DE1229537B - Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2)Info
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 p-3
Nummer: 1229537
Aktenzeichen: M 54317 IV d/12 ρ
Anmeldetag: 26. September 1962
Auslegetag: !.Dezember 1966
Es wurde gefunden, daß man 3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinone-(2)
der allgemeinen Formel I
R' R
NH CO
R"
R"'
in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen
Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, R', R" und R"' Wasser-Stoffatome,
Amino-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen bedeuten, glatt
erhalten kann, indem man ein 2-Hydroxybenzylhalogenid der allgemeinen Formel II
Rs R2
II
in der Ri die angegebene Bedeutung hat, Ra ein Chloroder
Bromatom oder eine Nitrogruppe, R3, Ri und Rs Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-,
niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
bedeuten, mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Cyansäure umsetzt, die in dem erhaltenen Produkt
vorhandenen Chlor- und Bromatome in an sich bekannter Weise reduktiv abspaltet und die in dem erhaltenen
Produkt vorhandenen Nitrogruppen in an sich bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert.
Diese neue Synthese läßt sich auch in großem Maßstab ohne Schwierigkeiten ausführen, so daß die
interessante Verbindungsklasse der 3,4-Dihydrol,3-benzoxazinone-(2)
durch die Erfindung erstmals gut zugänglich wird.
Für die erste Stufe des Verfahrens ist als Salz der Cyansäure beispielsweise Kaliumcyanat gut verwendbar.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Dimethylformamid oder Gemische aus Wasser und Aceton,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Glykoläthern, ferner die zweiphasigen Systeme
Wasser—Benzol oder Wasser—Äther. Die Reaktion
läuft unter milden Bedingungen ab. Vorzugsweise Verfahren zur Herstellung von
3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinonen-(2)
3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinonen-(2)
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Erwin Garns,
Dipl.-Chem. Dr. Karl Schulte,
Dipl.-Chem. Dr. Jan Thesing,
Dipl.-Chem. Dr. Siegmund Sommer, Darmstadt
arbeitet man bei Zimmertemperatur, wobei eine Reaktionszeit von 1 bis 4 Stunden erforderlich ist.
Man kann aber auch erwärmen und gelangt dann zu entsprechend kürzeren Reaktionszeiten. Die erhaltenen
Ausbeuten sind durchweg ausgezeichnet.
Der glatt verlaufende Ringschluß unter so milden Bedingungen ist unerwartet, weil Verbindungen vom
Typ II bei der Einwirkung von Alkalien, beispielsweise auch, wenn man unter sonst gleichbleibenden
Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens die Cyanate durch Sodalösung oder Natronlauge ersetzt,
quantitativ in die entsprechenden Chinonmethide übergehen. Da wäßrige Lösungen der Alkali- und
Erdalkalicyanate infolge Hydrolyse stark alkalisch reagieren, mußte man erwarten, daß unter den
Bedingungen der Reaktion ebenfalls Chinonmethide entstehen würden oder daß die Ringschlußreaktion
durch die Chinonmethidbildung erheblich gestört werden würde. Die Ringschlußreaktion kann offenbar
nur deshalb so glatt vonstatten gehen, weil sie noch rascher als die praktisch schon mit der Geschwindigkeit
einer Ionenreaktion ablaufende Chinonmethidbildung verläuft.
Die Umsetzung gelingt nur dann, wenn der aromatische Kern von II mindestens einen elektronegativen
Substituenten trägt. Beispielsweise liefert 3,5-Dimethyl-2-hydroxybenzylchlorid
unter den obigen Bedingungen in 70%iger Ausbeute das entsprechende Chinonmethid. Als elektronegative Substituenten
kommen Chlor- oder Bromatome sowie Nitrogruppen in Frage.
In der Literatur sind keine Umsetzungen von o-Hydroxybenzylhalogeniden mit Salzen der Cyansäure
bekannt.
609 729394
Die erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III
R2
NH
CO
CO
III
R5
IO
in der Ri bis Rs die angegebene Bedeutung haben,
werden in an sich bekannter Weise reduktiv in die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I um- rs
gewandelt. Vorzugsweise behandelt man diese Zwischenprodukte mit katalytisch erregtem Wasserstoff,
wobei gegebenenfalls vorhandene Chlor- und/oder Bromatome durch Wasserstoff ersetzt und gegebenenfalls
vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert werden. Als Katalysatoren sind bei dieser
Reaktion alle gebräuchlichen verwendbar, beispielsweise Platinoxyd oder Palladium auf einem geeigneten
Träger. Die Reaktion kann drucklos oder unter Anwendung von Druck erfolgen; sie läuft bei Raumtemperatur
ab, vorteilhafter jedoch unter Erwärmen der Lösung. Als Lösungsmittel sind alle für derartige
Hydrierungen üblichen geeignet, beispielsweise Methanol, Äthanol, Essigester, Dioxan oder
Eisessig.
Nitrogruppen können natürlich auch in an sich bekannter Weise mit chemischen Mitteln, beispielsweise
mit Metallen, wie Eisen oder Zink, zu Aminogruppen reduziert werden.
Die Verfahrensprodukte haben analgetische, muskelrelaxierende und bakterizide Wirksamkeit.
a) 26,60 g 2 - Hydroxy - 3,5 - dichlorbenzylbromid (0,1 Mol, F. 94 bis 95°C), hergestellt durch Bromieren
von 2-Hydroxy-3,5-dichlortoluol, werden in 100 ml Aceton gelöst. Dazu tropft man zwischen 10 und
200C unter Rühren innerhalb 15 bis 20 Minuten eine Lösung von 9,72 g Kaliumcyanat (0,12 Mol) in
17 ml Wasser. Es fällt sofort ein schwachgelber Niederschlag, das S^-Dihydro-o^-dichlor-l^-benzoxazinon-(2),
aus. Man rührt 2 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur nach, saugt den Kristallbrei ab,
wäscht mit 50%igem wäßrigem Aceton nach, rührt mit 70 ml Wasser durch, saugt erneut ab und trocknet
bei 8O0C. Rohausbeute: 20,6 g; F. 246 bis 248°C. Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält man eine
Reinausbeute von 17,4 g; F. 257 bis 258°C.
An Stelle des 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzylbromids kann man auch 21,15 g 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzylchlorid
verwenden.
b) Man hydriert 70 g reines 3,4-Dihydro-6,8-dichlor-l,3-benzoxazinon-(2)
in 700 ml Methanol bei 45 bis 500C unter Zusatz von 27,3 g 10%igem PaIIadium-Magnesiumoxid-Katalysator
in etwa 60 bis 90 Minuten bis zum Stillstand. Es wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert heiß,
kühlt, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, verrührt mit 300 ml Wasser und erhält 35,6 g schwachgelbstichige
Substanz vom F. 188 bis 189 0C. Durch
Umkristallisieren aus Methanol und Aufarbeitung aller Mutterlaugen erhält man insgesamt 38,8 g
farbloses, reines 3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 191,5 bis 192,50C.
a) 21,15 g 2 - Hydroxy - 3,5 - dichlorbenzylchlorid (0,1 Mol) oder 26,60 g 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzylbromid
(0,1 Mol) werden zusammen mit 9,72 g Kaliumcyanat (0,12 Mol) in 60 ml Dimethylformamid
12 Stunden bei 200C gerührt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand
aus Eisessig um. Man erhält 9,0 g 3,4-Dihydro-6,8-dichlor-l,3-benzoxazinon-(2)
vom F. 257 bis 2580C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinon-(2).
a) Man setzt 34,47 g 2-Hydroxy-3,5-dibrombenzylbromid (0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog
Beispiel 1 um und erhält 27,6 g rohes 3,4-Dihydro-6,8-dibrom-l,3-benzoxazinon-(2)
vom F. 252°C (Sintern bei 243°C). Durch Umkristallisieren aus Eisessig
erhält man die reine Substanz vom F. 258 0C (Sintern bei 255 0C).
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4 - Dihydro -1,3 - benzoxazinon - (2) (75,5% Reinausbeute).
a) Man setzt 18,75 g 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid (0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog
Beispiel 1 um und erhält 17,5 g rohes 3,4-Dihydro-6-nitro-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 2380C. Durch
Umkristallisieren aus 50%igem wäßrigem Alkohol oder durch Umfallen aus Dimethylformamid—
Wasser erhält man die reine Substanz vom F. 249°C.
b) Man hydriert 19,4 g 3,4 - Dihydro - 6 - nitrol,3-benzoxazinon-(2)
in 11 Methanol bei 300C mit 7 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator unter
Zusatz von 4,4 g HCl-Gas etwa 2 Stunden lang bis zum Stillstand. Es wird die berechnete Menge
Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in 100 ml
Wasser, neutralisiert mit verdünnter Sodalösung und saugt die ausgefallenen Kristalle vom Zersetzungspunkt
207 bis 208°C ab; Ausbeute 11,8 g. Durch Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol
erhält man nahezu farbloses reines 3,4-Dihydro-6 - amino -1,3 - benzoxazinon - (2) vom Zersetzungspunkt 216°C.
a) Man setzt 26,85 g 2-Hydroxy-5-brom-benzylbromid (0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog
Beispiel 1 um und erhält 20,0 g rohes 3,4-Dihydro-6-brom-l,3-benzoxazinon-(2)
vom F. 258 bis 2600C (Sintern bei 255 0C). Durch Umkristallisieren aus
Alkohol oder Eisessig erhält man die reine Substanz vom F. 264 bis 266° C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4- Dihydro -1,3 - benzoxazinon - (2) (80% Reinausbeute).
a) Man setzt 37,3 g 2-Hydroxy-3,5-dimethyl-4,6-dibrombenzylbromid
(0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog Beispiel 1 um und erhält 29,8 g rohes S^DihdSJdibo^dihll^b
oxazinon-(2) vom F. 285 bis 286 C (Sintern bei 275 0C). Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält
man die reine Verbindung vom F. 303 bis 3040C. b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) liefert 3,4-Dihydro
- 6,8 - dimethyl -1,3 - benzoxazinon - (2) vom F. 183°C (72,5% Reinausbeute).
a) 21,15g 2-Hydroxy-3,5-dichlor-benzylchlorid
(0,1 Mol) werden in 100 ml Benzol (oder 100 ml Äther) gelöst. Unter intensivem Rühren tropft man
eine Lösung von 9,72 g Kaliumcyanat (0,12 Mol) in 17 ml Wasser zwischen 10 und 200C innerhalb von
10 bis 20 Minuten zu. Man rührt noch 2 bis 4 Stunden, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert
aus Eisessig um. Man erhält so 7,0 g 3,4-Dihydro-6,8-dichlor-l,3-benzoxazinon-(2)
vom F. 2580C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) gibt 3,4-Dihydro-1,3-benzoxazinon-(2).
20
a) 17,7 g 2 - Hydroxy - 5 - chlor - benzylchlorid (F. 76 bis 78°C; erhalten durch Hydrierung von
2 - Hydroxy - 5 - chlor - benzaldehyd zu 2 - Hydroxy-5-chlor-benzylalkohol
[F. 96 bis 98 0C] und anschließende Umsetzung mit Thionylchlorid—Pyridin) werden
analog Beispiel 1 mit Kaliumcyanat umgesetzt. Man erhält nach dem Umkristallisieren des Roh-Produktes
aus Eisessig 13,2 g 3,4-Dihydro-6-chlo'rl,3-benzooxazinon-(2) vom F. 275 bis 2760C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) gibt 3,4-Dihydro-1,3-benzoxazinon-(2)
(79% Reinausbeute).
a) 10,6g 2-Hydroxy-3,5-dichlor-benzylchlorid
und 4,5 g Kaliumcyanat werden gut gemischt und 30 Minuten im ölbad auf 120 bis 135°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verrieben, abgesaugt und der Rückstand zweimal mit je
50 ml Petroläther ausgekocht. Das erhaltene rohe 3,4 - Dihydro - 6,8 - dichlor - 1,3 - benzoxazinon - (2)
(4,0 g) wird aus Eisessig umkristallisiert, wobei man ein Produkt vom F. 257 bis 258 0C erhält.
b) 2,18g S^-Dihydro-o^-dichlor-l^-benzoxazinon-(2)
werden in 100 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g Raney-Nickel und 0,4 g Magnesiumoxid
bei 6O0C und 140 at 4 Stunden lang hydriert. Nach
Aufarbeitung wie im Beispiel 1, b) erhält man 0,45 g 3,4 - Dihydro - 1,3 - benzoxazinon - (2) vom
F. 191,5 bis 192,5°C.
Beispiel 10
a) Analog Beispiel 4, a) wird 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid zu S^-Dihydro-o-nitro-^-benzoxazinon-(2)
umgesetzt.
b) Man erhitzt 10 ml Wasser und 0,3 ml Essigsäure zum Sieden, setzt 2,7 g Eisenspäne und dann portionsweise
2,25 g S^-Dihydro-o-nitro-l^-benzoxazinon-(2)
hinzu. Anschließend kocht man noch 10 Minuten, filtriert heiß und neutralisiert das
Filtrat nach dem Abkühlen mit verdünnter Natriumcarbonatlösung. Der erhaltene Niederschlag wird
abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,5 g reines 3,4-Dihydro-6-aminol,3-benzoxazinon-(2)
vom Zersetzungspunkt 215 bis 216°C.
Beispiel 11
a) Analog Beispiel 4, a) wird 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid zu i^-Dihydro-o-nitro-l^-benzoxazinon-(2)
umgesetzt.
b) 100 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat werden in 450 ml 25%iger Salzsäure und 150 ml Wasser
gelöst. Nach dem Zugeben von 19,4 g 3,4-Dihydro-6-nitro-l,3-benzoxazinon-(2)
wird das Reaktionsgemisch unter intensivem Rühren 30 Minuten auf 800C erhitzt. Die Lösung wird heiß filtriert, das
Filtrat abgekühlt. Das erhaltene rohe Hydrochlorid (3,0 g) wird in 10 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe
von verdünnter Natriumcarbonatlösung erhält man 2,2 g Rohprodukt vom F. 2100C. Aus der
Mutterlauge des Hydrochlorids werden durch Zugabe von 32%iger Natronlauge bis zum pH-Wert
8,5 weitere 7,0 g rohe Base erhalten. Gesamtausbeute: 9,2 g. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält
manreines3,4-Dihydro-6-amino-l,3-benzoxazinon-(2) vom Zersetzungspunkt 216 0C.
Beispiel 12
a) Analog Beispiel 4, a) wird 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid zu i^-Dihydro-o-nitro-l^-benzoxazinon-(2)
umgesetzt.
b) 1,94 g 3,4-Dihydro-6-nitro-l,3-benzoxazinon-(2) werden in 20 ml Dimethylformamid unter Zusatz
von 0,4 g HCl-Gas mit 0,5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur bis zum
Stillstand hydriert. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 4, b) erhält man 0,50 g 3,4-Dihydro-6-aminol,3-benzoxazinon-(2)
vom Zersetzungspunkt 216°C.
Beispiel 13
a) 95,5 g roher 2 - Hydroxy - 3 - chlor - 5 - methylbenzylalkohol
werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und 15 g Calciumchlorid zugesetzt. Unter
Rühren und Kühlen leitet man einen trockenen Chlorwasserstoffstrom bis zur Sättigung ein. Das
Reaktionsgemisch wird dann filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene rohe,
als Ausgangssubstanz dienende 2-Hydroxy-3-chlor-5-methyl-benzylchlorid
(85,5 g) mit 31,6 g Kaliumcyanat analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 23,3 g rohes 3,4-Dihydro-6-methyl-8-chlor-l,3-benzoxazinon-(2)
vom F. 140 bis 1500C. Durch Umkristallisieren aus 2-Äthoxyäthanol steigt der F. auf
193 bis 194° C.
Analog kann man aus 2-Hydroxy-3-methyl-5-chlorbenzylalkohol über das als Ausgangssubstanz dienende 2 - Hydroxy - 3 - methyl - 5 - chlor - benzylchlorid das 3,4-Dihydro-6-chlor-8-methyl-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 220 bis 221°C herstellen.
Analog kann man aus 2-Hydroxy-3-methyl-5-chlorbenzylalkohol über das als Ausgangssubstanz dienende 2 - Hydroxy - 3 - methyl - 5 - chlor - benzylchlorid das 3,4-Dihydro-6-chlor-8-methyl-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 220 bis 221°C herstellen.
b) Hydrierung von S^-Dihydro-o-methyl-S-chlorl,3-benzoxazinon-(2)
analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4- Dihydro - 6 - methyl -1,3 - benzoxazinon - (2) vom
F. 231 bis 232°C (Reinausbeute 77%).
Analog erhält man aus 3,4-Dihydro-6-chlor-8 - methyl -1,3 - benzoxazinon - (2) das 3,4 - Dihydro-8-methyl-l,3-benzoxazinon-(2)
vom F. 188 bis 189 C (Reinausbeute 71%).
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydrol,3-benzoxazinonen-(2) der allgemeinen Formel 1R"R'"in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, R', R" und R'" Wasserstoffatome, Amino-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß manein 2-Hydroxybenzylhalogenid der allgemeinen Formel IICH-Xin der Ri die angegebene Bedeutung hat. Rj ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nilrogruppe. Rj, Ri und R5 Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Cyansäure umsetzt, die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Chlor- und Bromatome in an sich bekannter Weise reduktiv abspaltet und die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Nitrogruppen in an sich bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert.
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|---|---|---|---|
| DEM54317A DE1229537B (de) | 1962-09-26 | 1962-09-26 | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2) |
| FR947619A FR2933M (fr) | 1962-09-26 | 1963-09-16 | 3,4-dihydrobenzoxazinones-(1,3,2). |
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| DEM54317A DE1229537B (de) | 1962-09-26 | 1962-09-26 | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2) |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DEM54317A Pending DE1229537B (de) | 1962-09-26 | 1962-09-26 | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2) |
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