CH494213A - Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen

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CH494213A
CH494213A CH597463A CH597463A CH494213A CH 494213 A CH494213 A CH 494213A CH 597463 A CH597463 A CH 597463A CH 597463 A CH597463 A CH 597463A CH 494213 A CH494213 A CH 494213A
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mixture
dien
hydroxymethylene
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CH597463A
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Herchel Dr Smith
David Dr Hartley
Alan Dr Hughes Gordon
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Smith Herchel
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer Gonadienone der Struktur (I):  
EMI0001.0000     
    in welcher R1 eine n-Alkylgruppe mit 1, 2 oder 4 Koh  lenstoffatomen ist, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-,  Alkylendioxymethylen-, Acyloxymethylengruppe oder  eine Gruppe -CROH, worin R einen gesättigten, unge  sättigten, unsubstituierten oder substituierten aliphati  schen bzw. araliphatischen Kohlenwasserstoff darstellt,  Q Methylen oder Äthylen, und die Summe der Kohlen  stoffatome in R1 mindestens 3 beträgt.  



  R1 ist vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe.  Wo X eine  
EMI0001.0001     
    ist, kann die     Gruppe    R eine gesättigte oder ungesättigte  aliphatische Gruppe sein, beispielsweise eine Methyl-,  Äthyl-, Äthynyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,     1-Propynyl-          oder    n-Butylgruppe; vorzugsweise enthält R weniger  als 5 Kohlenstoffatome.

   Wo X eine     Alkylendioxy-          methylengruppe    ist, ist sie vorzugsweise eine     Äthylendi-          oxymethylengruppe;    wo X eine Acyloxymethylengruppe  ist, ist diese vorzugsweise eine höhere     Acyloxymethylen-          gruppe,    das heisst eine solche, welche von einer     Acyl-          gruppe    mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet  ist;

   besonders geeignete Gruppen sind n-Decanoyl-,  n-Undecenoyl-, ss-Cyclopentylpropionyl- und     ss-Phenyl-          propionylgruppen.       Einige besonders wertvolle, nach den erfindungs  gemässen Verfahren hergestellte Verbindungen sind die  folgenden:  D-Homo-östra-4,9-dien-3,17a-dion,  D-Homo-östra-4,9-dien-17ass-ol-3-on,  13 ss-Äthyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-3-on,       13ss-Äthyl-17ss-(3'-phenylpropionoxy)-gona-          4,9-dien-3-on,     13ss,17α-Diäthyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-3-on,       13ss,17α-Diäthyl-D-homogona-4,9-dien-          17ss-ol-3-on.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der Gonadienone der obigen Formel I ist dadurch  gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden Ver  bindung der Struktur II  
EMI0001.0019     
    in welcher eines der Y und Z Brom, Chlor oder eine  Hydroxygruppe und das andere Wasserstoff ist, Halo  genwasserstoff bzw. Wasser abspaltet.  



  Es wird somit in der Ausgangsverbindung der For  mel II, in welcher Y ein 9α-Wasserstoffatom und Z ein  lOss-Bromatom ist, Bromwasserstoff abgespaltet. Diese  Bromwasserstoffabspaltung kann vollzogen werden, in  dem man die Bromverbindung mit einer Pyridinbase  stehenlässt. Gemässigte Bedingungen für die Bromwas  serstoffabspaltung sind besonders wichtig, um die Menge  an gebildeten phenolischen Nebenprodukten auf einem  Mindestmass zu halten. Die     Bromwasserstoffabspaltungs-          reaktion    wird vorzugsweise bei 20 bis 30  C durchge-      führt, so dass es bequem ist, sie bei Raumtemperatur  zu leiten.

   Der Verlauf der     Bromwasserstoffabspaltungs-          reaktion    kann durch Prüfung der Ultraviolett-Absorp  tionsspektren des Produktes bequem verfolgt werden.  



  In der Praxis ist es zweckmässig, die     lOss-Bromver-          bindung    in situ aus dem entsprechenden     5α,1Oss-Dibrom-          gonan-3-on    zu bilden, welches selbst in situ durch die  Addition von Brom an die äthylenische Bindung im  entsprechenden Gon-5(10)-en-3-on gebildet werden  kann. Ein wirksames Reagenz für diese Bromierung  ist Pyridinperbromid-hydrobromid und die Bromierung  kann einfach vollzogen werden, indem man das     Gon-          5(10)-en-3-on    in Pyridin auflöst und das     Bromierungs-          mittel    hinzusetzt.

   Diese Bromierung wird vorzugsweise  bei<B>O' C</B> oder     darunter    durchgeführt, insbesondere  wenn die 5,10-Dibromverbindung isoliert werden soll.  Nach vollständiger Bromierung wird dann die Brom  wasserstoffabspaltung     einfach    durchgeführt, indem man  das Reaktionsgemisch erwärmt und das geforderte  Gona-4,9-dien-3-on kann dann aus dem Reaktions  produkt isoliert werden. Die zwischenstufige     Dibrom-          verbindung    und in vielen Fällen die Monobromverbin  dung können, wenn gewünscht, vor ihrer nachfolgenden  Bromwasserstoffabspaltung isoliert werden.

   Zu anderen  Bromierungsmitteln, welche verwendbar sind, zählen  das flüssige Brom selbst, sowie Phenyltrimethylammo  niumbromid-perbromid und die Bromierung kann in  anderen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrachlorkoh  lenstoff, durchgeführt werden. Andere Pyridinbasen,  welche in der Bromwasserstoffabspaltungsstufe verwen  det werden können, sind substituierte Pyridine wie  Picoline. Ein 5,10-Dichlor-Ausgangsmaterial kann in  analoger Weise hergestellt und über die     10-Chlorver-          bindung    umgewandelt werden.  



  In einer Ausgangsverbindung der Formel II, in wel  cher Y eine Hydroxygruppe und Z ein Wasserstoffatom  ist, wird Wasser abgespaltet, was z. B. mit     Hilfe    eines  geeigneten Katalysators     bewirkt    wird. Die Wasserab  spaltung kann durch leichtes Erwärmen der     9-Hydroxy-          verbindung    in Lösung mit einer organischen Sulfonsäure  wie p-Toluolsulfonsäure oder mit einer katalytischen  Jodmenge vollzogen werden; geeignete Lösungsmittel  sind Benzol und Toluol.  



  Wo ein Verfahrensprodukt ein solches der Struk  tur I ist, bei welchem X eine Hydroxymethylengruppe       ist    und wenn eine entsprechende Verbindung gefordert  wird, in welcher X eine Carbonylgruppe ist, so kann  die letztere durch nachfolgende Oxydation erhalten  werden. Diese Oxydation kann mit Chromsäure oder  mittels eines Oppenauer-Reagenz wie     Aluminiumiso-          propylat    bewirkt werden. Wo ein Produkt als Gruppe X  eine Carbonylgruppe aufweist und wenn die entspre  chende Verbindung gefordert wird, in welcher X eine  Hydroxymethylengruppe ist, so wird die letztere durch  selektive Reduktion gewonnen; hierfür wird ein Reduk  tionsmittel verwendet, welches für die Reduktion der  17-Ketogruppe selektiv ist, beispielsweise ein Borhydrid.

    Ist das Produkt ein solches, in welchem X eine     Alkylen-          dioxymethylengruppe    ist und wird die entsprechende  Verbindung gefordert, in welcher X eine     Carbonyl-          gruppe    ist, so kann die letztere durch Hydrolyse unter  den Säurebedingungen erhalten werden, welche zur  Entfernung einer Ketalgruppe notwendig sind. Ist das  Produkt ein solches, in welchem X eine     Hydroxy-          methylengruppe    ist und eine entsprechende Verbindung  erhalten werden soll, in welcher X eine     Acyloxy-          methylengruppe    ist, so wird die letztere am besten    durch Veresterung mit einem Acylierungsmittel erhal  ten.

   Die Veresterung kann mit irgendeinem geeigneten  Acylierungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise  mit einem Säureanhydrid, einem Acylhalogenid oder  dem Ester der acylierenden Säure mit einem niederen  Alkohol; die Reaktionsteilnehmer werden     in        einem     geeigneten Lösungsmittelmedium zusammengebracht  und erforderlichenfalls erwärmt.  



       In    dem Produkt, welches ein Lösungsstadium nicht  in sich     einschliesst,    werden die erfindungsgemäss erhal  tenen Verbindungen als Racemate der 13ss- und 13a  Enantiomeren erhalten.  



  Die Herstellung der     Ausgangsstoffe    für die oben  angegebene Bromierung ist u. a. in den belgischen Pa  tentschriften Nrn. 603 370, 623 844 und 632 346 be  schrieben. Die Herstellung von     Ausgangsstoffen    anderer  Art wird in den nachstehenden Beispielen veranschau  licht.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der  obigen     Struktur    I sind als     Pharmazeutika    brauchbar und  besitzen anabolische, progestationale oder andere wert  volle steroidale Hormoneigenschaften. Viele sind bei  oraler Verabreichung wirksam oder sie sind Zwischen  produkte für solche Pharmazeutika, welche durch Um  wandlungsprozesse der Hydrolyse, Veresterung, Oxy  dation oder Reduktion an der 17-Stellung erhalten wer  den.  



  So sind sowohl     ( )-D-Homo-östra-4,9-dien-3,17a-          dion    als auch ( )-D-Homo-östra-4,9-dien-17ass-ol-3-on  gute anabolische Mittel, welche eine günstige Trennung  von anabolischen und androgenen Wirkungen zeigen  und welche Zwischenprodukte füreinander sind.

   Andere  gute anabolische Mittel sind     ( )-13ss-Äthylgona-4,9-          dien-17ss-ol-3-on,    und     ( )-13ss,17&alpha;-Diäthyl-D-homo-          gona-4,9-dien-17ss-ol-3-on.        ( )-13ss,17&alpha;

  -Diäthylgona-          4,9-dien-17ss-ol-3-on    ist ein sehr starkes anabolisches  und antiöstrogenes Mittel mit guter Trennung     anaboli-          scher    und androgener Eigenschaften, welches die Ent  faltung seiner anabolischen Wirksamkeit beim Menschen  gezeigt hat.     ( )-13ss-Äthyl-17ss-(3'-phenylpropionoxy)-          gona-4,9-dien-3-on    ist ein lange wirksames anabolisches  Mittel, welches stärker ist als die entsprechende     13-Me-          thylverbindung.        ( )-17ss-Athyl-17&alpha;-äLhynylgona-4,9-          dien-17ss-ol-3-on    ist ein starkes progestationales und  antiöstrogenes Mittel.  



  In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen  in   C angegeben. Die Infrarotabsorptionsdaten (IR)  beziehen sich auf die Lage der Maxima und sind in  cm-1 angegeben. Die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV)  beziehen sich auf die Lage der Maxima, angegeben     in     m , mit Zahlen in runden Klammern, welche die mole  kularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlän  gen angeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  4 g     ( )-D-Homo-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-          17ass-ol    vom Schmelzpunkt 149 bis 153  werden bei  Raumtemperatur unter Stickstoff in 200 cm3 Methanol  gerührt, welches 70 cm3 Wasser, 40 cm3     Isopropyl-          alkohol    und 5 g     Oxalsäuredihydrat    enthält. Das     Rühren     erfolgt für eine Dauer von 11/2     Stunden.    Das     Gemisch     wird     dann    filtriert und das Filtrat zu Salzlösung hinzu  gesetzt und mit Äther extrahiert.

   Das Eindampfen der  gewaschenen und getrockneten Extrakte ergibt ein  Gummi, welches beim Zerreiben mit     Äthylacetat        kristal-          lisiert.    Die Umkristallisation aus     Äthylacetat    ergibt 2,8 g       ( )-D-Homo-östra-5(10)-en-17a,3-ol-on    vom Schmelz  punkt 105 bis     110 .         2,8 g des 5(10)-en-3-ons werden unter Rühren zu  3,2 g Pyridinperbromid-hydrobromid in 80 cm3 Pyridin       hinzugesetzt    und das Rühren 1 Stunde bei Raumtem  peratur und dann 30 Minuten auf einem Dampfbad  fortgesetzt. Das gekühlte Gemisch wird in 750 cm3  Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.

   Die gewa  schenen und getrockneten Extrakte werden verdampft  und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es  ergeben sich 0,65 g     ( )-D-Homo-östra-4,9-dien-17ass-          ol-3-on    vom Schmelzpunkt 136 bis 138,5 ; UV: 310  (20850).  



  <I>Beispiel 2</I>  1,3 g     ( )-13ss-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-          17-on    werden als Aufschlämmung in 6 cm' Dioxan zu  100 cm3 Methanol hinzugesetzt, welches 1,9g     Oxal-          säuredihydrat    und 20 cm-' Wasser enthält. Das Gemisch  wird gerührt, bis man eine klare Lösung erhält und  dann wird noch weitere 10 Minuten gerührt. Es wird  Wasser zugesetzt, das Produkt mittels Äther gesammelt  und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther  umkristallisiert, wobei sich 0,9 g (      )-13ss-Äthyl-gon-          5(10)-en-3,17-dion    vom Schmelzpunkt 120 bis 126   ergeben.

   Eine durch weitere     Umkristallisation    bereitete       analytische    Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 127  bis 128 ; UV: keine selektive Absorption in der  200-300-Region (gefunden: C 79,7; H 9,15. Berechnet  auf     C19112602:    C 79,9; H 9,15 %).  



  1,5 g Pyridinperbromid-hydrobromid werden unter  Rühren zu 1,5 g ( )-13ss-Athyl-gon-5(10)-en-3,17-dion  in 50 cm-" Pyridin unter Stickstoff hinzugesetzt. Das  Gemisch wird dann 10 Minuten bei Raumtemperatur  gerührt, wonach 20     Minuten    auf einem Dampfbad fol  gen. Das Gemisch wird gekühlt und zu 300 cm3 2n  Salzsäure und 100 g zerstossenem Eis     hinzugesetzt    und  das Produkt     wird    mit einem Gemisch aus Äther und  Benzol gesammelt. Das Verdampfen des Lösungsmittels  ergibt einen Rückstand, welcher aus Äthylacetat um  kristallisiert wird und 0,85 g     ( )-18-Homo-östra-4,9-          dien-3,17-dion    vom Schmelzpunkt 126 bis 128  ergibt.  UV: 303 (20200); IR: 1733, 1645, 1597, 1575 (gefun  den: C 80,3; H 8,4.

   Berechnet auf C19H26O2: C 80,3;  H 8,45 %).  



  <I>Beispiel 3</I>  27,9 g     ( )-13ss-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-          17ss-ol    werden mit einem Gemisch aus 2 Liter Methanol,  385 cm3 Wasser und 37,0 g Oxalsäuredihydrat l1/2  Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wenn das Ge  misch homogen geworden ist. Es wird Wasser hinzu  gesetzt, das Produkt mittels eines Gemisches aus Äther  und Benzol gesammelt und aus Äthylacetat umkristal  lisiert. Es ergeben sich 18,8 g     ( )-13ss-Athyl-gon-          5(10)-en-17ss-ol-3-on    vom Schmelzpunkt 144 bis 148 .  Dieser     Schmelzpunkt    erhöht sich bei weiterer Umkristal  lisation auf 147 bis 149 .  



  2,16 g ( )-13ss-Äthyl-gon-5(10)-en-17ss-ol-3-on in  7,5 cm3 Pyridin werden zu 2,4 g     Pyridinperbromid-          hydrobromid    in 22,5 cm3 Pyridin hinzugesetzt. Das  Gemisch wird unter Stickstoff 30 Minuten bei Raum  temperatur gerührt und dann für weitere 30 Minuten  bei 100  erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird zu 2n       Salzsäure    und zerstossenem Eis hinzugesetzt und das  Produkt in einem Gemisch aus Äther und Benzol ge  sammelt. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den  gewaschenen und getrockneten Extrakten und die Um  kristallisation des Rückstandes aus Äther ergeben 1,55 g  ( )-13ss-Äthyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-3-on vom Schmelz-    punkt 147 bis 148 .

   Eine durch weitere Umkristalli  sation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol  erhaltene analytische Probe besitzt einen     Schmelzpunkt     von<B>1</B>52 bis 154,5 ; UV: 303 (19200); IR: 3400, 1640,  1612, 1578 (gefunden: C 79,8; H 9,3. Berechnet auf       C19112602:    C 79,7; H 9,15 %).  



  <I>Beispiel 4</I>  15,8 g     ( )-13ss,17&alpha;-Diäthyl-gon-5(10)-en-17ss-ol-          3-on    in 75 cm3 Pyridin werden zu 17 g     Pyridinper-          bromid-hydroperbromid    in 75 cm3 Pyridin hinzugesetzt  und die Reaktion und Isolierung des Produktes wie in dem  vorstehenden Beispiel ausgeführt. Die Umkristallisation  des Rückstandes aus einem Gemisch von Äther und  Hexan ergibt 11,1 g     ( )-13ss,17&alpha;-Diäthyl-gona-4,9-          dien-17ss-ol-3-on    vom Schmelzpunkt 119 bis 1211.

   Eine  durch weitere Umkristallisation aus Äthylacetat erhal  tene analytische Probe besitzt einen Schmelzpunkt von  121     bis    1221; UV: 307 (21200); IR: 3410, 1650, 1600,  1572 (gefunden: C 80,3; H 9,4. Berechnet auf  C21H30O2: C 80,2; H 9,6%).  



  <I>Beispiel S</I>  0,68 g     ( )-13ss-Äthyl-17ss-äthynyl-gon-5(10)-en-          17ss-ol-3-on    in 5 cm3 Pyridin werden zu 0,7 g     Pyridin-          perbromid-hydrobromid    in 7,5 cm3 Pyridin hinzugesetzt  und die Reaktion und Isolierung des Produktes wird  wie in Beispiel 3 ausgeführt. Die     Umkristallisation    des  Rückstandes aus Äther ergibt 0,5 g (      )-13ss-Äthyl-17&alpha;-          äthynyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-3-on    vom Schmelzpunkt  180 bis 185 .

   Eine analytische Probe wird erhalten,  indem man das Material in einem Gemisch gleicher  Volumina Äther und Benzol auflöst und die Lösung  durch aktivierte Fullererde perkoliert, das Lösungsmittel  verdampft und aus einem Gemisch von Chloroform und  Hexan umkristallisiert. Es ergibt sich das Produkt vom       Schmelzpunkt    182,5 bis 185,5 ; UV: 306 (20000);  IR: 3230, 3320, 2080, 1634, 1600 (gefunden: C 81,0;  H 8,3. Berechnet auf     C21112602:    C 81,25; H 8,4%).    <I>Beispiel 6</I>  1,4 g Pyridinperbromid-hydrobromid werden mit  Rühren unter Stickstoff zu 1,5 g     ( )-13ss-Athyl-17&alpha;-          propynyl-gon-5(10)-en-17ss-ol-3-on    in 50 cm3 Pyridin  hinzugesetzt.

   Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raum  temperatur und dann 20 Minuten auf einem Dampfbad  gerührt. Das Produkt wird wie in Beispiel 3 isoliert und  aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan um  kristallisiert, wobei sich 0,75 g     ( )-13ss-Äthyl-17&alpha;-          propynyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-3-on    ergeben; Schmelz  punkt 160     bis    163 ; UV: 306 (19600); IR: 3400, 1630,  1600.  



  <I>Beispiel 7</I>  Zu 3,3 g     ( )-13ss-Äthyl-D-homogon-5(10)-en-17ass-          ol-3-on    in 110 cm3 Pyridin werden 3,49 g     Pyridinper-          bromid-hydrobromid    hinzugesetzt und die Lösung bei  Raumtemperatur 30 Minuten und auf dem Dampfbad  weitere 30 Minuten gerührt. Das gekühlte Reaktions  gemisch wird in 800     cm3    Wasser gegossen, mit Äther  extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und  eingedampft. Der Rückstand wird aus     Äthylacetat    um  kristallisiert.

   Es ergeben sich 1,76 g     ( )-13ss-Äthyl-D-          homogona-4,9-dien-17ass-ol-3-on    vom     Schmelzpunkt     156 bis 158 ; UV: 306 (21900) (gefunden: C 79,9;  H 9,3. Berechnet auf     C2oH2802:    C 79,95; H 9,04 %).      <I>Beispiel 8</I>  2,5 g     ( )-13ss,17a&alpha;-Diäthyl-D-homogon-5(10)-en-          17ass-ol-3-on    werden zu 2,4 g     Pyridinperbromid-hydro-          bromid    in 105 cm3 Pyridin hinzugesetzt und die Lösung  1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde auf einem       Dampfbad    gerührt.

   Das gekühlte Reaktionsgemisch wird  auf     Eis    gegossen und das Produkt     mittels    Äther     isoliert     und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es ergeben sich  0,91 g     ( )-13ss,17a&alpha;-Diäthyl-D-homogona-4,9-dien-          17ass-ol-3-on    vom Schmelzpunkt 153 ; UV: 311  (19850) (gefunden: C 80,25; H 9,5. Berechnet auf  C22H3202: C 80,4; H 9,8 %).  



  <I>Beispiel 9</I>  1,75 g     ( )-13ss-Äthyl-17a&alpha;-äthynyl-D-homogon-          5(10)-en-17ass-ol-3-on    werden zu 1,71 g     Pyridinper-          bromid-hydrobromid    in 100 cm3 Pyridin bei 0  hinzu  gesetzt und das Reaktionsgemisch allmählich bis auf  100  erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und das  Produkt mittels Äther isoliert und aus Äthylacetat um  kristallisiert. Es ergeben sich 0,70 g     ( )-13ss-Äthyl-          17a&alpha;-äthynyl-D-homogona-4,9-dien-17ass-ol-3-on    vom       Schmelzpunkt    163,5 bis 165 ; UV: 307 (22300).  



  <I>Beispiel 10</I>  4,6 g     ( )-13ss-n-Butyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-          dien-17ss-ol    in 17,8 cm3 Dioxan werden mit Rühren  unter Stichstoff zu 354 cm3 Methanol hinzugesetzt, wel  ches 5,85g Oxalsäuredihydrat und 59 cm3 Wasser ent  hält. Das Rühren wird 45 Minuten     fortgesetzt    und die  Lösung dann zu 885 cm3 Wasser hinzugesetzt und das  Produkt mit     einem        Gemisch    aus Äther und Benzol  gesammelt. Der nach dem Waschen, Trocknen     und     Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Äther um  kristallisiert und ergibt 3,2 g     ( )-13ss-n-Butyl-gon-          5(10)-en-17ss-ol-3-on,    Schmelzpunkt 104 bis 107 ;  IR: 3450, 1710.

    



  Dieses Material (2,85 g) in 10 cm3 Pyridin wird  unter Stickstoff zu 3,03 g     Pyridinperbromid-hydro-          bromid    in 25 cm3 Pyridin hinzugesetzt. Die Reaktion  wird ausgeführt und das Produkt     isoliert,    wie in Bei  spiel 3 beschrieben ist. Die Umkristallisation aus einem       Gemisch    von Äther und Chloroform führt zu 1,5 g  ( )-13ss-n-Butyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-3-on, Schmelz  punkt<B>151</B> bis 152 ; UV: 306 (20400); IR: 3300, 1640,  1603, 1580 (gefunden: C 80,0; H 9,70. Berechnet auf  C21H30O2: C 80,2; H 9,6 %).  



  <I>Beispiel 11</I>  0,6 g     ( )-13ss-n-Butyl-17&alpha;-äthynyl-gon-5(10)-en-          17ss-ol-3-on    in 2,5 cm3 Pyridin werden zu 0,59 g  Pyridinperbromid-hydrobromid in 6 cm3 Pyridin hinzu  gesetzt. Die Reaktion wird ausgeführt und das Produkt  isoliert, wie in Beispiel 3 beschrieben     ist,    mit der Aus  nahme, dass man Benzol für das Isolieren     verwendet.     Das Produkt wird als ein Gummi in einer Menge von  0,5 g erhalten, welches in Benzol aufgenommen und  auf Silicagel chromatographiert wird.

   Das Eluieren mit  einem Gemisch aus Benzol und Äther gibt     eine    Frak  tion, welche beim Auflösen in Cyclohexan und Ein  dampfen     ( )-13ss-n-Butyl-17&alpha;-äthynyl-gona-4,9-dien-          17ss-ol-3-on    als ein amorphes Pulver ergibt; Schmelz  punkt 88 ; IR: 3390, 2092, 1639, 1600.  



  <I>Beispiel 12</I>  Zu 0,56 g ( )-13ss-Äthyl-gon-5(10)-en-17ss-ol-3-on  in 20 cm3 trockenem Pyridin bei 0  werden 0,68 g    Pyridinperbromid-hydrobromid in kleinen Mengen       innerhalb    von 5 Minuten unter Rühren zugegeben und  das Gemisch wird 20 Minuten bei 0  gehalten. Es wird  dann mit 400 cm3 Wasser, welches 1 cm3 wässrige  n Natriumthiosulfatlösung enthält, verdünnt; der erhal  tene ölige Niederschlag kristallisiert beim Reiben mit  einem Glasstab und wird filtriert und im Vakuum  getrocknet, wobei sich 0,72 g     ( )-5&alpha;,lOss-Dibrom-13ss-          äthyl-gon-17ss-ol-3-on,    Fp. (zers.) 124  ergeben.  



  0,03 g der Dibromverbindung in 2 cm3 Pyridin lässt  man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erwärmt  5 Minuten auf     einem    Dampfbad,     kühlt    dann ab und  giesst in 50 cm3 Wasser. Das Produkt wird mittels  Äther als 0,015 g eines Gummis isoliert, welches beim  Reiben mit Äther     kristallisiert    und 0,008 g     ( )-13ss-          Äthyl-gona-4,9-dien-17,ss-ol-3-on    ergibt;     Schmelzpunkt     151 bis 153 ; UV: 307 (20400).  



  Wenn die Dibromverbindung 15 Minuten bei Raum  temperatur in Pyridin belassen und das Produkt dann  isoliert wird, so erhält man ein blassgelbes Gummi des  sen Absorptionsspektren zeigen, dass es ein Gemisch aus  ( )-lOss-Brom-13ss-äthyl-gon-4-en-17ss-ol-3-on; UV:  241 (8600) und dem obigen Gonadienolon; UV: 305  (4700) ist. Dieses Gummi ergibt bei weiterer     14stündi-          ger    Behandlung mit Pyridin bei Raumtemperatur das  Gonadienolon als einziges Produkt.    <I>Beispiel 13</I>  4,55 g     ( )-5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-          6-oxo-45(1o)_octalin-l-ol    in 50 cm3 Tetrahydrofuran  werden zu einer Lösung von 0,3 g Lithium in 350 cm3  flüssigem Ammoniak hinzugesetzt.

   Weitere 0,3g Li  thium werden hinzugesetzt und das Gemisch 10 Minu  ten gerührt. Die blaue Färbung wird dann durch den  Zusatz von festem Ammoniumchlorid entfernt und das  Produkt wird mittels Äther     isoliert.    Es ergibt sich  (      )-5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-          45(1o)-octalin-1,6-diol     als ein Gummi. Dieses wird in 100 cm3     Tetrahydro-          furan    aufgelöst und die Lösung zu 500 cm3 flüssigem  Ammoniak hinzugesetzt, welches 1,2 g Lithium ent  hält. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und die  blaue Färbung mit 10 cm3 Äthanol entfernt.

   Die Isola  tion mittels Äther ergibt     ein    farbloses Gummi, welches  aus Äther in Nadeln als (      )-3-Methoxy-D-homo-9,10-          seco-östra-2,5(10)-dien-9,17a-diol    (3,1 g) kristallisiert.  Fp.: 106 bis 1l1 ; IR: 3350, 1695, 1665, 1220, 1147,  1038, 1018, 786.  



  Das so erhaltene Diendiol (5 g) wird in 100 cm3  Methanol, welches 8,8 cm3 Eisessig enthält, 5 Minuten  unter Rückfluss behandelt, gekühlt und es werden  800 cm3 Wasser hinzugesetzt. Das Produkt wird mittels  Äther     isoliert    und aus Äther     umkristallisiert.    Es ergeben  sich 3,74 g     ( )-D-Homo-9,10-seco-östra-5(10)-en-          9,17a-diol-3-on,        Schmelzpunkt    67 bis 70  und nach  Wiederverfestigung 124 bis 133 ;

   IR: 3400,<B>1700.</B> Die  ses Material (0,67 g) in 80     cm3        Aceton    wird durch  tropfenweisen Zusatz von 8n     Chromsäure    (hergestellt  durch     Auflösung    von 26 g     Chromtrioxyd    in 23     cm3     konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen mit Was  ser auf 100     cm3)    oxydiert,     bis    die Lösung eine gelbe  Färbung angenommen hat. Man überlässt das     Gemisch     3     Minuten    lang sich selbst und setzt 5     cm3        Äthanol    zu.

    Nach Konzentrierung durch     Eindampfen    und Zusatz  von Wasser wird das Produkt mittels Äther als 0,56 g  eines     blassgelben    Gummis gewonnen, welches beim  Stehen bei 0      kristallisiert.        Umkristallisation    aus Leucht-      petroleum, welches etwas Äthylacetat enthält, führt zu  farblosen Nadeln, welche durch Kurzwegdestillation  weiter gereinigt werden und (      )-D-Homo-9,10-seco-          östra-5(10)-en-3,9,17a-trion    ergeben; Fp.: 68 bis 71 ;  ID: 1715 (gefunden: C 75,5; H 8,7. Berechnet auf  C19H30O3: C 75,5; H 8,7%).

   Das blassgelbe Gummi  (0,53 g) wird     in    einem Gemisch aus Leuchtpetroleum  und Benzol aufgenommen und auf 20 g     aktivierter     Fullererde absorbiert. Das Eluieren mit Benzol und  folgendem Gemisch aus Benzol und Äther, Eindampfen  des Eluats und Umkristallisieren aus einem Gemisch  von Chloroform und Benzol ergibt 0,22 g (      )-D-Homo-          östra-4-en-9-ol-3,17a-dion;    Fp.: 205,5 bis 207,5 ; UV:  243 (10500); IR: 3390, 1700, 1685, 1628, 1260, 1209,  1186, 1104, 1071, 925, 871 (gefunden: C 75,65;  H 8,7. Berechnet auf C19H26O3: C 75,5; H 8,7 %).  



  Zu dem so erhaltenen Produkt (0,42 g) in Benzol  (70 cm3) wird ein kleiner Jodkristall gegeben und das  Gemisch 30 Minuten bei Rückfluss gehalten. Fast alles  Lösungsmittel wird     dann    durch Verdampfen unter ver  mindertem Druck     entfernt,    wobei sich ein gelbes Gummi  ergibt, welches kristallisiert und aus Methanol umkristal  lisiert wird. Es ergeben sich 0,27 g (      )-D-Homo-östra-          4,9-dien-3,17a-dion    vom Schmelzpunkt 150 bis l60 .  Eine analytische Probe erhält man durch Sublimation  und Umkristallisation aus Methanol; Fp.: 165,5 bis  167 ; UV: 302 (16700); ID: 1715, 1672 (gefunden:  C 80, 05; H 8,55. Berechnet auf C19H24O2: C 80,2;  H 8,5 %).  



  <I>Beispiel 14</I>  0,25 g (  )-D-Homo-östr-4-en-9-ol-3,17a-dion in  20 cm; Benzol werden zu 2 cm3 Essigsäure hinzuge  setzt, welche 0,12 g p-Toluolsulfonsäure enthält. Das  Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das  Produkt wird mittels Äther isoliert und aus einem  Gemisch von Leuchtpetroleum und Äther umkristalli  siert. Es ergeben sich 0,12 g (      )-D-Homo-östra-4,9-          dien-3,17a-dion    vom Schmelzpunkt 164 bis l66 .    <I>Beispiel 15</I>  Zu 0,1 g (  )-D-Homo-östr-4-en-9-ol-3,17 a-dion in  10 cm3 Äthanol bei 8  werden 10 g Natriumborhydrid  in 2 cm3 Äthanol unter Kühlen hinzugesetzt. Das Ge  misch lässt man einige Minuten stehen. Der Überschuss  an Borhydrid wird durch Zugabe von Essigsäure zer  setzt und das Gemisch zur Trockne eingedampft.

   Es  wird Wasser hinzugesetzt und das Produkt mit Äther  gewonnen. Die     Umkristallisation    aus einem Gemisch  von Chloroform und Benzol ergibt 0,056 g     ( )-D-          Homo-östr-4-en-9,17a-diol-3-on.    Fp.: 200 bis 204 ;  UV: 243 (12200); IR: 3390, 1684, 1627, 1269,<B>1</B>208,  1179, 1<B>1</B>06, 1072, 925, 981 (gefunden: C 75,3; H 8,9.  Berechnet auf C19H28O3: C 75,0; H 9,3 %). Die Ent  wässerung dieses Materials mit p-Toluolsulfonsäure wie  in Beispiel 14 ergibt     ( )-D-Homo-östr-4,9-dien-17a-ol-          3-on    vom Schmelzpunkt 136 bis 138,5 .  



  <I>Beispiel 16</I>  0,88 cm3 8n Chromsäure (siehe Beispiel 13) wer  den zu 0,645 g     ( )-D-Homo-östra-4,9-dien-17ass-ol-          3-on    in 44 cm3 Aceton, welches 0,9g wasserfreies  Magnesiumsulfat enthält, hinzugesetzt. Das Gemisch  wird 3 Minuten gerührt und 3 cm3 Isopropylalkohol  hinzugegeben, wonach 3 g Natriumcarbonat folgen.  Nach 5 Minuten dauerndem Rühren wird das Gemisch  filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand  wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 0,45 g    ( )-D-Homo-östra-4,9-dien-3,17-dion; Fp.: 165 bis  166,5 ; UV: 306 (20000).  



  <I>Beispiel 17</I>  1,3 cm2 8n Chromsäure werden zu 1,0 g     ( )-13ss-          Äthyl-D-homo-gona-4,9-dien-17ass-ol-3-on    in 90 cm3  Aceton, welches 1,35g Magnesiumsulfat enthält, hinzu  gegeben. Das Gemisch wird 3 Minuten gerührt und  10 cm3 Isopropylalkohol zugesetzt, wonach 5 g     Natrium-          carbonat    folgen. Die Gewinnung des Produktes gemäss  dem vorstehenden Beispiel mit nachfolgender Umkristal  lisation aus Äthylacetat ergibt 0,76 g     ( )-13ss-Äthyl-          D-homogona-4,9-dien-3,17a-dion;    Fp.: 193 bis 195 ;  UV: 306 (20900) (gefunden: C 80,4; H 8,6. Berechnet  auf C20H26O2: C 80,5; H 8,8%).  



  <I>Beispiel 18</I>  Zu 0,23 g (  )-D-Homo-östra-4,9-dien-3,17a-dion  in 25 cm3 Äthanol bei 8  werden 0,02g     Natriumbor-          hydrid    hinzugegeben und das Reaktionsprodukt wird,  wie in Beispiel 15, isoliert und aus einem Gemisch von  Äther und Leuchtpetroleum umkristallisiert. Es ergeben  sich 0,16 g ( )-D-Homo-östra-4,9(10)-dien-3-on vom  Schmelzpunkt 137 bis 139,5 .  



  <I>Beispiel 19</I>  12 cm' 3-Phenylpropionychlorid in 50 cm-3 Benzol  werden zu 11 g (      )-13,ss-Äthyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-          3-on    in 50 cm' Pyridin bei -18  hinzugesetzt. Das  Gemisch wird über Nacht bei -10  gehalten, dann zu  Eis hinzugegeben und mit 20%iger Salzsäure ange  säuert. Das Produkt wird mittels     eines    Gemisches aus  Benzol und Äther isoliert und aus dem gleichen Lö  sungsmittel umkristallisiert. Es ergeben sich 9 g  (      )-13ss-Äthyl-17ss-(3'-phenylpropionoxy)-          gona-4,9-dien-3-on.     Fp.: 127 bis 129 ; UV: 305 (21600); IR: 1725, 1650,  1605 (gefunden: C 80,65; H 8,2. Berechnet auf  C28H34O3: C 80,3; H 8,2%).  



  <I>Beispiel 20</I>  1 cm-3 3-Phenylpropionylchlorid in 4 cm-3 Benzol  wird zu 0,9 g     ( )-13ss-n-Butyl-gona-4,9-dien-17ss-ol-          3-on    in 4 cm3 Pyridin bei -20  hinzugesetzt. Das Ge  misch     wird    über Nacht bei -10  gehalten und das  Produkt isoliert. Es ergeben sich 1,2 g     ( )-13ss-n-Butyl-          17ss-(3'-phenylpropionoxy)-gona-4,9-dien-3-on    als nicht  kristallisierbares Gummi. IR: 1735, 1667, 1639, 1608.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Gonadienons der Struktur EMI0005.0037 in welcher R1 eine n-Alkylgruppe mit 1, 2 oder 4 Koh lenstoffatomen, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Alkylendioxymethylen-, Acyloxymethylengruppe oder eine -CROH-Gruppe, worin R einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten ali- phatischen bzw.
    araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, bedeuten, Q Methylen oder Äthylen ist und die Summe der Kohlenstoffatome in R1 und Q min destens 3 beträgt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Struktur EMI0006.0000 in welcher eines der Y und Z Brom, Chlor oder eine Hydroxygruppe ist und das andere Wasserstoff ist, durch Halogenwasserstoffabspaltung bzw. Wasserabspaltung eine 9-10-Doppelbindung erzeugt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Hydroxymethylengruppe X zu einer 17-Ketogruppe oxydiert wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Carbonylgruppe X zu einer 17 Hydroxylgruppe reduziert wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Alkylendioxymethylengruppe X zu einer 17-Ketogruppe hydrolysiert wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Acyloxymethylengruppe X zu einer 17-Hydroxylgruppe hydrolysiert wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Hydroxymethylengruppe X zu einer 17-Acyloxygruppe verestert wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass in der Verbindung der Struktur (Il) Y ein 9&alpha;-Wasserstoffatom und Z ein lOss-Bromatom be deutet und dass man eine Abspaltung von Bromwasser stoff bewirkt. 7.
    Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass man die lOss-Bromverbindung in Form des rohen Reaktionsgemisches verwendet, wie man es erhält, wenn man das entsprechende Gon-5(10)- en-3-on bromiert und das dabei gebildete 5&alpha;,lOss-Di- bromgonan-3-on im rohen Reaktionsgemisch dehydro- bromiert. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass in der Verbindung der Struktur (1I) Y eine Hydroxygruppe und Z ein Wasserstoffatom ist und dass man eine Wasserabspaltung bewirkt. 9.
    Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung mit einer organischen Sulfonsäure oder mit Jod als Katalysator bewirkt. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass in den Verbindungen R1 eine Äthyl- gruppe ist. 11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Produkt Q eine Methylen- gruppe und X eine Hydroxymethylengruppe ist. 12. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Produkt Q eine Methylen- gruppe und X eine Äthylhydroxymethylengruppe ist. 13.
    Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Produkt Q eine Äthylen gruppe und X eine Äthylhydroxymethylengruppe ist. 14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass in dem Produkt R1 eine Methyl gruppe, Q eine Äthylengruppe und X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe ist.
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