DE1265736B - Verfahren zur Herstellung von Benzamidoalkylisothioharnstoff-Hydrohalogeniden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzamidoalkylisothioharnstoff-HydrohalogenidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Benzamidoalkylisothioharnstoff-Hydrohalogeniden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrohalogeniden der Benzamidoalkylisothioharnstoffe der allgemeinen Formel in der Y ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, x die Zahl 2 oder 3, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 Wasserstoffatome, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R, R1 und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzamidoalkylhalogenid der allgemeinen Formel worin Y und x die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, mit einem Alkylthioharnstoff der allgemeinen Formel worin R, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen umsetzt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels das Hydrohalogenid des Benzamidoalkylisothioharnstoffs abtrennt. Bei der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird ein Gemisch aus einem Benzamidoalkylchlorid oder-bromid (0,1 Mol), einem Alkylthioharnstoff (0,1 Mol) und 100 ml Athanol während 5 bis 16 Stunden unter rückfließendem Sieden (etwa 80" C) erhitzt. Der Uberschuß an Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Essigsäureäthylester oder Aceton verdünnt und dann das erhaltene Gemisch gekühlt, worauf die Hydrohalogenide der Benzamidoalkylisothioharnstoffe als nahezu reine Reaktionsproduktc ausfallen. Gegebenenfalls können die Verbindungen aus Äthanol oder Methanol und Mischungen mit Äthylacetat oder aus Aceton zur weiteren Reinigung umkristallisiert werden.
- Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel2 sind die folgenden Benzamidoalkylhalogenide: Benzamidoäthylchlorid, Benzamidoäthylbromid, Benzamidopropylchlorid, Benzamidopropylbromid und o-Chlorbenzamidoäthylchlorid.
- Beispiele für die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel 3 sind: 1 ,3-Diisopropyl-2-thioharnstoff, 1 -Cyclohexyl-2-thioharnstoff, 1 -Cydohexyl-3-methyl-2-thioharnstoff, 1-n-Butyl-2-thioharnstoff und 1, 1 -Diäthyl-2-thioharnstoff.
- Diese neuen Isothioharnstoffe sind wirksame und brauchbare Mittel zur Einleitung der Lokalanästhesie. Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Sämtliche Teile und Prozentangaben sind, falls nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogen.
- Beispiel 1 Ein Gemisch aus 66g Benzamidoäthylchlorid (0,36 Mol, 57 g 1,3-Diisopropyl-2-thioharnstoff (0,35 Mol) und 300 ml Athanol wurde 5 Stunden unter rückfließendem Sieden erhitzt. Nach der Verdünnung des Rückstandes mit Essigsäureäthylester und l2stündigem Abküblen wurde eine Ausbeute von 75(1/" (92 g) an kristallinem 2-(2'-Bcnzamidoäthyl ) -1,3 - diisopropylisothioharnstoff- hydrochlorid, F. = 181 bis 183"C, erhalten.
- Analyse: (C16H25N3OS HOl; Molekulargewicht 343,93) Berechnet ... C 55,88, H 7,62; gefunden ... C 56,20, H 7,51.
- Beispiel 2 Ein Gemisch aus 197,7 g Benzamidopropylchlorid (1 Mol), 158,3 g 1-Cyclohexyl-2-thioharnstoff(1 Mol) und 600 ml. Isopropanol wurde während 61/ Stunden unter rückfließendem Sieden erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches durch Destillieren und anschließender Verdünnung des Rückstandes mit Aceton wurde eine Ausbeute von 325 g rohem 2-(3'-Benzamidopropyl)- 1 -cyclohexylisothioharnstoffhydrochlorid erhalten. Nach weiterer Reinigung durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Essigsäureäthylester betrug die Ausbeute 280 g: F. = 161 bis 162 C.
- Analyse: (Cl,HssN:OS HCI; Molekulargewicht 355,94) Berechnet: C 57,36, H 7,36, N 11,81, S9,01, Cl 9,96; gefunden: C 57,36, H 7,26, N 11,65, S 8,90, Cl 9,74.
- Beispiel 3 Ein Gemisch aus 11,0g o-Chlorbenzamidoäthylchlorid (0,05 Mol), 8,0 g 1,3-Diisopropyl-2-thioharn stoff (0,05 Mol) und 100 ml Äthanol wurde 5 Stunden unter rückfließendem Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt. Nach zwei Umkristallisationen aus Äthanol-Essigsäureäthylester wurde eine Ausbeute von 14,4 g 2-[2'-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]- 1 ,3-diisopropylisothioharnstoff-hydrochlorid erhalten, F. = 134 bis 136"C.
- Analyse: (C16H2.1ClN:3OS HCI; Molekulargewicht 378,38) Berechnet ... C 50,79, N 6,66; gefunden ... C 50,01, N 6,72.
- Beispiel 4 Eine Lösung von 12,9 g Benzamidoäthylchlorid (0,07 Mol) und 12,05 g 1-Cyclohexyl-3-methyl-2-thioharnstoff (0,07 Mol), F. = 162 bis 164 C, in 150 ml Äthanol wurde über Nacht am Rückflußkühler erhitzt, eingeengt und dann mit Essigsäureäthylester verdünnt, wobei eine kristalline Verbindung erhalten wurde. Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthanol und Essigsäureäthylester wurden 20,1 g 2-(2'-Benzamidoäthyl)- 1-cyclohexyl-3-methylisothioharnstoff-hydrochlorid (80() Ausbeute) erhalten; F. = 176 bis 178"C.
- Beispiel 5 Eine Lösung von 9,2 g Benzamidoäthylchlorid (0,05 Mol) und 7,8 g 1,1-Diallyl-2-thioharnstoff (0,05 Mol) in 50 ml Äthanol wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, eingeengt und dann abgekühlt. Der feste Rückstand wurde aus Methanol-Essigsäure äthylester umkristallisiert und ergab 10,8 g 2-(2'-Benzamidoäthylthio) - 3,3 - diallylisothioharnstoff - hydrochlorid (630/0 Ausbeute), F. = 150 bis t51'C.
- Unter Anwendung der in den vorstehenden Beis spielen beschriebenen Verfahrensweisen wurden fola gende Verbindungen hergestellt: 1. 2-(2'-Benzamidoäthyl)-1,3-diisopropylisothioharnstoffhydrochlorid, F. = 181 bis 183C, 2. 2-(3'-Benzamidopropyl)- 1-cyclohexylisothioharnstoffhydrochlorid, F. 161 bis 162"C, 3. 2- [2'-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]- 1,3-diisopropylisothioharnstoffhydrochlorid, F. = 134 bis 136"C, 4. 2-(2'-Benzamidoäthyl)-1-cyclohexyl-3-methylisothioharnstoffhydrochlorid, F. = 176 bis 178"C, 5. 2-(2'-Benzamidoäthyl)-3,3-diallyl isothioharn stoffhydrochlorid, F. = 150 bis 151C, 6. 2-(2'-Benzamidoäthyl)-1,3-diisopropylisothioharnstoffhydrobromid, F. = 173 bis 174°C, 7. 2-(2'-Benzamidoäthyl)-1-cyclohexylisothioharnstoffhydrochlorid, F. = 134 bis 1375C, 8. 2-(2'-Benzamidoäthyl)-1 -n-butylisothioharnstoffhydrochlorid, F. = 110 bis 112°C, 9. 2-(2'-Benzamidoäthyl)-3,3-diäthylisothioharnstoffhydrochlorid, F. = 158 bis 160CC, und 10. 2-(3'-Benzamidopropyl)-3,3-diäthylisothioharnstoffhydrochlorid, F. = 153 bis 155"C.
- Die nach den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen wurden auf ihre lokalanästhetische Wirksamkeit auf die Cornea von Meerschweinchen unter Anwendung einer modifizierten Methode nach Chance und Lobstein, vgl. Chance und L L o b s t e i n , J. Pharmacol. and Exper. Therap., 82 S. 203 (1944), und intradermal bei Meerschweinchenquaddeln unter Verwendung einer modifizierten Methode nach Bulbring und Wajda, rg.
- Bulbring und Wajda, ib., 85, S.78 (1945), untersucht. Die letalen Mengen wurden durch intravenöse Injektion bei weißen Mäusen (iv-LD,o) bestimmt. Die hier angegebenen Aktivitäts- und Toxizitätswerte sind relative Werte und auf Lidocainhydrochlorid-(2-diäthylamino-2',6'-aceto-xylididhydrochlorid) als Standard bezogen, dessen Aktivität und Toxizität definitionsgemäß die Einheit darstellen.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen ergibt sich demzufolge aus- ihrer relativen anästhetischen Aktivität RA, ihrer relativen Toxizität RT und dem Verhältnis von RAIRT oder dem Anästhesieindex AI.
- Diese Werte sind in Tabelle I zusammengefaßt.
- Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, sind die Verbindungen 1, 2 und 3 topisch (Cornea-RA-Wert 3,0, 3,2 bzw. 4,7) und intradermal (RA 2,8, 2,0 bzw. 2,0) stärker wirksam als Lidocain (RA 1,0).
- Hingegen sind die Verbindungen 1 und 3 toxischer (RT 1,3 bzw. 1,7) als Lidocaine (RT 1,0), während die Verbindung 2 etwa die gleiche Toxizität (RT 1,0) wie Lidocain besitzt. Jedoch sind die anästhetischen Indizes (RA/RT) der Verbindungen 1, 2 und 3 topisch (Cornea-AI-Wert 2,3, 3,1 bzw. 2,7) und intradermal (Al 2,1 1,9 bzw. 1,2) erheblich den jenigen von Lidocain (AI 1,0) überlegen. Infolge' dessen zeigen die Verbindungen 1, 2 und 3 einen größeren Sicherheitsgrenzwert zusätzlich zu ihrer stärkeren Wirksamkeit als Lidocain.
- Tabelle I
EC50* (mg,sml) RA LD= (mg/kg) RT Al = RA/RT Verbindung Cornea id Cornea id iv iv Cornea id Lidocain HCI 7,9 0,74 1,0 1,0 32 1,0 1,0 1,0 1 2,6 0,26 3,0 2,8 24 . 1,3 2,3 2,1 2 2,4 0,36 3,2 2,0 31 1,0 3,1 1,9 3 . 1,7 0,37 4,7 2,0 19 1,7 2,7 1,2 - In gleicher Weise erwiesen sich gegenüber Lidocain die weiteren, vorstehend aufgeführten Verbindungen 4 bis 10 als überlegen, wie sich aus folgender Tabelle II ergibt: Tabelle II
Verbindung RA LD= mgkg) RT Al = RA/RT Cornea Cornea id Cornea id iv iv Cornea id 4 1,8 0,19 4,7 2,0 19 1,7 2,7 1,2 5 3,2 0,70 2,5 1,1 22 1,4 1,7 0,74 6 2,8 0,37 2,9 2,0 33 1,0 2,9 2,0 7 2,6 0,32 3,1 2,3 36 0,9 3,4 2,6 8 4,8 0,44 1,6 1,7 35 0,92 1,8 1,8 9 13,3 0,91 0,59 0,82 51 0,63 0,95 1,3 10 10,1 0,98 0,79 0,75 50 0,64 1,2 1,2 Lidocain HCI 7,9 1 0,74 1,0 1,0 . 32 1,0 1,0 1,0 - Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Verbindungen können für die pharmazeutische Anwendung mit geeigneten pharmazeutischen Mitteln zur Abstellung von Salben, Aerosolsprays, Lösungen u. dgl. verarbeitet werden.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Hydrohalogeniden der Benzamidoalkylisothioharnstoffe der allgemeinen Formel in der Y ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, x die Zahl 2 oder 3, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rt und R2 Wasserstoffe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclobexylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R, Rl und R.? eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzamidoalkylhalogenid der allgemeinen Formel worin Y und x die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, mit einem Alkylthioharnstoff der allgemeinen Formel worin R, R1 und R.3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen umsetzt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels das Hydrohalogenid des Benzamidoalkylisothioharnstoffs abtrennt.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 122 053.
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1965
- 1965-10-27 DE DEB84276A patent/DE1265736B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1122053B (de) * | 1960-07-21 | 1962-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chlorbenzylisothiuroniumchloriden |
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