-
Verfahren zur Herstellung von 7-Methylsteroiden Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Methylsteroiden der allgemeinen Formel
in der P Wasserstoff oder die Methylgruppe, M Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-
oder Alkinylgruppe, Y Wasserstoff oder den Acylrest einer niederen Carbonsäure,
X Wasserstoff oder ein Fluoratom und Z = H2; H,a-OH; H,ß-OH oder H,a-Acyloxy bedeutet,
wobei, falls P Wasserstoff ist, die 1(2)-Stellung gesättigt ist und, falls P eine
Methylgruppe ist, die 1(2)-Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, und P
und M nur dann gleichzeitig eine Methylgruppe darstellen, wenn die 1(2)-Stellung
gesättigt ist.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter
Weise eine 6-Dehydroverbindung der allgemeinen Formel
in der P, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe ist, in Gegenwart eines die 1,6-Addition fördernden Mittels mit einem
Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, die erhaltene 7-Methylverbindung der allgemeinen
Formel
in der P, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, a) gegebenenfalls in 11-Stellung
mikrobiologisch hydroxyliert bzw. eine in dieser Verbindung erhaltene 17ß-ständige
Acyloxygruppe hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene 11-Hydroxyverbindung
(Z = H, OH) oder die in 11 -Stellung ursubstituierte Verbindung (Z = H2), in der
Y und R Wasserstoff sind, zur entsprechenden 7-Methyl-3,17-diketo- bzw. 7-Methyl-3,11,17-triketoverbindung
oxydiert, diese in das 3-Enamin überführt, das
3-Enamin mit einem
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogenid, einem Alkyl- oder Alkenyllithium
oder einem Alkaliderivat eines Alkins zum 3-Enamin des in 17-Stellung alkylierten,
alkenylierten oder alkinylierten 7a-Methylsteroids umsetzt, aus diesem die 3-ständige
Enamingruppe hydrolytisch entfernt, gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in
ein 17-Acyloxyderivat überführt und, falls M ein Alkinylrest ist, diesen gegebenenfalls
katalytisch zu einer Alkylgruppe hydriert, oder daß man b) falls P eine Methylgruppe
und M ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und Y und Z die oben angegebene Bedeutung
haben, die 1(2)-Stellung dehydriert. falls Z im Ausgangsstoff H,ß-OH darstellt,
gegebenenfalls die 9(1 1)-Stellung dehydratisiert, an die 9(11)-ständige Doppelbindung
unterhalogenige Säure anlagert, die erhaltene 9a-Halogen-llß-hydroxyverbindung mit
einer schwachen Base in die entsprechende 9ß,llß-Oxidoverbindung überführt, die
9ß,11ß-Oxidoverbindung mit Fluorwasserstoff behandelt, gegebenenfalls die erhaltene
9a-Fluor-11 @-hydroxyverbindung mit Chromsäure zum 11-Keton oxydiert und gegebenenfalls
das Gemisch der 7a- und 7ß-Methyl-epimeren durch Behandlung mit Chloranil trennt.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren 7-Methyl-19-nortestosterone und
7-Methyltestosterone sowie die 1-Dehydro-7-methyltestosterone besitzen erhöhte androgene
und anabolische, ferner antiöstrogene, gonadotropinhemmende und progestationale
sowie das Zentralnervensystem beruhigende Eigenschaften, wobei das Verhältnis von
anabolischer zu androgener Wirkung bei den 7-Methyl-19-nortestosteronen besonders
günstig ist.
-
So hat das 7a,17a-Dimethyl-19-nortestosteron die 22fache anabolische
und nur die 5,7fache androgene Wirkung des 17a-Methyl-19-nortestosterons. Das Verhältnis
von anabolischer zu androgener Wirkung beträgt bei ihm 3,9, beim 17a-Methyl-19-nortestosteron
n u t 1,0. Es stellt das wirksamste, je untersuchte anabolische Mittel dar.
-
Das 7f,-Methyl-]7a-äthyl-19-nortestosteron besitzt die 22fache anabolische
Wirkung des 17a-Athyl-19-nortestosterons, und das 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortestosteron
ist bezüglich seiner gonadotropinhemmenden Wirkung 40- bis 60mal so wirksam wie
17a-Athinyl-19-nortestosteron.
-
Der 17ß-Cyclopentylpropionsäureester und der 17ß-Phenylpropionsäureester
des 7a-Methyl-19-nortestosterons haben bei gleicher Wirkungsdauer die 13- bzw. 12fache
anabolische, die 5fache myotrope und mehr als die 5- bzw. die 5fache anadrogene
Wirkung des Testosteron-17ß-cyclopentylpropionats. Uberraschend ist auch die ausgezeichnete
Wirkung des 7(<-Methyl-19-nortestosterons und seines 17-Acetats bei oraler Verabreichung,
die bei Steroidverbindungen ohne Alkylsubstituenten in 17-Stellung selten ist.
-
Das 17-Acetat des 7a-Methyl-19-nortestosterons ist auf Grund seiner
ausgeprägten, aber nur verhältnismäßig kurz anhaltenden androgenen Wirkung bei der
Unterdrückung von Tumoren von Bedeutung.
-
Auch bei den Testosteronen führt die Methylierung der 7a-Stellung
zu einer Erhöhung der myotropen und androgenen Wirkung. Das 7a-17a-Dimethyltestosteron
zeigt bei oraler Verabreichung die 13fache myotrope, etwa die 6fache anabolische
und die 3fache androgene Wirkung des 17a-Methyl-testosterons. Es ist beim Menschen
schon in geringen Dosen wirksam. Das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung
beträgt bei ihm 1,9, beim 17a-Methyltestosteron nur 1,0. 1-Dehydro-7a,17a-dimethyltestosteron
ist bezüglich seiner gonadotropinhemmenden Wirkung 1,6mal so wirksam wie 1-Dehydro
- 17a - methyl - testosteron, und 7a - Methyl-17a-äthinyl-testosteron setzt bei
oraler Verabreichung die Fertilität um mehr als das 2,5fache herunter als 17a-Athinyltestosteron.
-
Die 7a-Methyl-19-nortestosterone stellen ferner wertvolle Ausgangsstoffe
für die Herstellung von 7a-Methylöstron und 7a-Methylöstradiol dar, die gesteigerte
gonadotropinhemmende, die Fertilität herabsetzende und den Cholesteringehalt des
Blutes senkende Wirkung zeigen. Man erhält sie durch Behandlung von 7a-Methyl-19-nortestosteron
mit dehydrierend wirkenden Mikroorganismen und nachfolgende Hydrierung.
-
Für die therapeutische Anwendung werden die Verfahrensprodukte unter
Verwendung der üblichen festen und flüssigen Träger, in denen sie gelöst, dispergiert
oder suspendiert werden können, in oral und parenteral verabreichbare Applikationsformen
übergeführt, z. B. in Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Lösungen, Emulsionen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die nach Möglichkeit je Einheit eine bestimmte
Menge Steroid enthalten. Die 17a-Alkylverbindungen werden vorzugsweise oral angewendet,
da sie bei dieser Verabreichungsform eine besonders günstige Wirkung enthalten.
-
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsstoff
verwendete 6-Dehydro-testosteron oder 6-Dehydro-19-nortestosteron mit einem Uberschuß
eines Methyl-Grignardreagenzes, wie Methylmagnesium jodid oder -bromid, in Gegenwart
von Kupfer(I)-chlorid oder eines anderen geeigneten, in Grignard-Reactions, K h
a -r a s c h und R e i n m u t h, Prentice Hall, Inc. Publishers (1954), S. 219,
beschriebenen Katalysators umgesetzt. CuCI wird jedoch bevorzugt. Die Umsetzung
kann in verschiedenen inerten Lösungsmitteln, z. B. in Benzol, Toluol, Athylenglykoldimethyläther,
Äther, Tetrahydrofuran oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen -40°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches
liegen. Im allgemeinen bevorzugt man eine Temperatur zwischen 0 und 60°C. Da eine
Sauerstoffunktion in 17-Stellung und in begrenztem Ausmaß auch eine Hydroxygruppe
in 11 -Stellung mit dem Grignardreagenz reagiert, wird zur Gewährleistung einer
vollständigen Umsetzung mehr als ein Moläquivalent Grignardverbindung eingesetzt.
Vorzugsweise wendet man ein Verhältnis von mindestens 5 Mol Grignardverbindung pro
Mol Steroid an. Die besten Ausbeuten werden mit Methylmagnesiumbromid erzielt.
-
Ist in dem erhaltenen 7-Methyl-19-nortestosteron oder 7-Methyl:testosteron
Y Wasserstoff, so kann die Hydroxylgruppe in 17-Stellung in üblicher Weise, z. B.
durch Behandlung mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart
einer tertiären Base, wie Pyridin, acyliert werden.
-
Nach dem Reaktionsweg a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das
erhaltene 7a-Methyl-19-nortestosteron sodann gegebenenfalls in 11-Stellung hydroxyliert.
Man unterwirft es hierzu derEinwirkung eines in 11 a-Stellung eine Hydroxylgruppe
einführenden
Mikroorganismus der Gattung Mucorales, Aspergillus,
Penicillium oder Streptomyces nach den in den USA.-Patentschriften 2 602 769, 2
649 400, 2 649 401 und 2 649 402 beschriebenen Verfahren oder eines die l lß-Stellung
hydroxylierenden Mikroorganismus, z. B. der Gattung Cunninghamella blakesleeana,
Curvularia lunata oder Trichothecium roseum. Die Einführung einer llß-ständigen
Hydroxylgruppe ist z. B. im Beispiel 22 der USA.-Patentschrift 2 602 769 beschrieben.
-
Falls Y eine Acyloxygruppe darstellt, so wird diese während der mikrobiologischen
Hydroxylierung im allgemeinen entfernt. Sie muß, sofern dies erwünscht ist, daher
nachträglich wieder eingeführt werden. Dabei kann auch eine gegebenenfalls in 11
a-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe acyliert werden.
-
Um Verbindungen zu erhalten, in denen Z eine Ketogruppe ist, oxydiert
man die entsprechende 11a- oder 1 l ß-Hydroxyverbindung in bekannter Weise mit Chromsäure
bzw. Natrium- oder Kaliumbichromat, wobei gleichzeitig eine gegebenenfalls in 17-Stellung
vorhandene Hydroxylgruppe zur Ketogruppe oxydiert wird, falls die 17a-Stellung nicht
substituiert ist.
-
Um eine Oxydation der 17-ständigen Hydroxylgruppe ohne Beeinträchtigung
einer 11a- oder l lß-ständigen Hydroxylgruppe zu erreichen, oxydiert man nach O
p p e n a u e r, z. B. unter Verwendung von Aluminium-tert.-butylat und Aceton oder
Cyclohexanon in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie Toluol,
Benzol, Petroläther oder Dioxan.
-
Anschließend behandelt man die 17-Ketoverbindungen, gegebenenfalls
in Gegenwart eines sauren Katalysators, mit einem geeigneten sekundären cyclischen
Amin, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, einem C-alkylsubstituierten Pyrrolidin oder Piperidin,
wie 2,4-Dimethyl-pyrrolidin, 3-Propyl-piperidin, 2-Methyl-pyrrolidin, 3,4-Dimethyl-pyrrolidin,
3-Athylpyrrolidin, 3-Isopropyl-pyrrolidin, 3,3-Dimethylpyrrolidin oder mit anderen,
durch niedere Alkylgruppen C-substituierten Pyrrolidinen und Piperidinen, um das
entsprechende 3-Enamin zu erhalten. Pyrrolidin wird bevorzugt. Vorteilhaft wendet
man das Amin im Uberschuß an und führt die Umsetzung unter Erwärmen in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels aus, z. B. eines niederen Alkohols, wie Methanol
oder Athanol. Das 3-Enamin scheidet sich im allgemeinen nach dem Einengen und Abkühlen
des Reaktionsgemisches ab.
-
Es wird sodann in 17-Stellung durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest
substituiert. Man setzt das 3-Enamin hierzu in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie
Dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Benzol, mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesium-halogenid
um. Das Grignardreagenz wird vorzugsweise in einem Überschuß von etwa 10 Mol pro
Mol Enamin eingesetzt. Das erhaltene 17-Alkyl-, 17-Alkenyl- bzw. 17-Alkinyl-3-enamin
wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern in situ durch Behandeln mit einer wäßrigen
Lösung einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, hydrolysiert. Vorher
wird der überschuß des Grignardreagenzes mit Wasser, Ammonchloridlösung od. dgl.
zersetzt.
-
Als Alkylierungsmittel bzw. Alkenylierungsmittel kann auch eine geeignete
Alkyl- oder Alkenyl-Lithium-Verbindung verwendet werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßig
in einem inerten Lösungsmittel, wie Ather, Benzol oder Toluol, unter Verwendung
eines Uberschusses an Lithiumverbindung von vorzugsweise mindestens 1,5 Mol pro
Mol zu alkylierender Verbindung durchgeführt. Gewöhnlich arbeitet man bei Raumtemperatur,
kann jedoch auch erhöhte Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels anwenden.
-
Die 17a-Alkinylverbindungen können auch durch Umsetzung mit einem
Alkalimetallderivat, z. B. dem Natrium- oder Kaliumderivat eines entsprechenden
Alkins erhalten werden. Man arbeitet dabei vorzugsweise in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die so hergestellten
17-Alkinyl-3-enamine werden ebenfalls im allgemeinen nicht isoliert, sondern gewöhnlich
wie vorstehend in situ angegeben hydrolysiert.
-
Die 17-Alkenyl- und 17-Alkinylverbindungen können sodann, gegebenenfalls
nach Acylierung freier Hydroxylgruppen in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators,
wie Palladium-Kohle, zu den entsprechenden 17-Alkylverbindungen hydriert werden.
-
Bei Behandlung von 6-Dehydro-17a-äthyl-testosteron (USA.-Patentschrift
2 739 974) mit einem Methyl-Grignardreagenz in Gegenwart eines die 1,6-Addition
fördernden Mittels, z. B. Kupfer(I)-chlorid, nach dem oben beschriebenen
Verfahren erhält man 7a-Methyl-17a-äthyl-testosteron.
-
Diese Verbindung ist aber auch dadurch erhältlich, daß man 7a-Methyl-testosteron
mit Chromsäure bzw. Natrium- oder Kaliumbichromat zum 7a-Methyl-androsten-3,17-dion
oxydiert, dieses in ein 3-Enamin überführt, das 7a-Methyl-androsten-3,17-dion-3-enamin
mit einem Athyl-Grignardreagenz umsetzt und das erhaltene 3-Enamin des 7a-Methyl=
17a-äthyl-testosterons ohne Isolierung in situ hydrolysiert.
-
Eine alternative Herstellungsweise besteht in der Umsetzung des 7a-Methyl-androsten-3,17-dion-3-enamins
mit einer Alkalimetallverbindung eines Alkins, z. B. Natrium- oder Kaliumacetylid,
Hydrolyse des erhaltenen 7a-Methyl-17a-äthinyl-testosteron-3-enamins ohne Isolierung
und Hydrierung des entstandenen 7a-Methyl-17a-äthinyl-testosterons zum 7a-Methyl-17a-äthyl-testosteron.
-
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendbare ö-Dehydro-19-nortestosteronacetat
erhält man durch Umsetzung von 19-Nortestosteron mit Acetanhydrid und Acetylchlorid
in Pyridinlösung, anschließende Brotriierung des erhaltenen 3,17ß-Diacetoxy-19-nor
äs,ä-androstadiens und Bromwasserstoffabspaltung aus dem gebildeten 6-Brom-19-nortestosteron-17-acetat
(vgl. britische Patentschrift 833 183).
-
Verwendet man an Stelle des 19-Nortestosterons ein 17-Alkyl-19-nbrtestosteron
und entsprechende Säureanhydride und Säurechloride, so erhält man 17-Alkyl-6-dehydro-19-nortestosteron-17-acylate.
Die freien 17-Hydroxyverbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln
mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in wäßriger öder wäßrig-alkoholischer
Lösung, erhalten werden.
-
Nach dem Reaktionsweg b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das
durch Umsetzung mit einer Methyl-Grignardverbindung erhaltene 7-Methyltestosteron
in
1-Dehydro-7-methyl-testosteron übergeführt. Dieses kann in bekannter Weise, z. B.
durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt werden. Enthält die rohe
1-Dehydroverbindung noch wesentliche Mengen an Ausgangsmaterial, so kann dieses
durch Überführung in das 3-Enamin abgetrennt werden, z. B. durch mehrstündigesKochen
in Benzol in Gegenwart eines sekundären cyclischen Alkylenamins, wie Pyrrolidin.
Die 1-Dehydroverbindung bildet unter diesen Bedingungen kein Enamin. Das Gemisch
-aus 1-Dehydroverbindung und dem 3-Enamin kann durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure,
in der sich das 3-Enamin löst, getrennt werden. Die 1-Dehydroverbindung kann gegebenenfalls
noch durch Umkristallisieren gereinigt werden.
-
Enthält das d1-7-Methyl-testosteron in 11 -Stellung eine Hydroxylgruppe,
so wird es gegebenenfalls nach bekannten Methoden in das entsprechende 7-Methyl-d1,9(11)-dehydro-testosteron
umgewandelt. Darauf wird in z. B. Methylenchlorid-, tert.-Butylalkohol-, Dioxan-,
tert.-Amylalkohol- oder Acetonlösung an die 9(11)-ständige Doppelbindung unterhalogenige
Säure angelagert. An Stelle freier unterhalogeniger Säure verwendet man vorteilhaft
ein N-Halogenamid oder -imid, aus dem sich in Gegenwart einer Mineralsäure die unterhalogenige
Säure in situ bildet. Geeignete N-Halogenamide oder -imide sind z. B. N-Chloracetamid,
N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid und N-Jodsuccinimid. Als Mineralsäure
verwendet man im allgemeinen verdünnte Perchlorsäure oder verdünnte Schwefelsäure.
Die Umsetzung wird gewöhnlich zwischen 0 und 30°C vorgenommen, kann aber auch bei
höheren oder tieferen Temperaturen erfolgen. Das unterhalogenige Säure freisetzende
Reagenz wird im allgemeinen in äquimolaren Mengen oder in einem leichten überschuß
von etwa 25% eingesetzt. Ein großer Überschuß kann zwar verwendet werden, ist aber
nicht erwünscht, da er zu einem Angriff an anderen Stellen des Moleküls führen kann.
Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 4 bis 5 Minuten bis 1 Stunde. Nach Beendigung
der Umsetzung wird die überschüssige unterhalogenige Säure durch Zugabe von Natriumsulfit
oder anderen Sulfiten oder Bisulfiten zerstört. Das erhaltene A l - 7 - M ethyl
- 9a - halogen -11ß - hydroxy - testosteron wird durch Zugabe von Wasser und Extraktion
des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Benzol, Toluol, Äther, Athylacetat oder Hexankohlenwasserstoffen, die
unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B« bekannt sind, oder durch Filtrieren
isoliert. Gegebenenfalls kann durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt
werden.
-
Durch Behandlung der 9a-Halogen-llß-hydroxyverbindungen mit einer
schwachen Base, z. B. Kaliumacetat, Natriumbicarbonat, oder einem Natriumacylat,
wie Natriumacetat in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Dioxan, tert.-Butylalkohol oder Tetrahydrofuran, erhält man die 9ß,llß-Oxidoverbindung.
Enthält das Ausgangsmaterial eine 17-ständige Acyloxygruppe, so verwendet man vorzugsweise
Natrium-oder Kaliumacetat, um eine gleichzeitige Hydrolyse der Acyloxygruppe zu
vermeiden. Die Umsetzung führt man vorteilhaft unter Erwärmung durch. Die Reaktionszeit
liegt gewöhnlich zwischen 3 und 12 Stunden. Man kann auch eine methanolische Lösung
der 9a-Halogen-llß-hydroxyverbindung mit einer wäßrigen Base, wie Natronlauge, Kalilauge,
Barytlauge od. dgl., verrühren. Die Base wird langsam unter ständigem Rühren nur
in solcher Menge zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch gegen Phenolphthalein etwa
1/2 Minute lang basisch reagiert. Das so erhältliche 1-Dehydro-7-methyl-9ß,11ß-oxidotestosteron
wird in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch getrennt, z. B. durch Zusatz von
Wasser und Abfiltrieren des Niederschlages oder durch Extraktion mit einem mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Äther, Hexankohlenwasserstoffen, Pentankohlenwasserstoffen,
Benzol, Athylacetat, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Dann
kann durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt werden.
-
Aus dem d1-7-Methyl-9ß,1lß-oxido-testosteron erhält man das 41-7-Methyl-9a-fluor-Ilß-hydroxytestosteron
durch Umsetzung mit 48%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel.
Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, AthyIendichlorid, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff. Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff werden bevorzugt.
Die Umsetzung führt man vorteilhaft in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Perchlorsäure,
Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, durch. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise
zwischen 20 und 30°C, die Reaktionszeit zwischen I und 24 Stunden. An Stelle von
wäßriger Fluorwasserstof säure kann auch Fluorwasserstoffgas in Form einer gekühlten
Lösung in alkoholfreiem Chloroform oder Methylenchlorid, das vorteilhaft Tetrahydrofuran
enthält, verwendet werden. In diesem Fall wird die in einer Polyäthylenflasche befindliche
kalte Lösung der 9ß,11 ß-Oxidoverbindung in Chloroform, Methylenchlorid oder
Tetrachlorkohlenstoff mit einer kalten Lösung von Fluorwasserstoff in Chloroform,
Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff gemischt. Die verschlossene Flasche wird
1 bis 24 Stunden auf niedrigen Temperaturen, z. B. auf -40 bis +10°C, vorzugsweise
-25 bis 0°C, gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer
wäßrigen Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder -bicarbonat
oder verdünnter Natron- oder Kalilauge, neutralisiert und das erhaltene dl-7-Methyl-9a-fluor-11
ß-hydroxy-testosteron bzw. dessen Ester in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch
gewonnen, z. B. durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel, wie Äther, Athylacetat, Hexankohlenwasserstoffen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Methylenchlorid. Das rohe Produkt kann in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren
oder Chromatographieren, gereinigt werden.
-
Die entsprechenden d 1- 7 - Methyl - 9a- halogen-11-keto-testosterone
erhält man in bekannter Weise durch Oxydation mit Chromsäure in einem organischen
Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Essigsäure +Benzol oder verdünnter Mineralsäure
und Methyichlorid. Falls vorhanden, können gegebenenfalls anschließend 17-ständige
Acyloxygruppen mit einer Alkalimetallbase in verdünnter wäßrig-alkoholischer Lösung
oder mit verdünnter Mineralsäure hydrotysiert werden.
-
Die reinen 7-Stereoisomeren erhält man durch fraktioniertes Kristallisieren
oder durch Chromatographieren
über Aktivkohle und Behandeln des
adsorbierten Isomerengemisches mit Chloranil, das nur das 7ß-Isomere angreift, während
das 7a-Isomere unverändert bleibt, und Abtrennung des 7a-Isomeren von der aus dem
7ß-Isomeren entstandenen 6-Dehydroverbindung. Die durch Reaktion mit dem Chloranil
gebildete 6-Dehydro-7-methylverbindung kann durch selektive Hydrierung, z. B. mit
Palladium-Kohle (S h e p h e r d und Mitarbeiter, Journ. Chem. Soc., 77, S. 1212
[1955]), wieder in die 7ß-Methylverbindung zurückverwandelt werden.
-
Die für den Verfahrensweg b) erforderlichen 6-Dehydro-testosterone
können Umsetzung von Testosteron mit Chloranil (vgl. USA.-Patentschrift 2 739 974)
oder durch Umsetzung eines geeigneten 3ß-Hydroxy-5-androstens mit Aluminium-tert:
butylat und p-Chinon hergestellt werden. Die 3ß-Hydroxy-5-androstene erhält man
durch Reduktion eines Testosteron-3-enolesters mit Natriumborhydrid.
-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt. Beispiel 1 a) 7a-Methyl-19-nortestosteron-acetat 30 ml Tetrahydrofuran
(erhalten durch Perkolieren von technischem Tetrahydrofuran durch eine Säure aus
neutralem Aluminiumoxyd unter Verwerfen der ersten 15 ml des Perkolats) wurden in
einem Eisbad gekühlt und unter Rühren und unter Stickstoff mit 25 ml einer 3molaren
Methylmagnesiumbromidlösung und 0,4 g Kupfer(I)-bromid versetzt. Diesem Gemisch
wurde unter Rühren eine Lösung von 3 g 6-Dehydro-19-nortestosteron-17-acetat und
geringen Mengen CuBr in 50 ml von wie vorstehend gereinigtem Tetrahydrofuran zugesetzt.
-
Das Gemisch wurde unter Kühlen noch 10 Minuten gerührt und sodann
in ein mit Stickstoff durchgespültes Gemisch aus mit Eis verdünnter Salzsäure, gesättigt
mit Natriumchlorid, und Äther gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und nacheinander
mit Kochsalzlösung, verdünnter Natronlauge Kochsalz, und wiederum mit Kochsalzlösung
gewaschen. Die Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Pyridin + 5 ml Acetanhydrid
gelöst. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden Eis und Wasser zugegossen
und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Säure, verdünnter
Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
in Methylenchlorid gelöst und die Lösung über synthetisches Magnesiumsilikat, bekannt
unter dem Handelsnamen »Florisil«, chromatographiert. Die Säure wurde mit Hexankohlenwasserstoffen,
die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Die Fraktionen, in denen auf Grund
einer Infrarotanalyse 7a-Methyl-19-nortestosteron-17-acetat ermittelt wurde, wurden
vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Acefon gelöst
und über eine mit Aceton getränkte Säule aus 20 g Diatomeenerde (bekannt unter dem
Handelsnamen »Celite«) und 10 g Aktivkohle (unter dem Handelsnamen »Darco« bekannt)
chromatographiert. Die Säule wurde mit Aceton eluiert. Die ersten 750 ml wurden
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand aus 7a-Methyl-19-nortestosteron-17-acetat
wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1 g kristallines Material; F. =
111 bis 114°C; [a]0 = 48° (Chloroform). Das UV-Spektrum (in Äthanol) wies
bei 240 mg. (e = 17 350) ein Maximum auf.
-
Analyse für C2,Hw0z: Berechnet ... C 76,32, H 9,15; gefunden
... C 76,28, H 9,44.
-
b) 7a-Methyl-19-nortestosteron Eine Lösung von 3 g 7a-Methyl-19-nortestosteron-17-acetat
in 40 ml einer 5%igen Lösung von Kaliumcarbonat in 800%igem wäßrigem _ Methanol
würde unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Äther
extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben.
Der zurückgebliebene kristalline Feststoff bestand aus 7a-Methyl-19-nortestosteron;
F. = 140 bis 145,5°C. Eine Analysenprobe (aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert) schmolz bei 145 bis 146°C; [a]. = 55° (Chloroform). Das UV-Spektrum
(in Äthanol) besaß ein Maximum bei _241 mg (E = 17 150).
-
Analyse für C1eHaa0z: Berechnet ... C 79,12, H 9,78; gefunden
... C 79,13, H 10,19. c) 7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion Zu einer Aufschlämmung
von 1,4g Chromtrioxyd in 15m1 Pyridin wurde unter Rühren und Kühlen eine Lösung
von 1,4g 7a-Methyl-19-nortestosteron in 15 ml Pyridin gegeben. Nach beendeter Zugabe
wurde das Gemisch bei Raumtemperatur (etwa 20°C) 20 Stunden gerührt, sodann mit
einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Äther verdünnt und durch eine Schicht
aus Diatomeenerde (»Celite«) filtriert. Die Filterschicht wurde gut mit einem Gemisch
aus Äther und Benzol (1 : I), dann mit Wasser und wiederum mit dem Lösungsmittelgemisch
gewaschen. Das Filtrat und die organische Schicht der Waschflüssigkeit wurden vereinigt
und mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wurde nochmals mit Ather+Benzol
(1 : 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben. Der zurückgebliebene
Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 1,4 g kristallines 7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion;
F. = 195 bis 198°C. Eine durch Umkristallisieren aus Aceton erhaltene Analysenprobe
schmolz bei 201 bis 204°C. Das UV-Absorptionsspektrum (in Äthanol) zeigte ein Maximum
bei 239,5 mg. (c = 17 000).
-
Analyse für C1sHw02: Berechnet ... C 79,69, H 9,15; gefunden
... C 79,66, H 8,87.
-
d) 7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion-3-pyrrolidyl-enamin Zu einer
Lösung aus 10 mg 7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion in wenig siedendem Methanol
wurde
l Tropfen Pyrrolidin gegeben. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt
und gekühlt. Der abgeschiedene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig
Methanol gewaschen und getrocknet. Er bestand aus 7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion-3-pyrrolidyl-enamin;
F. = 151 bis 160°C. Das UV-Spektrum (in Äther) zeigte ein Maximum bei 282 m#t (F
= 23 450). Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 1735, 16,35,
1600, 1200, 1180, 1155 und 1035 cm-'.
-
e) 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortestosteron 1 m( einer 20gewichtsprozentigen
Suspension von Natriumacetylid in Xylol wurde zentrifugiert. Der abgeschiedene Feststoff
wurde in 6m1 frisch destilliertem Dimethylsulfoxyd aufgenommen. Diesem Gemisch wurde
das aus 0,5g 7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion erhaltene 3-Pyrrofidyl-enamin zugesetzt.
Dann wurde 5 Stunden unter Stickstoff gehalten und darauf das überschüssige Natriumacetylid
durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört. Durch Zugabe von etwa 2m1 Wasser
und 5m1 Methanol erhielt man eine klare Lösung, die 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt
und dann mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherextrakte würden mit verdünnter Salzsäure,
verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther und Hexankohlenwasserstoffen
verrieben und zweimal aus Aceton @ Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man
erhielt 0,161g 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortestosteron. F. = 197 bis 199,5°C. Das
UV-Spektrum (in Äthanol) besaß bei 240,5 m&. ein Maximum. Das IR-Spektrum (in
Mineralöl) zeigte Maxima bei 3390, 3240, 2100, 1663 und 1623 cm-'. Analyse für C2iH28O.a:
Berechn::; . . . C 80,72, H 9,03; gefunc'. °@-. . . . C 80,44, H 9,05. 1) 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortestosteron-17-acetat
Ein Gemisch aus 1 g 7a-Methyl-I7a-äthinyl-19-nortestosteron, 20m1 Acetanhydrid und
1 ml Pyridin wurde unter Stickstoff und unter Rühren 1 Stunde auf 140°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser versetzt
und 2 Stunden gerührt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert. Er bestand
aus einem Gemisch von 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortestosteron-17-acetat und dem
3,17-Diacetat des entsprechenden 3-Enols. Die zuletzt genannte Verbindung wurde
durch 1stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 100 ml Methanol, das 2 ml konzentrierte
Salzsäure enthielt, hydrolysiert. DasReaktionsgemisch wurde darauf mit Wasser verdünnt
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über
synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen,
die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden
Fraktionen (durch Papierchromatographie ermittelt) wurden zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortestosteron-17-acetat wurde aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert; F. = 160 bis 162°C.
-
g) 17a-Athyl-7a-methyl-19-nortestosteron Eine Suspension von 30 mg
1 o/oiger Palladium-Kohle in 20m1 Dioxan (gereinigt nach Fieser, Methods of Organic
Chemistry, 2. Auflage, S. 368) wurde bei Normaldruck mit Wasserstoff gesättigt.
Dann wurden 100 mg 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortestosteron zugegeben und das Gemisch
bei Normaldruck hydriert, bis 2 Äquivalente Wasserstoff verbraucht waren. Das Reaktionsgemisch
wurde durch Diatomeenerde (»Celite«) filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit dem Rückstand eines 50-mg-Ansatzes vereinigt, in Methylenchlorid
gelöst und über 50 g mit Hexankohlenwasserstoffen getränktes synthetisches Magnesiumsilikat
chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen
Aceton enthielten, eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (durch
IR-Analyse ermittelt) wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde zweimal aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Äther umkristallisiert
und ergab kristallines 17a-Athyl-7a-methyl-19-nortestosteron. F. = 138 bis 139°C.
Das UV-Spektrum (in Äthanol) zeigte ein Maximum bei 241 mt. (e = 17 000).
-
Analyse für C21H3202: Berechnet ... C 79,69, H 10,19; gefunden
... C 79,43, H 10,23. Beispiel 2 7a,17a-Dimethyl-19-nortestosteron Zu einer
Lösung von 2,75 g nach Beispiel 1, a) bis d) erhaltenem 7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion-3-pyrrolidyl-enamin
in 70 ml Tetrahydrofuran wurden rasch unter Rühren und unter Stickstoff 25 ml einer
3molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther gegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde destilliert, bis die Temperatur der Dämpfe 55°C erreicht hatte. Dann
wurde etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend setzte man vorsichtig
unter Rühren eine eiskalte Ammonchloridlösung und sodann 130 ml Methanol und 25
ml 5o/oige Natronlauge zu. Das Gemisch wurde mehrere Stunden bei 40°C unter Stickstoff
gerührt und dann unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt.
Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser,
verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid
gelöst und über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule
wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert.
Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer IR-Analyse keine 17-Carbonylverbindung
enthielten, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus
einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt
7a,17a-Dimethyl-19-nortestosteron; F. = 180 bis 183°C. [a]. = 33° (Chloroform).
'
Bei spiel3 7a-Methyl-testosteron a) Nach dem Verfahren des Beispiels
1, a) wurde aus Testosteron 7a-Methyl-testosteron hergestellt.
-
b) 7a-Methyl-androsten-3,17-dion Zu einer Lösung von 20g Nätriumbichromatdihydrat
in 200 ml Essigsäure wurden unter Rühren und Kühlen mittels eines Wasserbads 20
g 7a-Methyltestosteron gegeben. Nach mehrstündigem Stehen wurde das Reaktionsgemisch
in etwa 11 Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt (18,7 g; F. = 186 bis 191°C) wurde
aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert und ergab
15,6 g kristallines 7a-Methyl-androsten-3,17-dion. F. = 194 bis 196°C; [a]" = 196°
(Chloroform). Das UV-Spektrum (in Äthanol) zeigte ein Maximum bei 241 m#x (e = 17
250).
-
Analyse für C2oH2802: Berechnet ... C 79,95; H 9,39; gefunden
... C 79,8 1, H 9,33.
-
c) 7a-Methyl-androsten-3,17-dion-3-pyrrolidylenamin 15,6g 7a-Methyl-androsten-3,17-dion
wurden in der kleinst möglichen Menge siedenden Methanols gelöst. Unter Hindurchleiten
von Stickstoff wurden 10m1 Pyrrolidin zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgeschiedene
Feststoff abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und etwa 15 Minuten bei
60°C getrocknet. Man erhielt das 3-Pyrrolidylenamin des 7a-Methyl-androsten-3,17-dions
als kristallinen Feststoff. F. = 199 bis 205°C (Zersetzung); [a], = 190° (Pyridin).
Das UV-Spektrum (in Äther) hatte ein Maximum bei 282 m#t (e = 29 900).
-
Analyse für C?AH35N0: Berechnet ... C 81,53, H 9,98, N 3,95;
gefunden ... C 81,57, H 9,76, N 3,77. d) 7a-Methyl-17a-äthinyl-testosteron
25m1 einer Suspension von Natriumacetylid (0,2 g/ml) in Xylol wurden zentrifugiert.
Das so abgetrennte Natriumacetylid wurde in 160m1 frisch destilliertem Dimethylsulfoxyd
suspendiert und mit einer Aufschlämmung des obigen Enamins in 100m1 Dimethylsulfoxyd
versetzt. Nach 3stündigem Rühren unter Stickstoff wurden 30m1 Wasser und 50 ml Methanol
zugesetzt. Dann wurde 1 Stunde auf 50 bis 60°C erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und
zur Trockne eingedampft, wobei 2 g Produkt erhalten wurden. Die wäBrigen Waschflüssigkeiten
wurden vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Diese Lösung wurde nochmals
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure,
verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (3,9 g) wurde mit den vorstehend genannten
2 g in Aceton gelöst und mit einem Gemisch aus Aktivkohle (»Darco«), Diatomeenerde
(»Celite«) und synthetischem Magnesiumsilikat behandelt. Dann wurde filtriert und
das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert, wobei 3,9 g kristallines 7a-Methyl-17a-äthinyl-testosteron vom
Schmelzpunkt 190 bis 192,5'C erhalten wurden. Aus Athylacetat erhielt man eine analysenreine
Probe vom Schmelzpunkt 191 bis 193°C; [a]o = 41° (Chloroform). Das UV-Spektrum
(in Äthanol) zeigte ein Maximum bei 242 m#L (e = 16 550).
-
Analyse für C22Hw02: Berechnet ... C 80,93, H 9,26; gefunden
... C 80,86, H 9,33.
-
e) 7a-Methyl-17a-äthyl-testosterori Eine Suspension von 0,2g 1%igem
Palladium-Kohle-Katalyiator in 40m1 Dioxan wurde bei Normaldruck mit Wasserstoff
gesättigt. Der Suspension wurde 1 g 7a-Methyl-17a-äthinyl-testosteron zugesetzt.
Dann wurde in Gegenwart von Wasserstoff bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge
geschüttelt. Die filtrierte Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther, Methylenchlorid und Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 7a-Methyl-17a-äthyl-testosteron in Form eines
kristallinen Feststoffs. F. = 140,5 bis 143°C. UV-Maximum (in Äthanol) bei 242 mt,
(e = 16 350).
-
Analyse für C22H3402: Berechnet ... C 79,95, H 10,37; gefunden
... C 80,15, H 10,39. Beispiel 4 a) 7a,17-Dimethyl-testosteron Zu einem Gemisch
aus 0,4g Kupfer(1)-chlorid, 20 ml 4molarem Methylmagnesiumbromid in Äther und 60
ml destilliertem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad ein
Gemisch aus 2,0 g 6-Dehydro-17-methyl-testosteron, 60 ml destilliertem Tetrahydrofuran
und 0,2 g Kupfer(1)-chlorid gegeben. Nach dem Entfernen des Eisbades wurde noch
weitere 4 Stunden gerührt. Dann wurde vorsichtig Eis und Wasser zugegeben, die Lösung
mit 3 n-Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte wurden mit einer Kochsalz-Soda-Lösung und dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf eine
Säule aus 75 g mit Hexankohlenwasserstoffen getränktem synthetischem Magnesiumsilikat
gegeben. Die Säule wurde mit 250 ml Hexankohlenwasserstoffen, 0,51 Hexankohlenwasserstoffen,
die 2% Aceton, 21 Hexankohlenwasserstoffen, die 4% Aceton und 3,51 Hexankohlenwasserstoffen,
die 6% Acetön enthielten, eluiert. Zuerst wurden vier Fraktionen von je 250 ml und
dann Fraktionen von je 150 ml aufgefangen. Die Rückstände der Fraktionen 8 bis 16
wurden vereinigt und nochmals über 125 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert.
Die Säule wurde mit 60% Aceton enthaltenden Hexankohlenwasserstoffen etuiert. Das
Eluat wurde in Fraktionen von je 150 ml aufgefangen. Die
Fraktionen
18 bis 29 wurden vereinigt und in Aceton gelöst, mit Holzkohle entfärbt und aus
Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1 g eines kristallinen Gemisches der 7-Epimeren
des 7,17-Dimethyl-testosterons; F. = 120 bis 140°C; @m X,OH = 243 mt.; am = 13 775.
[a], = 55° (Chloroform).
-
Analyse für C21H3202: Berechnet ... C 79,69, H 10,19; gefunden
. . . C 79,18, H 10,07.
-
Die 7-Epimeren wurden nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode
getrennt. Das 7a,17-Dimethyl-testosteron schmilzt bei 163 bis 165°C, das ß-Epimere
bei 127 bis 129°C.
-
b) 1-Dehydro-7a,17a-dimethyl-testosteron Ein Gemisch aus 8,0 g 7a,17a-Dimethyl-testosteron,
8,0 g Quecksilber, 6,5 ml Eisessig, 5,0 g Selendioxyd und 300 ml tert.-Butylalkohol
wurde unter Stickstoff und ständigem Rühren 4 Stunden' unter Rückfluß erhitzt. Nach
Zugabe von weiteren 2,0 g Selendioxyd und insgesamt 7stündigem Erhitzen wurde das
Reaktionsgemisch unter einem raschen Stickstoffstrom auf etwa 200 ml eingeengt.
Nach dem Verdünnen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äther wurde die Lösung
dreimal mit frischer Ammonsulfidlösung, zweimal mit verdünntem Ammoniak und zweimal
mit Wasser gewaschen. Darauf wurde die Lösung getrocknet, filtriert und zur Trockne
eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine
Säule aus 200 g synthetischem Magnesiumsilikat gegeben, das mit Hexankohlenwasserstoffen
getränkt war. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen
Aceton enthielten, eluiert. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer papierchromatographischen
Analyse 1-Dehydro-7a,17a-dimethyl-testosteron enthielten, wurden vereinigt und aus
einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert; F. = 153
bis 156°C; [a]" = -6° (Chloroform). Max n011 = 243,5 m#L; a M = 15 500.
-
Analyse für C21H3o02: Berechnet ... C 80,2 1, H 9,62;
gefunden ... C 80,29, H 9,76. Beispiels a) 7,17-Dimethyl-llß-hydroxy-testosteron
100m1 einer 3molaren Methylmagnesiumbromidlösung in Äther wurden zu einem Gemisch
von 1,6 g CuCI in 240 ml gereinigtem Tetrahydrofuran gegeben. Unter Stickstoff und
unter Rühren sowie Kühlen mit Eis-Kochsalz wurde zu dieser Lösung eine Lösung von
8,0g 6-Dehydro-I Iß-hydroxy-17-methyl-testosteron und 0,8g teilweise gelöstem CuCI
in 300m1 Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in
ein Gemisch aus Äther, verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und mit Natriumchlorid
gesättigt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung, sodann mit
an Kochsalz gesättigter Natronlauge und nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wurde nach dem Filtrieren zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über 250g
synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit je 250 ml
der folgenden Lösungsmittel eluiert: dreimal mit Methylenchlorid, zweimal mit Methylenchlorid+2%
Aceton, neunmal nvt Methylenchlorid+4% Aceton, zweimal mit Methylenchlorid+10% Aceton,
dreimal mit Methylenchlotid+50% Aceton, einmal mit Aceton.
-
Die mit Methylenchlorid und 4 bis 10% Aceton eluierten Fraktionen
10 bis 20 wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in
heißem Methanol gelöst und filtriert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde
der Rückstand mit einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen verrieben.
Man ererhielt 3,2g eines kristallinen Gemisches der 7-Epimeren des 7,i7-Dimethyl-llß-hydroxy-testosterons.
F. = 218 bis 224°C (nach Erweichen); A mä'4eH = 243 mN.; am = 15 175; [a], = 102°
(Chloroform). Analyse für C21H3203: Berechnet ... C 75,86, H 9,70; gefunden
... C 75,56 H 9,57.
-
Das reine 7ß-Epimere.wurde durch sechsmaliges Umkristallisieren des
Epimerengemisches aus Aceton-Methanol erhalten; F. = 242 bis 246°C; @max'cH = 245,5
m#t; am = 15 175; [a], = 105° (Chloroform).
-
Analyse für C21H3203: Berechnet . . . C 75,86, H 9,70; gefunden
... C 75,59, H 10,04. Zur Gewinnung des 7a-Epimeren wurden 0,5 g des Epimerengemisches
in 50 ml tert.-Butylalkohol mit 0,5 g Chloranil unter Stickstoff 21/2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter einem raschen Stickstoffstrom
eingeengt und danach mit Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wurde mit verdünnter
Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand mit Absorptionsmaxima A m8 sc1 bei 245 und 291 m#t wurde mit demjenigen
aus einem zweiten gleichen Versuch vereinigt und über 100 g Magnesiumsilikat chromatographiert.
Die Säule wurde mit je 250 m1 der folgenden Lösungsmittel eluiert : zweimal mit
Hexankohlenwasserstoffen, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen+4% Aceton, zweimal
mit Hexankohlenwasserstoffen + 8% Aceton, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen+
12% Aceton, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen+ 14% Aceton, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen+
160% Aceton, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen und 180% Aceton, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen
+20% Aceton, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen+24% Aeeton, zweimal mit Hexankohlenwasserstoffen+280%
Aceton und zweimal mit Aceton. Die Rückstände der mit Hexankohlenwasserstoffen und
18% Aceton eluierten Fraktionen wurden vereinigt. Sie ergaben nach dem Umkristallisieren
aus Aceton 100 mg 7a,17a-Dimethyl-I lß-hydroxytestosteron. F. = 242 bis 244°C (Zersetzung);
A m$H4OH - 295,5 m#t; am = 23250; [a]. = 310° (Chloroform).
-
Analyse für C21Hao03: Berechnet ... C 76,32, H 9,15; gefunden
... C 76,49, H 9,53.
Die Rückstände der mit Hexankohlenwasserstoffen
und 16 sowie 18°,!o Aceton erhaltenen Fraktionen wurden vereinigt und über einer
Säule aus Aktivkohle, bekannt unter dem Handelsnamen »Darco«, und Diatomeenerde,
bekannt unter dem Handelsnamen «Celite«, (1 : 1) chromatographiert. Die Säule wurde
in folgender Weise eluiert: neunmal mit je 100m1 Methanol, fünfmal mit je 100m1
eines Gemisches aus Methanol und Aceton (1 : 1), siebenmal mit je 50 ml eines Gemisches
aus Methanol und Aceton (1 : 1), siebenmal mit je 50 ml eines Gemisches aus Methanol
und Aceton (1 : 2), dreimal mit je 50 ml Aceton und viermal mit je 50 ml eines Gemisches
aus Aceton und Methylenchlorid (1 : 4). Die Fraktionen 12 bis 20 wurden vereinigt
und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand ergab nach dem Umkristallisieren aus
Aceton 60 mg des 7a-Epimeren des 7,17a-Dimethyl-llß-hydroxytestosterons.
F. = 225 bis 230°C (nach vorhergehendem Erweichen), #',1,'x"' = 243 m#t; am = 15
825. Analyse für C21H3203: Berechnet ... C 75,86, H 9,70; gefunden
... C 75,65, H 9,96. 7«,17a-Dimethyl-lla-hydroxy-testosteron erhält man durch
11a-Hydroxylierung von 7a,17a-Dimethyltestosteron nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift
2 602 769. Das 7a,17a-Dimethyl-1la-hydroxytestosteron schmilzt bei 230 bis 234,5°C;
[a], = 81° (Chloroform); im@°H = 243 m#t. b) 7a,17a-Dimethyl-9(11)-dehydro-testosteron
Durch Dehydratisierung des nach a) erhaltenen 7a,17a-Dimethyl-11 ß (oder 11 a)-hydroxy-testosterons
erhielt man 7a,17a-Dimethyl-9(11)-dehydro-testosteron; F. = 172 bis 176°C; ACMOH
= 240 m@.; a M = 16 800.
-
Die Dehydratisierung der 11 ß-Hydroxyverbindung wurde in folgender
Weise durchgeführt: Ein Zweiphasengemisch aus 2,5 g 7a,17a-Dimethyl-11 ß-hydroxy-testosteron,
250 ml Benzol, 200 ml Äther, 100 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser wurde
unter starkem Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden
die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 75 ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte wurden mit der Benzol-Äther-Phase vereinigt, mit verdünnter, wäßriger
Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Darauf wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von
Methylenchlorid und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. c) 7a,17a-Dimethyl-9a-brom-llß-hydroxytestosteron
Eine Lösung von 2 g 7a,17a-Dimethyl-9(11)-dehydro-testosteron in 100 ml Aceton wurde
auf 15°C gekühlt und mit 2 g N-Bromacetamid, gelöst in 50 ml Wasser, behandelt.
Bei einer Badtemperatur von 12'C wurden 10 ml 0,8 n-Perchlorsäure zugesetzt.
Nach 5 Minuten wurden weitere 10 ml und nach weiteren 10 Minuten noch 20 ml 0,8
n-Perchlorsäure zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 20 Minuten wurde
unter Rühren langsam eine gesättigte Natriumsulfitlösung zugefügt. Das Gemisch wurde
sodann mit 200 ml Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und
wieder gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 7a,17a-Dimethyl-9a-brom-11 ß-hydroxy-testosteron.
-
d) 7a,17a-Dimethyl-9ß,11 ß-oxido-testosteron Ein Gemisch aus 7a,17a-Dimethyl-9a-brom-11ß-hydroxy-testosteron,
Kaliumacetat und tert.-Butylalkohol wurde 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt und
dann in Eiswasser gegossen. Der dadurch ausgefällte Niederschlag wurde abfiltriert
und umkristallisiert. Man erhielt im wesentlichen reines 7,17-Dimethyl-9ß,11 ß-oxido-testosteron.
-
e) 7a,17a-Dimethyl-9a-fiuor-llß-hydroxy-testosteron Eine gekühlte
Lösung von 1,13 g 7a,17a-Dimethyl-9ß,l lß-oxido-testosteron in 20m1 alkoholfreiem
Chloroform wurde zu- gekühltem alkoholfreiem Chloroform, in das 3 Minuten Fluorwasserstoff
eingeleitet worden war, gegeben. Das Gemisch wurde in einer Polyäthylenflasche 4
Stunden auf -15°C gehalten und dann in überschüssige . gesättigte Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über 100 g wasserfreies synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert und mit 20 : I-bis 9 : 1-Gemischen aus Hexankohlenwasserstoffen
und Aceton eluiert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene 9a-Fluor-7a,17a-dimethyl-11
ß-hydroxy-testosteron schmolz unter Zersetzung bei 242 bis 252°C.