DE1097985B

DE1097985B - Verfahren zur Herstellung von 4, 17ª‡-Dimethyl-9ª‡-fluor-11ª‰-oxytestosteron bzw. von 4, 17ª‡-Dimethyl-9ª‡-fluor-11-ketotestosteron

Info

Publication number: DE1097985B
Application number: DEU6241A
Authority: DE
Inventors: John Claude Babcock; Raymond Leroy
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1958-06-02
Filing date: 1959-05-30
Publication date: 1961-01-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,17 a-Dimethyl-9 a-fluor-11 ß-oxytestosteron bzw. von 4,17 a-Dimethyl-9 a-fluor-11-ketotestosteron Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-1lß-oxytestosteron und 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron.
Die neuen Produkte sind wertvolle anabolische und androgene, die Bildung von Tumoren und Gonadotropin hemmende, antioestrogene und antifungale Mittel. Sie sind besonders als anabolische Mittel wertvoll und zeigen wegen ihres günstigen Verhältnisses von anabolischer zu androgener Wirksamkeit in den Fällen besondere Vorteile, in denen die klinische Behandlung eine verhältnismäßig geringe androgene Wirksamkeit erfordert.

4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron wurde beispielsweise zur Festststellung der anabolischen und androgenen Wirksamkeit nach dem modifizierten Verfahren von Hershberger, Meyer und Shipley oral verabreicht. Die Ergebnisse sind im Vergleich mit denen der Grundsubstanzen 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron (bekannt unter dem Handelsnamen »Halotestin«) und 17a-Methyltestosteron in der folgenden Tabelle aufgeführt

Verbindung Wirksamkeit

Ianabolischi androgen iVerhältn:

17a-Methyltestosteron ... 1,0 1 1,0 j 1:1

4,17a-Dimethyl-9a-fluor-

11ß-oxytestosteron .... 5,4 1,6 3,4:1

i

17a-Methyl-9a-fluor-l lß-

oxytestosteron (»Halo-

testin«) .............. 20,0 9,5 E 2,1:1

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit wesentlich größer ist als bei 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron. Sind daher die androgenen Nebenwirkungen der begrenzende Faktor, so kann mit 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron eine größere anabolische Wirkung als mit 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron bei äquivalenten androgenen Dosen erzielt werden. Dies ist besonders bei der Pädiatrie und Geriatrie von Bedeutung, wo merkliche androgene Wirkungen eindeutig nicht angezeigt sind.

Auf Grund ihrer anabolischen Wirksamkeit sind die neuen Verbindungen bei der Zurückhaltung von Stickstoff (Protein), bei der Gewichtszunahme, bei der Wiederherstellung der 2-Juskelkraft und der Verbesserung des Wohlbefindens bei geschwächten Patienten von Nutzen. Ihre Fähigkeit, die Produktion von Erythrocyten zu vergrößern, macht sie besonders bei anämischen Zuständen wertvoll. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können wegen ihres günstigen Verhältnisses von anabolischer zu androgener Wirksamkeit und wegen ihrer großen Potenz bei zweckmäßigen geringen Dosierungen diese Wirkungen hervorrufen, während sie gar keine oder nur geringfügige androgene Wirksamkeit haben. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, Gewichtszunahmen zu verursachen, macht sie ferner als wertvolles Zusatzmittel für Tier- und Geflügelfutter von Nutzen.
Die Verbindungen haben insofern einen entschiedenen Vorteil gegenüber den bisher bekannten selektiven anabolischen und androgenen Mitteln, als sie auch bei oraler Verabreichung sehr aktiv sind.
Die Umsetzung von Steroidketonen zu Enaminen sowie von 44-3-Ketosteroiden zu den 4-Halogenderivaten mit Alkylhalogeniden ist an sich bekannt. Ferner wurde bereits die Oxydation der llß-ständigen Hydroxylgruppe zur Bildung der entsprechenden Ketoverbindungen durchgeführt. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden nun unter Anwendung derartiger bekannter Verfahrensmaßnahmen die neuen, wie bereits erwähnt, eine überlegene therapeutische Wirksamkeit aufweisenden Substanzen erhalten.
Die neuen Produkte können wie folgt nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden: 17a-Methyl-9afluor-llß-oxytestosteron wird mit einem sekundären cyclischen Amin zu einem 3-Enamin des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons umgesetzt. Das Enamin wird dann mit einem Methylierungsmittel in einem trockenen organischen Lösungsmittel zu dem 3-Enamin des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-ll,B-oxytestosterons umgesetzt. Die Hydrolyse dieser Verbindung ergibt 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-1lß-oxytestosteron. Dieses läßt sich unter Verwendung eines geeigneten Oxydationsmittels zu dem entsprechenden 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron oxydieren.
Diese Umsetzungen und die dabei erhaltenen Verbindungen können schematisch wie folgt dargestellt werden: In dieser Formel bedeuten R eine ß-Oxy- oder Ketogruppe und n und n' ganze Zahlen von 1 bis 2 einschließlich.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in der Stufe I die in 3-Stellung des 17a-Methyl-9a-fluor-llßoxytestosterons befindliche 3-Ketogruppe durch Umsetzung mit einem sekundären cyclischen Amin in das 3-Enaminderivat umgewandelt. Zu den hierfür brauchbaren Aminen gehören z. B. Pyrrolidin, Morpholin, Homomorpholin, Piperidin, C-allz:lsubstituierte Pyrrolidine, z. B. 2,4-Dimethylpyrrohdin, 3-Isopropylpyrrolidin, 3,3-Dimethylpyrrolidin. Von diesen Aminen wird Pvrrolidin bevorzugt. Das Amin wird gewöhnlich in einem molaren Überschuß über das Ausgangsmaterial verwendet, um optimale Enaminausbeuten zu erhalten. Obgleich auch ein großer molarer Aminüberschuß bei der Umsetzung verwendet werden kann, liegt das bevorzugte Verhältnis von Amin zu dem Ausgangssteroid gewöhnlich zwischen 1,1 und 7, insbesondere zwischen 1,2 und 2 Mol Amin pro Mol Steroid.
Die Verwendung eines Katalysators ist für eine vollständige und schnelle Umsetzung bei einigen der obengenannten Amine vorteilhaft. Es können Säurekatalysatoren, z. B. para-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Sulfoessigsäure, wasserfreie Salzsäure, konzentrierte Schwefelsäure, andere organische und anorganische Säuren, verwendet werden. Eine Sulfonsäure, wie para-Toluolsulfonsäure, wird bevorzugt. Wenn Pyrrolidin verwendet wird, werden auch ohne Verwendung eines Katalysators ausgezeichnete Ausbeuten erzielt.
Feuchtigkeit ist für hohe Ausbeuten schädlich, und bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen wird das bei der Enaminbildung entstehende Wasser nach üblichen Verfahren entfernt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwas über Raumtemperatur, d. h. bei über 25°C, z. B. zwischen etwa 25 und 150°C, durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 5 Minuten und mehreren Tagen und hängen zum Teil von dem bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel oder den Lösungsmitteln, dem Verhältnis der Reaktionsteilnehmer, dem Amin, der Wasserentfernung und der Temperatur ab. Die bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Pentan, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, Äthanol, tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Das 3-Enamin des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons wird dann in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Pentan, Hexan, chloriertem Kohlenwasserstoff, Dimethylformamid oder Dioxan mit einem Überschuß des Methylierungsmittels, z. B. Methyljodid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethylsulfat, Methyl-para-toluolsulfonat, zu dem 3-Enamin des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llßoxytestosterons methyliert. Eine Behandlung besteht darin, daß man das isolierte und getrocknete Enamin mit einem Methyljodidüberschuß in trockenem absolutem Methanol behandelt und 48 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Das so erhaltene 3-Enamin des 4,17a-Dimethyl-9afluor-llß-oxytestosterons wird dann mit Wasser, einer wäßrigen Säure oder Base oder Gemischen von Alkanol und Wasser hydrolysiert. Durch diese Behandlung wird die 3-Enamingruppe entfernt und die d 4-3-Ketogruppe in dem Steroidkern wiederhergestellt, so daß man 4,17a-Dimethyl-9a-fiuor-llß-oxytestosteron erhält. Ein bevorzugtes Verfahren zur Hydrolyse des 3-Enamins des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-liß-oxytestosterons besteht in seiner Behandlung in einer wäßrigen Methanollösung bei Raumtemperatur während etwa 10 bis 65 Stunden. Das Hydrolysegemisch wird mit Wasser verdünnt (falls eine Base für die Hydrolyse verwendet wurde, wird es angesäuert) und mit Äther, Methylenchlorid, Benzol, Toluol od. dgl. extrahiert. Durch die Verdampfung des Lösungsmittels wird 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-1 lß-oxytestosteron erhalten, das durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden kann.
Das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron wird zu dem entsprechenden 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron oxydiert. Ganz allgemein kann die Oxydation nach einer großen Vielzahl von Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Oxydation des 4,17a-Dimethyl-9afluor-llß-oxytestosterons in saurer Lösung, z. B. Essigsäurelösung, mit Chromtrioxyd, Natriumbichromat, Kaliumbichromat u. dgl., unter Verwendung von molaren Mengen oder einem leichten Überschuß von z. B. 10 bis 30 °/o oder auch durch Oxydieren mit einem Halogenamid oder Halogenimid einer Säure, z. B. N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, die in Pyridin, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gelöst werden. Nach Abschluß der Oxydation wird das Oxydationsmittel durch Zusatz von Methylalkohol, Äthylalkohol u. dgl. für die als Oxydationsmittel verwendete Chromsäure oder eines Bisulfits für N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid und andere N-Halogenacylamide und -imide zerstört. Dann wird das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron nach üblichen Verfahren, wie Kristallisation, Extraktion mit mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Methvlenchlorid, Äther, Benzol, Toluol, Hexan u. dgl., gewonnen. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und das erhaltene 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron durch Umkristallisieren, Chromatographie od. dgl. gereinigt.
Das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-ketotestosteron und das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron können in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen einzeln oder gemischt mit gleichzeitig wirkenden Verbindungen präpariert und verabreicht werden. Sie können mit einem aus festem Material oder einer Flüssigkeit bestehenden Träger gemischt werden, in dem die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspensiert werden kann. Die festen Produkte können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen od. dgl. haben, vorzugsweise in Dosierungseinheiten, die eine einfache Verabreichung und genaue Dosierungen erlauben. Die flüssigen Produkte können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Syrupen oder Elixieren vorliegen. Die neuen Produkte können auch nach bekannten Verfahren als Zusatz für Tierfutter verwendet werden.
Beispiel 1 a) 3-Pyrrolidylenamin des 17a-llethyl-9a-fluor-I lß-oxytestosterons 1,8g 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron wurden in 10 ccm Methylenchlorid und 10 ccm absolutem Methanol gelöst und die Lösung durch Destillation auf etwa 13 ccm eingeengt. Die Lösung wurde dann leicht gekühlt, und es wurden 1,8 ccm Pyrrolidin zugegeben. Nach Abschluß der Umsetzung (nach etwa 3 Minuten) wurde das Gemisch gekühlt und das kristalline Enamin des 3-Pyrrolidylenamins des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons abfiltriert. Es schmolz bei 175 bis 178° C und hatte eine Ultraviolettabsorption von A, lrerI@a"ar ranx 274 m#t (M122 200).
b) 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron Eine Lösung von 1,8 g 3-Pyrrolidylenamin des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons, 10 ccm Methylenchlorid und 10 ccm absolutem Methanol (über Magnesium getrocknet) sowie 10 ccm Methyljodid wurde 48 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Das überschüssige Methyljodid wurde durch Destillation entfernt, und es blieb das rohe 3-Pyrrolidylenamin des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11ß-oxytestosterons zurück.
10 ccm 5°/oiges wäßriges Methanol wurden dem obigen rohen 3-Pyrrolidylenamin zugegeben und das Gemisch 65 Stunden bei 25° C stehengelassen. Das Hydrolysierungsgemisch wurde dann mit Wasser bis zur Erzielung einer merklichen Trübung verdünnt und mit sechs 50-ccm-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Säure (2,5fach normale Salzsäure), Alkali, (5 °/o Natriumhydroxyd) und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels blieben 0,50 g neutraler Stoff zurück, der in 15 ccm Methylenchlorid gelöst und über 25 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert wurde. Waschen mit 35-ccm-Fraktionen von 10 °/o Aceton in Hexangemischen ergab in den Fraktionen 17 bis 26 214 mg des gewünschten Produktes. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan-Gemischen ergab 163 mg 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron mit einem Schmelzpunkt bei 203 bis 206°C und einer Ultraviolettabsorption von.? 250 m"a. (d31 15,300).
Analyse für C21 H31 F 0a : Berechnet ... C = 71,97,H = 8,92,F = 5,42 0%; gefunden ... C = 71,74,H = 9,02,F = 5,39 °/o. Beispiel e 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-ll-ketotestosteron Zu einer Lösung von 500 mg 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11ß-oxytestosteron, die in 3 ccm Eisessig gelöst waren, wurde eine Lösung von 500 ccm Natriumdichromatdihydrat gegeben, das in 3 ccm Eisessig gelöst war. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Daraufhin wurde das überschüssige Oxydationsmittel durch Hinzufügen von 1 ccm Methanol zerstört und das Gemisch 1/2 Stunde bei etwa 25°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Wasser verdünnt, bis Kristallisation begann. Das Gemisch wurde gekühlt, und das kristalline 4,17a-Dimethyl-9a-lluor-11-ketotestosteron wurde auf einem Filter gesammelt. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab reines 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron, einen leicht gefärbten kristallinen Stoff; F. = 205 bis 208°; y.max --- 3460, 3430, 1730, 1675, 1665 und 1620 cm-'.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron bzw. von 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron mit einem sekundären cyclischen Amin umsetzt, das erhaltene 3-Enamin des 17a-Methyl-9a-fluor-118-oxytestosterons mit einem Methylierungsmittel behandelt, das erhaltene 3-Enamin des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons hydrolysiert und das erhaltene 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron gegebenenfalls in 11-Stellung oxydiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., 79, 5315 (195).