieren von Zuckerkernen mit arzneimittelhaltigen Schichten durch Benetzen mit einem in organischen Lösungsmitteln gelösten wasserlöslichen Bindemittel und Aufbringen des Arzneimittels in Pulverform. Die dragierten Zuckerkerne sind zur oralen Verabreichung und/oder zur Herstellung oral anzuwendender Suspensionen und Lösungen geeignet.

Erfindungsgemäß überzieht man grobkörnigen Zucker, z. B. Rohrzuckerkristalle, mehrmals hintereinander mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Alkohol und einem oder mehreren Heilmitteln. Die entstehenden Körnchen eignen sich besonders vorteilhaft zur Herstellung oral zu verabreichender Suspensionen, sie können aber auch, wo die Anwendung von Granulaten angezeigt ist, direkt als solche oder in anderer Form, z. B. in Kapseln, oral verabreicht werden.

Es ist bekannt, Zuckerkristalle anzufeuchten und das Medikament, das in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden soll, auf die angefeuchteten Kerne zu streuen oder sie mit verschiedenen Schichten aus Schokolade oder ähnlichen Stoffen, in denen das Medikament verteilt ist, zu überziehen. Zum Anfeuchten der Kerne wurden meist wäßrige Zuckerlösungen verwendet. Außerdem wurde die Verwendung einer alkoholischen Lösung von Polyäthylenglycol (Molekulargewicht etwa 5000) oder von Gelatine zum Dragieren von Tabletten vorgeschlagen.

Ferner wurden bereits methanolische Lösungen von Polyvinylpyrrolidon mit Acetoxy-thymoxy-äthyldimethylamin zur Erhöhung der therapeutischen Wirkung dieses Stoffes umgesetzt.

Die erfindungsgemäße Verwendung von alkoholischen Lösungen von Polyvinylpyrrolidon zum Anfeuchten der Zuckerkerne bietet gegenüber den bekannten Dragiermethoden folgende wesentliche Vorteile: Aus den bei Anwendung des neuen Verfahrens erhaltenen Granulaten lassen sich die Medikamente ohne Schwierigkeiten in die Form von Suspensionen, also in eine für ihre Verabreichung besonders vorteilhafte Form bringen, weil die auf diese Weise erhaltenen Körnchen ausgezeichnete Benetzbarkeitseigenschaften aufweisen. Das Polyvinylpyrrolidon ist sowohl in organischen Lösungsmitteln als auch in Wasser sehr gut löslich. Dadurch wird einerseits der Dragiervorgang erleichtert, da das verwendete organische Lösungsmittel leicht entfernt werden kann und das Aufbringen von gegen Wasser oder Hitze empfindlichen, therapeutisch wirksamen Substanzen ermöglicht, andererseits der später gewünschte rasche Zerfall der Körnchen gewährleistet. In den erfindungsgemäß hergestellten Dragees liegt das Therapeutikum in einer so hochaktiven Form vor, wie sie üblicher-Verfahren zum Dragieren
von Zuckerkernen

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. W. Beil

und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 19. April 1956

Daniel Pindzola, Brooklyn, N. Y. (V. St. A.),
ist als ErfindeT genannt worden

weise nur durch besonders feines Zermahlen der Substanzen, das jedoch für viele wertvolle Stoffe, z. B. Vitamin A, schädlich ist, erhalten werden kann. Außerdem ist das Polyvinylpyrrolidon ohne weiteres mit einem Molekulargewicht erhältlich, das nur innerhalb ganz enger Grenzen variiert, so daß bereits bei Verwendung des handelsüblichen Polyvinylpyrrolidons die gleichbleibende Beschaffenheit der Körnchen und der bestimmte, konstante Gehalt an Pharmazeutikum in den Körnchen garantiert ist.

Obzwar für den erfindungsgemäßen Zweck verschiedene Zuckerarten verwendet werden können, wird Rohrzucker aus Wirtschaftlichkeitsgründen bevorzugt. Die angewendeten Zuckerkristalle sollten vorzugsweise verhältnismäßig grob sein, da sich erwiesen hat, daß derartige Kristalle sich leichter in der erfindungsgemäßen Weise überziehen lassen. Die Kristallgröße sollte im Bereich von 0,3 bis 1,19 mm Maschenweite liegen (durchschnittlicher Durchmesser 30O¹ bis 1200 Mikron); zur Erzielung bester Ergebnisse entspricht die Kristallgröße vorzugsweise einer Maschenweite von 0,59 bis 0,84 mm (durchschnittlicher Durchmesser 590 bis 840 Mikron).

Vorteilhaft werden, wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung hergestellt werden sollen, Zuckerkristalle verwendet, die vor dem Überziehen mit einer kleinen Menge eines oberflächenaktiven Mittels vermischt wurden, um das Überziehen der Körnchen und schließlich die Herstellung der wäß-

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rigen Suspension zu erleichtern. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind folgende Stoffe: Tweens (Polyoxyäthylenäther partieller höherer Fettsäureester mit PoIyoxyalkoholen, d. h. Polyoxyalkylenderivate von Sorbitanmonooleat); Arylalkylpolyätheralkohole und deren Derivate; Alkalimetallsalze der Arylalkylpolyätheralkoholsulfate; Dialkylester der Natriumsulfobernsteinsäure; Fettsäureester von Polyäthylenglykol u. dgl. Gegebenenfalls können, um dem fertigen Produkt Farbe zu verleihen, den Zuckerkristallen vor dem Überziehen verschiedene pharmakologisch zulässige Farbstoffe zugegeben werden.

Erfindungsgemäß werden die Zuckerkristalle vor dem Aufbringen des Arzneimittels mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) in Alkohol benetzt. Polyvinylpyrrolidon ist ein· hochmolekulares Polymeres, das durch Polymerisation von Vinylpyrrolidon nach bekannten Verfahren gebildet! wird. Dieses Produkt ist im Handel unter dem Warenzeichen »Plasdone« erhältlich. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von etwa 26 bis 36 besonders brauchbar. Der K-Wert drückt den Polymerisationsgrad des Polyvinylpyrrolidons aus und wird aus dem relativen Verhältnis der Viskosität einer verdünnten PVP-Lösung, (z. B. einer l°/oigen Lösung) zur Viskosität des Lösungsmittels, d. h. Wasser, berechnet. Eine vorzugsweise verwendete Form des Polyvinylpyrrolidone hat einen K-Wert von 30, was einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40000 entspricht. Die' niederen Alkanole, wie Äthanol, Butanol und Isopropanol, eignen sich besonders als Lösungsmittel, da sie durch Trocknen leicht von den überzogenen Kristallen entfernt werden. Der Polyvinylpyrrolidongehalt der Überzugslösung kann beträchtlich schwanken. Um den gewünschten Überzug zu erhalten, sind im allgemeinen 10 bis 15 Gewichtsprozent PVP, bezogen auf die Lösung, ausreichend; in einigen Fällen können jedoch auch größere oder kleinere Mengen angewendet werden.

Das Überziehen geschieht zweckmäßig in der Weise, daß man die Zuckerkristalle in eine mit einer Trockenvorrichtung versehenen Überzugspfanne oder Drehtrommel bringt und das in Alkohol gelöste Polyvinylpyrrolidon, während die Pfanne gedreht wird, d. h. während die Zuckerkristalle sich in Bewegung befinden, langsam aufträgt. Die in jedem Fall zu verwendende Menge PVP hängt von mehreren Faktoren ab, z. B. der Größe oder der Oberfläche der zu überziehenden Kristalle, der Konzentration des PVP und seiner Viskosität. Man sollte jedoch die Kristalle nicht so klebrig werden lassen, daß sie sich zu zweien oder mehreren verklumpen. Wenn die Zuckerkristalle genügend klebrig sind, werden, während die Masse weiterbewegt wird, das oder die therapeutischen Mittel in feinverteilter Form aufgebracht. Vorzugsweise werden so fein zermahlene therapeutische Mittel verwendet, daß sie leicht auf die klebrigen Kristalle aufgestäubt und dort festgehalten werden können. Gewöhnlich genügt eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 5 bis 200 Mikron zur Erzielung eines leicht anhaftenden, homogenen Überzugsmittels. Die Menge des in jedem Einzelfall zu verwendenden therapeutischen Mittels hängt natürlich unter anderem von der Menge des verwendeten Polyvinylpyrrolidons, der Größe der zu überziehenden Kristalle und der Teilchengröße, Dichte und Wirksamkeit der therapeutischen Mittel ab.

Es hat sich ferner als vorteilhaft erwiesen, die Zuckerkristalle außer mit den therapeutischen Mitteln auch mit feinteiligem Zucker, vorzugsweise Rohrzucker, entweder in einem oder mehreren getrennten Überzügen oder in Beimischung mit dem therapeutischen Mittel zu überziehen. Der hierfür verwendete Zucker sollte vorzugsweise im wesentlichen die gleiche Teilchengröße wie das therapeutische Mittel, d. h. eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 5 bis 200 Mikron, haben. Dies wird zweckmäßig dadurch erreicht, daß man ein Gemisch aus dem Zucker und dem therapeutischen Mittel mahlt, bevor man es auf die Kristalle aufbringt. Hierdurch erhält man ein süßes Granulat von feinem Gefüge, das bei Berührung mit Wasser leicht zerfällt und gewünschtenfalls durch auf gleiche Weise erfolgende Zugabe verschiedener Süßstoffe, wie von Natriumsucaryl (Natriumsalz der N-Cyclohexylamidosulfonsäure) u. dgl., weiter versüßt werden kann.

Auf gleiche Weise können während des Überziehens verschiedene Suspensionsmittel, wie das zuvor beschriebene Polyvinylpyrrolidon, in trockener Form aufgebracht werden. Diese können wiederum getrennt oder in Verbindung mit dem therapeutischen Mittel und/oder feinteiligen Zucker aufgetragen werden, wobei im wesentlichen die gleiche Teilchengröße verwendet werden sollte. Dies trägt dazu bei, das therapeutische Mittel und/oder den feinteiligen Zucker an die zu überziehenden Kristalle zu binden, ohne daß die erwünschte Eigenschaft des schnellen Zerfalls der als Endprodukt erhaltenen Körnchen ernstlich beeinträchtigt wird. Außerdem wirkt der zusätzlich zugefügte Stoff als Suspensionsmittel bei der Herstellung gleichmäßiger wäßriger Suspensionen aus dem diesen Stoff enthaltenden Granulat.

Selbstverständlich ist es schwierig, wenn nicht unmöglich, in einem einzigen Überzugs verfahren eine genügende Menge therapeutisches Mittel aufzutragen, so daß die gewünschte Menge Heilmittel je Volum- oder Gewichtseinheit des Granulats erhalten wird. Dementsprechend wird das Überziehen mit Polyvinylpyrrolidon und das nachfolgende Überziehen mit dem therapeutischen Mittel so oft wiederholt, bis die gewünschte Menge therapeutisches Mittel im Überzug jedes Kristalls enthalten ist. Hierfür können drei bis fünfzehn Überzüge erforderlich sein, bis sich das therapeutische Mittel in einem Überzug mit einer Dicke von etwa 25 bis 50 Mikron befindet. Zwischen dem Überziehen mit dem therapeutischen Mittel werden die Kristalle vorzugsweise durch Einblasen von heißer Luft in die Masse, wobei man rührt, getrocknet. Zur Beschleunigung des Trocknens und zur Herabsetzung der zur Erzielung einer sofortigen Trocknung erforderlichen Temperatur ist auch die Anwendung von Vakuum zweckmäßig. Gegebenenfalls kann die Luft auf beliebige zweckmäßige Weise, z. B. Filtration und/oder Hitzesterilisation, sterilisiert werden. Die Temperatur der die Kristalle berührenden Luft sollte natürlich sorgfältig geregelt werden, damit eine Zerstörung oder Herabsetzung der Wirksamkeit des angewendeten therapeutischen Mittels verhindert wird. In den meisten Fällen ist eine Temperatur von etwa 38 bis 60° C ausreichend. In einigen Fällen kann eine höhere Temperatur, bis zu etwa 71° C, angewendet werden, wenn anstatt Luft ein inertes Gas, wie Stickstoff oder Kohlendioxyd, zum Trocknen verwendet wird.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen körnigen Produkte kann eine große Anzahl verschiedener therapeutischer Mittel verwendet werden. So ist die Erfindung z. B. auf die Herstellung körniger Produkte anwendbar, die Antibiotika. Vitamine, Mineralien, Krampfmittel, Schlafmittel, Antihistamine, Anregungsmittel für das Zentralnervensystem, Hormone

Claims (1)

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   und Kombinationen derselben, um nur einige zu Überziehen genügend klebrig zu machen. Darauf nennen, enthalten. Besonders brauchbar erweist sie wurde eine kleine Menge einer aus folgenden Bestandsich bei therapeutischen Mitteln, die bei Lagerung in teilen:
   Gegenwart von Wasser oder anderer Lösungen nicht Amphoteres Tetracyclin (935 μ/mg) 1,6050 g

   beständig sind. Zum Beispiel neigen viele Antibiotika 5 Geschmacksstoffe 0,250 g

   dazu, bei längerer Lagerung m Gegenwart von Wasser

   an Wirksamkeit zu verlieren. Überdies sind viele an- bestehenden Mischung, die zuerst gründlich in einem

   dere therapeutische Mittel, wie Vitamine und Mine- 0,254-mm-Grätensieb zerkleinert worden war, dem

   ralien, in Gegenwart von Wasser nicht miteinander Zuckerkerngemisch zugegeben. Das Gemisch wurde

   verträglich. Die Erfindung ist deshalb besonders vor- io kontinuierlich gerührt, bis sich das Gemisch mit der

   teilhaft, weil sie eine Möglichkeit bietet, derartige Kristallmasse vollständig vermischt hatte, ohne daß

   unverträgliche Mittel voneinander zu trennen, da die überschüssiges Pulver in den Zwischenräumen zwi-

   nicht verträglichen Mittel auf die oben beschriebene sehen den Kristallen zurückblieb. Hierauf wurde das

   Art getrennt auf verschiedene Kristallchargen auf- Gemisch unter Vakuum und Anwendung von Heißluft

   getragen und später vereinigt werden können, so daß 15 von etwa 60° C getrocknet, wobei die Masse konti-

   ein Endprodukt erhalten wird, das diese unverein- nuierlich gerührt wurde. Das beschriebene Verfahren

   baren Mittel in gewünschter Konzentration, aber ge- wurde mit entsprechenden Mengen PVP-Lösung und

   trennt voneinander enthält, bis sie schließlich mit Tetracyclin-Mischung wiederholt, bis die gesamte

   Wasser in eine Suspension gebracht werden. Mischung in mehreren aufeinanderfolgenden Über-

   Wie schon erwähnt, schwankt die Menge des je 20 zugsgängen auf die Kristalle aufgetragen war. Die

   Gewichts- oder Volumeinheit des Endproduktes auf- entstandenen Körnchen wurden darauf durch ein Sieb

   zubringenden therapeutischen Mittels unter anderem mit einer Maschen weite von 1,41 mm geführt und die

   beträchtlich je nach dem verwendeten besonderen wenigen größeren Teilchen durch ein 1,41-mm-Sieb

   Mittel und dem beabsichtigten Verwendungszweck. in einen Vibrationsgranulator gebracht. Die zurück-

   Das Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele as gewonnenen Körnchen wurden getrocknet, mit dem

   deutlich, die die Herstellung »kraftstärkender« anti- Rest vermischt und für weitere Mischzwecke bereit-

   biotischer Gemische betreffen, die das Antibiotikum gehalten.
   Tetracyclin mit breitem Wirksamkeitsbereich und

   verschiedene der sogenannten »Kraftvitamine« ent- Patentanspruch:
   halten. 30

   Beispiel 1 Verfahren zum Dragieren von Zuckerkernen

   Ein durch Mischen folgender Stoffe: ^m!^t arzneimittelhaltigen Schichten durch Benetzen

   , mit einem in organischen Losungsmitteln gelosten

   Rohrzucker (Canner s Qualität, wasserlöslichen Bindemittel und Aufbringen des

   feinkörnig) 99,5 Gewichtsprozent ₃₅ Arzneimittels in Pulverform, dadurch gekerm-

   ^rween80 0,003 Gewichtsprozent zeichnet, daß die Kerne mit einer Lösung von

   ^Farbe °'⁰³⁸ Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon in Alkohol benetzt werden.

   hergestelltes Zuckerkerngemisch (3,9856 g) wurde in

   eine mit einer Heißluftgebläsevorrichtung für In Betracht gezogene Druckschriften:

   Trockenzwecke versehene Überzugspfanne gebracht. 40 Deutsche Patentschrift Nr. 939 282;

   Das Gemisch wurde unter Drehung der Pfanne mit britische Patentschrift Nr. 742 007;

   einer 15 Vo Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthaltenden österreichische Patentschrift Nr. 170 293;

   Äthanollösung benetzt, um die Kristalle für das Chemisches Zentralblatt, 1956, 5909, W. Ullrich.

   © 009 678/476 12.60