DE1248663B

DE1248663B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzocycloheptadiendenvaten und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1248663B
Application number: DENDAT1248663D
Authority: DE
Inventors: Dr Anton Ebnother Ba=el Dr Ernst Jucker Erringen (Schweiz)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1961-07-14
Publication date: 1967-08-31
Also published as: FR2564M; GB1014395A; ES279198A1; CH432522A; US3314973A

Description

JiUJNJUJiISKJiFlJBLlK DJtUTSUJtILAINU

int. ui.:

UU7Ü

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ - 2

Nummer: 1248 663

Aktenzeichen: S 80372IV d/12 ρ

Anmeldetag: 12. Juli 1962

Auslegetag: 31. August 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzocycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel (I)

'CH₂-CH₂N

IO

N —R

worin X bei Verknüpfung in 3-Stellung des Pyrrolidinrestes eine direkte Bindung oder die Methylengruppe bzw. bei Verknüpfung in 2-Stellung des Pyrrolidinrestes die Äthylengruppe bedeutet und R für eine niedere Alkylgruppe steht, und deren Salzen.

Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Hydroxydibenzocycloheptadienderivate der allgemeinen Formel (II)

30

II

Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Dibenzocycloheptadienderivaten
und ihren Salzen

Anmelder:

SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Jucker, Ettingen;

Dr. Anton Ebnöther, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 14. Juli 1961 (8265)

worin X' bei Verknüpfung in 3-Stellung des Pyrrolidinrestes eine Doppelbindung oder eine an den Siebenring doppelt gebundene Methylidengruppe bzw. bei Verknüpfung in 2-Stellung des Pyrrolidinrestes die an den Siebenring doppelt gebundene Äthylidengruppe bedeutet und R obige Bedeutung besitzt, katalytisch reduziert

N —R

und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindüngen mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.

worin X und R obige Bedeutung besitzen, mit Die als Ausgangssubstanzen zur Anwendung

Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem gelangenden Verbindungen sind in den österreichi-Phosphor reduziert oder sehen Patentschriften 230 373 und 231 425 beschrie-

b) Dibenzocycloheptadienderivate der allgemeinen 40 ben.

Formel (HI) Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von

Salzen der neuen basischen Verbindungen. Solche

/CH₂ — CH₂\ /^ Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren,

wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Wein-

C tu säure, Methansulfonsäure, Naphthalin-l,5-disulfon-

säure usw.

III

X'

N —R

Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt:

Ein 5-Hydroxy-dibenzo-cycloheptadienderivat der Formel II, wie beispielsweise 5-Hydroxy-5-{[r-me-

709 639/526

thyl - pyrrolidyl - (3')] - methyl} - dibenzo [a,d]cyclohepta[l,4]dien oder 5-Hydroxy-5-[r-methyl-pyrrolidyl-(3')-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien, wird in Gegenwart von Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor während mehrerer Stunden (etwa 5 bis 40 Stunden) erhitzt. Nach Zusatz von Wasser filtriert man den Niederschlag ab und behandelt ihn mit einer verdünnten Alkalilösung und einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Nach Entfernen des Phosphors wird aus der organischen Phase das gewünschte Endprodukt in üblicher Weise isoliert und vorzugsweise durch überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man ein Dibenzo-cycloheptadien-Derivat der Formel III, wie 5-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden}-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien, der katalytischen Reduktion unterwirft. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Platin oder Raney-Nickel. Die Hydrierung kann bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur unter Normal- oder erhöhtem Druck ausgeführt werden.

Als Lösungsmittel eignen sich niedere aliphatische Alkohole oder Dioxan, vorzugsweise jedoch Eisessig. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab. Aus dem Filtrat wird das Endprodukt nach bekannten Methoden vorzugsweise in Form eines'geeigneten Salzes isoliert und gereinigt.

Die verfahrensgemäß hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.

Die neuen Dibenzo-cycloheptadien-Derivate der Formel I besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke histaminhemmende Wirkung aus, wobei besonders zu beachten ist, daß bei Anwendung dieser neuen Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Trockenheit im Mund oder Müdigkeit, auftreten. Wie an Hand von Vergleichsversuchen gezeigt werden konnte, sind die Verfahrensprodukte dem bekannten antihistaminicum (2 - Benzhydryloxy) - N₅N - dimethyläthylamin in der antihistaminischen Wirksamkeit überlegen. Die. neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

B ei s ρ i e 1 1

5-[l'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-dibenzo[a,d]-cyclohepta[l,4]dien

5 g 5-Hydroxy-5-[l'-methyl-pyrrolidyl-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien (Schmp. 148 bis 149°) werden mit 10 ecm Jodwasserstoffsäure (d — 1,7) und 9 g rotem Phosphor unter gutem Rühren während 40 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man versetzt darauf das abgekühlte Gemisch mit Wasser und dekantiert vom Niederschlag ab. Dieser wird mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid verrührt. Nach Filtration des ungelösten Phosphors wird die Methylenchloridschicht abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird darauf über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Lösung des Rückstandes in Aceton wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und angeimpft, worauf das 5-[r-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-dibenzo[a,d]-cyclohepta[l,4]dien-hydrochlorid kristallisiert. Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei

ίο 260 bis 263° (Zersetzung). Ausbeute 72%.

Beispiel 2

5-{[l'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-methyl}-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien

In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 5-Hydroxy-5-{[r-methyl-pyrr.olidyl - (3')] - methyl} - dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien (Schmp. 134 bis 135°) die gewünschte Verbindung, die direkt in das neutrale Fumarat übergeführt wird. Man verfährt dabei itf der Weise, daß man die Base in Isopropanol löst und die Lösung mit Fumarsäure versetzt und erhitzt. Das beim Erkalten kristallisierende neutrale Fumarat wird aus Äthanol umkristallisiert. Beim Erhitzen färbt es sich von 175° an langsam braun und schmilzt bei 185 bis 188° (Zersetzung). Ausbeute 80%.

Beispiel 3

5-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl}-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien

In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 5-Hydroxy-5-{2'-[r'-methylpyrrolidyl - (2")] - äthyl} - dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]-dien (Schmp. 115 bis 117°) die gewünschte Verbindung, die direkt in das neutrale Fumarat übergeführt wird. Man verfährt dabei in der Weise, daß man die erhaltene ölige Base in Isopropanol löst und die Lösung mit Fumarsäure versetzt und erhitzt. Das beim Erkalten kristallisierende neutrale Fumarat wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 166 bis 167° (Zersetzung). Ausbeute 72%.

B e i s ρ i e 1 4

5-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl}-dibenzo [a,d]cyclohepta [1,4]dien

Die Lösung von 1 g 5-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden -dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien (Schmp. des Hydrobromids 151 bis 153° [Zersetzung] aus Aceton) in 20 ecm Eisessig wird mit Platin und Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Sobald die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Anschließend löst man den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung alkalisch und schüttelt sie mit Äther aus. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels wird die zurückbleibende ölige Base in Isopropanol gelöst, die Lösung mit 1,5 g Fumarsäure versetzt und erhitzt. Schmp. des neutralen Fumarates 166 bis 167° [Zersetzung] aus Äthanol. Ausbeute 45%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzocycloheptadienderivaten der all-

gemeinen Formel

IO

worin X bei Verknüpfung in 3-Stellung des Pyrrolidinrestes eine direkte Bindung oder die Methylengruppe bzw. bei Verknüpfung in 2-Stellung des Pyrrolidinrestes die Äthylengruppe bedeutet und R eine niedere Alkylgruppe darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Hydroxydibenzocycloheptadienderivate allgemeinen Formel

/CH₂-CH₂V

der

30 mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor reduziert oder
b) Dibenzocycloheptadienderivate der allgemeinen Formel

N —R

worin X und R obige Bedeutung besitzen, N-R

worin X' bei Verknüpfung in 3-Stellung des Pyrrolidinrestes eine Doppelbindung oder eine an den Siebenring doppelt gebundene Methylidengruppe oder bei Verknüpfung in 2-Stellung des Pyrrolidinrestes die an den Siebenring doppelt gebundene Äthylidengruppe bedeutet und R obige Bedeutung besitzt, katalytisch reduziert

und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Houben — Weyl, »Die Methoden der organischen Chemie«, 3. Auflage (1925), Bd.
2, S. 225; B.Helwig, »Moderne Arzneimittel« (1956), S. 79.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Versuchsbericht und ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.