DE1114497B - Verfahren zur Herstellung von in 4- und 5-Stellung substituierten Pyrimidinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in 4- und 5-Stellung substituierten Pyrimidinen Es ist bereits vorgeschlagen worden, ß-Phenylß-chlorpropenal oder im Phenylkern substituierte Derivate mit überschüssigem Formamid bei 150 bis 190°C zu den entsprechenden 4-Phenyl-pyrimidinen oder den im Phenylkern substituierten 4-Phenylpyrimidinen umzusetzen.
• Es war jedoch nicht von vornherein zu erwarten, daß man durch Umsetzung eines 1-Chlor-2-Formylcycloalkens-(1) mit Formamid zu den in 4- und 5-Stellung substituierten Pyrimidinen unter denselben Bedingungen gelangen kann.
• Es wurde gefunden, daß man auch in 4- und 5-Stellung substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I leicht und in guter Ausbeute herstellen kann, wenn man 1-Chlor-2-formyl-cycloalken-(1)-Derivate der allgemeinen Formel 1I bei 150 bis 190'C mit überschüssigem Formamid umsetzt. R kann hierin eine Polymethylenkette mit 2 bis 20 Methylengruppen bedeuten, die teilweise substituiert und/oder mit substituierten oder unsubstituierten aromatischen Systemen kondensiert sein kann; sie kann weiterhin eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen. Als Substituenten sind beispielsweise Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, Diarylamino-, Nitro-, Sulfamid- und/oder Carbamidgruppen geeignet.
• Die 1-Chlor-2-formyl-cycloalken-(1)-Derivate lassen sich in an sich bekannter Weise aus cyclischen Ketonen durch Umsetzung mit Phosgen oder Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid gewinnen. Für die Reaktion eignen sich neben gesättigten cyclischen Ketonen, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon (Suberon), Cyclooctanon, Cyclododecanon, auch ein- oder mehrfach ungesättigte cyclische Ketone, wie Cyclohexenon, Cycloheptenon, Cycloheptadienon, Cyclododecadienon, sowie a- und ß-Tetralon, Indanon, Benzsuberon, Dibenzsuberon. Die beschriebenen 1-Chlor-2-formyl-cycloalken-(1)-Derivate sind für die Umsetzung mit Formamid zu substituierten Pyrimidinen hervorragend geeignet. Ihre Verwendung als Ausgangsverbindungen zeigt erhebliche Vorteile gegenüber 1,3-Diketoverbindungen, die ebenfalls der Umsetzung mit Formamid zugänglich sind. So wird beispielsweise das 5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin in nur 221/o Ausbeute erhalten, wenn man 1-Oxymethylen-cyclohexanon-(2) an Stelle von 1-Chlor-2-formyl-cyclohexen-(1) verwendet (vgl. A. B r e d e r e c k und Mitarbeiter, Angewandte Chemie, Bd. 68 [1956], S. 151).
• Zur Herstellung der in 4- und 5-Stellung substituierten Pyrimidine läßt man die entsprechenden 1-Chlor-2-formyl-cycloalken-(1)-Derivate unter Rühren in langsamer Folge in erwärmtes überschüssiges Formamid eintropfen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 120 und 200° C, vorzugsweise zwischen 150 und 190° C, liegen. Die Isolierung der entsprechend substituierten Pyrimidine erfolgt durch Eintragen des Reaktionsgemisches in überschüssige, verdünnte, wäßrige Lauge und nachfolgende Extraktion des Reaktionsproduktes mit halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Trichloräthylen, Dichloräthylen, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels können die entsprechend substituierten Pyrimidine durch Vakuumdestillation oder Kristallisation aufgearbeitet und rein erhalten werden.
• Nach diesem allgemein anwendbaren Verfahren ist es möglich, beliebige, in 4- und 5-Stellung substituierte Pyrimidine auf einfache Weise und in guten Ausbeuten zu gewinnen. Die beschriebenen Verbindungen sind Zwischenprodukte im pharmazeutischen Sektor und als Ausgangssubstanzen für chemische Synthesen geeignet.
• Beispiel 1 70 Teile 1-Chlor-2-formyl-cyclopenten-(1) werden im Verlauf von 2 Stunden unter Rühren in 300 Teile auf 180° C erhitztes Formamid eingetropft. Die Temperatur wird noch etwa 1 bis 2 Stunden beibehalten. Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch in verdünnte Natronlauge, extrahiert mehrmals mit Chloroform und trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat. Nach Abtreiben des Chloroforms wird unter Vakuum destilliert. Man erhält zwischen 61 und 75° C/3 bis 4 Torr 42 Teile, entsprechend 60,5 % der Theorie, schon recht reines 4,5-Trimethylenpyrimidin als farblose Flüssigkeit, die nach einiger Zeit fest wird und bei 35 bis 36' C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt die reine Substanz bei 37' C. Das entsprechende Pikrat zeigt einen Schmelzpunkt von 137,5° C.
• Beispiel 2 65 Teile 1-Chlor-2-formyl-cyclohexen-(1) werden im Verlauf von 2 bis 3 Stunden in 300 Teile auf 180 bis 190° C erhitztes Formamid unter Rühren eingetropft. Die Aufarbeitung kann wie im Beispiel 1 vorgenommen werden. Die Vakuumdestillation bei 120 bis 124'C/23 Torr ergibt 30 Teile, entsprechend 50 % der Theorie, eines Öles, das 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin (= 4,5-Tetramethylen-pyrimidin) darstellt; nö =1,5368; das entsprechende Pikrat zeigt einen Schmelzpunkt von 108 bis 109° C.
• Beispiel 3 70 Teile 1-Chlor-2-formyl-cyclohepten-(1) werden im Verlauf von 3 Stunden in 300 Teile auf 180 bis 190° C erhitztes Formamid unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Vakuumdestillation bei 85 bis 91° C/ 3 bis 4 Torr ergibt 40 Teile, entsprechend 61 % der Theorie, eines farblosen Öles, das 4,5-Pentamethylenpyrimidin darstellt; nö°=1,5338; das entsprechende Pikrat schmilzt bei 123 bis 124° C. Beispiel 4 30 Teile 1-Chlor-2-formyl-cyclododecen-(1) werden im Verlauf von 2 bis 3 Stunden in 300 Teile auf 180 bis 190° C erhitztes Formamid unter Rühren eingetropft. Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält bei der Vakuumdestillation bei 194 bis 199° C/ 18 bis 19 Torr 16 Teile, entsprechend 56 0/0 der Theorie, eines fast farblosen viskosen Öles, das nach einiger Zeit kristallisiert und das 4,5-Dekamethylen-pyrimidin darstellt; die Substanz schmilzt bei 34 bis 35° C und das entsprechende Pikrat bei 126 bis 127° C. Beispiel 5 26 Teile 1-Chlor-2-formyl-3,4-dihydro-naphthalin (Schmelzpunkt 37° C, aus a-Tetralon) werden im Verlauf von 11/z bis 2 Stunden in 250 Teile auf 180 bis 190 C erhitztes Formamid unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Vakuumdestillation bei 120 bis 126° C/ 1 bis 2 Torr ergibt 16 Teile, entsprechend 75 % der Theorie, eines fast farblosen Öles, das nach kurzem Stehen zu weißen Kristallen erstarrt, die bei 53 bis 54' C schmelzen. Die Substanz stellt 3,4-Dihydronaphtho [1,2-d]pyrimidin (= 7,8-Benzo-5,6-dihydrochinazolin) dar; das entsprechende Pikrat schmilzt bei 228,5° C. Beispiel 6 45 Teile 1-Chlor-2-formyl-cyclododecatrien-1,5,9 (oder -1,4,8) werden, wie im Beispiel4 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Die Vakuumdestillation bei 140 bis 160° C/ 2 bis 4 Torr ergibt 28 Teile, entsprechend 65 % der Theorie, eines farblosen, viskosen Öles, das schon recht reines Cyclododecatrieno-1,4,8 (oder -1,5,9)-[1,2-d]-pyrimidin [=1,2-(Pyrimidino-d)-cyclododecatrien-1,4,8 (oder -1,5,9)] der Formel III oder IV darstellt; das entsprechende Pikrat schmilzt bei 115 bis 116° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von in 4- und 5-Stellung substituierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel wobei R eine Polymethylenkette mit 2 bis 20 Methylengruppen bedeutet, die teilweise durch Alkyl-, Aryl-, Arakyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, Diarylamino-, Nitro-, Sulfamid-und/oder Carbamidgruppen substituiert und/oder mit substituierten oder unsubstituierten aromatischen Systemen kondensiert sein sowie eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Chlor-2-formylcyclo-alken-(1)-Derivate der allgemeinen Formel bei 150 bis 190° C mit überschüssigem Formamid umsetzt.