DE1445902A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen

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DE1445902A1 DE19641445902 DE1445902A DE1445902A1 DE 1445902 A1 DE1445902 A1 DE 1445902A1 DE 19641445902 DE19641445902 DE 19641445902 DE 1445902 A DE1445902 A DE 1445902A DE 1445902 A1 DE1445902 A1 DE 1445902A1
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Bretschneider Dr Hermann
Kloetzer Dr Wilhelm
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAH 4440/81 I
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen
Die Erfindung betrifft ein neues, technisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-:l.iOzazolen der allgemeinen Formel
R2 R1
I I
C — C
I I
0 0-KH2
(D
1 2
•worin R und R je ein Wasser stoff atom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass «τ»«™ ein α, ß-Dihalogen—carbonsäuren!tril der allgemeinen Formel
R2 R1
I I
HC C-CN (Ha)
X2
oder ein α,ß-ungesättigtes a-Halogencarbonsäurenitril der allgemeinen Formel
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R2
HC ^=^C — CN (IXb)
1 2
■wobei in den Formeln Ha -und lib R und R die obige
1 2
Bedeutung besitzen und X sowie X Halogenatome bedeuten,
in. alkalischem Medium mit Hydroxylamin oder einem in der Aminogruppe geschützten Hydroxylamin zu einem 3-Amino-isoxazol der allgemeinen Formel I oyclisiert»
1 2
Als R — bzw„ R —Substiijuenten kommen beispielsweise
niedere Alkylgruppen mit 1-6 "Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, ferner Benzyl9 Phenäthyl und Phenyl in Betracht» Die
1 2
beiden Symbole R und R können gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen» Sie können beispielsweise beide je ein Wasserstoff atom oder beide je eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, die unter sich gleich oder verschieden sein können, bedeuten oder es kann das eine Symbol ein Wasserstoffatom und das andere
12 eine Alkyl—, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellen« X und X sind vorzugsweise zwei gleichartige Halogenatome, insbesondere Brom- oder Chloratome„
Beispiele von korrespondierenden Ausgangsstoffen der Formeln Ha und Hb s die bei der erfindungsgemässen Cyclisie-
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rungsreaktion dasselbe 3-Amino-isoxazol (Formel I) ergeben sind a) das α,ß-Dibrombuttersäurenitril -und b) das a-Brom-crotonsäurenitril. Bei Verwendung von Monohalogencarbonsäurenitrilen der Formel Hb resultieren als Gyclisierungsprodukte ausschliesslich solche 3-Amino-isoxazole der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet»
Die als Ausgangsstoffe bevorzugten a,ß-Dihalogenarbonsäurenitrile der Formel Ha können leicht aus den entsprechenden α,β-ungesättigten Carbonsäurenitrilen durch Halogenanlagerung erhalten werden, so z„B„ das α,ß-Dibrom-isobuttersäurenitril aus dem Methacrylsäurenitril, Die α.β-ungesättigten α-Monohalogenverbindungen der Formel Hb können Z0B0 aus den eben genannten α,β—Dihalogenverbindungen der Formel Ha durch Entzug eines Moleküls Halogenwasserstoffs gewonnen werden,.
'^ Eine Isolierung der auf diese Weise hergestellten Di— halogen- bzw. Monohalogenverbindungen der Formeln Ha bzw. Hb vor der Umsetzung mit der Hydroxylaminkomponente ist nicht nötig und, zumindest bei den labileren Vertretern dieser Verbindungsgrupppe, auch nicht von Vorteil. In der Regel wird man vielmehr die rohen Lösungen, wie sie bei der Herstellung der halogenierten Carbonsäurenitrile anfallen, direkt für die Cyclisierungsreaktion verwenden,,
BAD ORIGINAL
Verwendet man "bei der erflndungsgemässen Cyclislerungsoperation freies Hydroxylamin, so können sich tint er. Umständen (am ehesten bei Verwendung von Verbindungen der Formel Ha mit R =Wasserstoff) neben den 3-Aminoverbindungen der Formel I in untergeordneter Menge auch die entsprechenden 5-Aminoisomeren bilden,, Die Bildung dieser Nebenprodukte unterbleibt praktisch völlige wenn man mit N-geschütztem Hydroxylamin, insbesondere mit einem H-Acyl-hydroxylamin, arbeitet. Die N-Acyl-Schutzgruppe kann sich beispielsweise von aliphatischen oder aromatischen Garbonsäuren, wie der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, ableiten. Dementsprechend kann man beispiels- · weise U-Forrnyl-, IT-=Acetyl- oder U-Benzoyl-hydroxylamin als Hydroxy laminkomponente einsetzen» Ein besonders bevorzugtes ST= Acylderivat von Hydroxylamin ist das N-Carbamoyl-hydroxylamin (Hydroxyharnstoff)„ Dieses.Hydroxylaminderivat verbürgt einen besonders einheitlichen, spezifisch und in hoher Ausbeute zu den 3-Amino-Verb indungen der Formel I führenden ßeakt ions verlauf „
Ebenso wie die Halogenkomponente braucht auch die Hydroxylaminkomponente nicht in reiner Form eingesetzt zu werden. An Stelle von kristallisiertem, reinem N-Carbamoyl-hydroxylamin kann man ohne weiteres auch rohe Lösungen desselben verwenden, wie sie bei Darstellung dieser Verbindungen, ■ ζ„B„ aus Hydroxylamine alzlösungen, Carbaminsäureäthylester und Alkalihydroxyden, erhalten werden„
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Die Cyclisierungsoperation kann z„B„ in wässriger, wässrig-alkoholischer (z„B„ wässrig-methanolischer) oder alkoholischer Lösung durchgeführt werden» Die erforderliche Alkalinität des Eeaktionsmediums kann durch Zusatz von Alkalien, wie Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder -alkoholaten (z„B„ Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Natriumäthylat) erhalten werden» Vorzugsweise verwendet man pro Mol Dihalogencarbonsäurenitril (Formel II a) rund 3 Mol Alkali und pro Mol Monohalogencarbonsäurenitrif (Formel II b) rund 2 Mol Alkali.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart der Cyclisierungsoperation gibt man, zweckmässig unter Kühlung, die Halogenkomponente (Formel Ha bzw« lib) zu einer wässerig-alkalischen Lösung der Hydroxylaminkomponente. Das Reaktionsgemisch wird hierauf, gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkanols, wie Methanol, zunächst bei ungefähr Raumtemperatur gehalten, vorzugsweise unter Durchmischen, und anschliessend kurz erwärmt, zweckmässig auf eine Temperatur von etwa 80-100°C„ Die resultierenden basischen Cyclisierungsprodukte können auf übliche Art von neutralen Begleitstoffen abgetrennt werden, beispielsweise durch Extraktion der wässerigen Phase mit Essigester oder einem anderen organischen, mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel (wie Benzol, Aether etc.), Behandlung des Essigester-Extraktes mit einer Mineralsäure (z.B. 2n Salzsäure, wodurch dem Extrakt die basischen Anteile entzogen werden), Sättigung der sauren wässerigen Lösung mit Kaliumcarbonat und erneute Extraktion mit Essigester.
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Das als Hauptprodukt der Cyclisierungsreaktion erhaltene 3-Amino-isoxazol der Formel I.kann geringe Mengen eines noch halogenhaltigen Cyclisierungsprodukts als Nebenprodukt enthalt en Bei diesem Nebenprodukt handelt es sich vermutlich um ein 4*5-Dihydro-4-halogen-isoxazol der Formel
R2 R1
CH C-X1 (III
I I
0 C
worin R , R und X dj.e obige Bedeutung besitzen»
Die 3-Amino-isoxazole der Formel I, insbesondere das 5-Amino-5-methyl-isoxazol, das 3-Amino-4-methyl-isoxazol, das 3-Amino-4»5-dimethyl-isoxazol oder das 3-Amino-=isoxazol, können als Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden, chemo-
1 2
therapeutisch aktiven 3-Sulfanilamido-4-R -5-R -isoxazolen verwendet werden, in die sie auf an sich bekannte Art durch Kupplung mit einem Benzolsulfohalogenid übergeführt werden können. Die 3-Amino-isoxazole der Formel I brauchen für die nachfolgende Kupplung nicht isoliert zu werden. Sie können auch in Lösung, z.B. in benzolischer Lösung, wie sie nach der Cyclisierungsstufe erhalten wird, eingesetzt werden. Desgleichen brauchen auch die allfällig vorhandenen Dihydro-halogen-basen der Formel III nicht
-■»..-""-entfernt zu werden, da unter den Bedingungen der Kupplungsreaktion
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ohnehin -und sogar besonders leicht Dehydrohalogenierung erfolgt, sodass als Kupplungsprodukte aussehliesslich halogenfreie 3-
1 2
Sulfanilamido-4-R -5-R -isoxazole resultieren» Die Begleitstoffe der Formel III können aber erwünschtenfalls auch auf an sich bekannte Art durch Alkalieinwirkung, gegebenenfalls unter Erhitzen, zu den Isoxazolen der Formel I dehydrohalogeniert werden»
Beispiel 1
5 g (0,075 Mol) frisch destilliertes Crotonsäurenitril werden mit 6 ml absolutem Methanol gemischt und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 12 g (0,075 Mol) Brom versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei O0C und weitere 24 Stunden bei 200C im Dunkeln aufbewahrt. Dann wird die rotbraune Lösung, die kein Brom mehr enthält, im Verlaufe von 5 Minuten unter Rühren in eine Lösung von 9 g (0,225 Mol) Natriumhydroxyd und 5>7 g (0,075 Mol) F-Carbamoyl-hydroxylamin in 50 ml Wasser eingetropft, wobei die Innentemperatur auf 80C gehalten wird. Dann wird das Gemisch 45 Stunden bei 2O0C geschüttelt, hierauf unter Rückfluss 3 Stunden im Wasserbad erwärmt und anschliessend unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Die letzten Reste Wasser werden mit Benzol azeotrop abdestilliert. Hierauf wird der Trockenrückstand zweimal mit je 50 ml heissem Benzol extrahiert, worauf die vereinigten Benzolextrakte auf ca. 40 ml eingeengt werden. Man erhält sb eine rohe benzolische LÖBung von
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rohem ^-Amino-^-xaethyl-isoxazol. Aus dem so erhaltenen rohen 3-Amino-5-methyl-isoxazol lassen sich durch Umsetzung der benzolischen Lösung mit p-Acetamino-benzolsulfoehlorid (in Gegenwart von Pyridin) und anschliessender Hydrolyse der p-Aeetaminogruppe 10,8 g reines 3-Sulfanilamido-5~iaethyl-isoxazol gewinnen.
Beispiel 2
Eine Lösung des Natriumsalzes von H-Carbamoyl-hydroxylamin [hergestellt aus Aethylurethan gemäss Org. Syntheses 40, Seite 60} berechneter Gehalt 11,4 g N-Carbamoyl-hydroxylamin] wird unter Kühlung mit 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml · Wasser versetzt. Bei 80C tropft man eine methanolische Lösung von rohem α,β-Dibrom-buttersäurenitril [hergestellt aus 10 g (0,15 Mol) Crotonsäurenitril, 12 ml absolutem Methanol und 24 g (0,15 Mol) Brom] zu der F-Carbamoyl-hydroxylamin-Lb'sung, worauf das Gemisch 40 Stunden bei 200C geschüttelt und dann noch 3 Stunden auf 900C erwärmt wird. Der nach Eindampfen unter reduziertem Druck erhaltene Trockenrückstand wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden auf 80 ml eingeengt. Man erhält so eine wasserfreie Benzollösung von rohem 3-Amino-5-methyl-isoxazol, aus dem sich 20 g rohes 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol gewinnen lassen.
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Beispiel 5
Zu einer Lösung von 7 g (0,175 Mol) Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser werden "bei -100C portionenweise 5,2 g (0,075 Mol) Hydroxy lamin-hydro Chlorid gegeben. Dazu fügt man 11,35 g (0,05 Mol) rohes α,β-Dibrom-buttersäurenitril. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 200C geschüttelt. Anschliessend bringt man ungelöste, ölige Anteile mit Aethanol in Lösung und erhitzt die Lösung 3 Stunden im Wasserbad. Darauf sättigt man die Lösung mit Kaliumcarbonat und isoliert die basischen Anteile. Man erhält 2,9 g einer teilweise kristallinen Rohbasenfraktion [Beilsteintest negativ]. Aus 500 mg dieser Rohbasenfraktion erhält man bei der Destillation unter reduziertem Druck [0,2 mm, Badtemperatur' 700C] 430 mg eines Destillats, das beim Anreiben kristallisiert und einen Schmelzpunkt bis zu 650C aufweist. Auf Grund des Dünnschichtchromatogramms enthält das Destillat ein Gemisch von 3-Amino-5-methyl-isoxazol und 5-Amino-3-methylisoxazol.
Beispiel 4
a) Zu einer Lösung von 16 g (0,4 Mol) Hatriumhydroxyd in 100 ml Wasser gibt man 15,2 g (0,2 Mol) kristallisiertes N-Carbamoyl-hydroxylamin und sättigt das Gemisch mit Kaliumcarbonat. Diese Lösung wird mit 45,5 g (0,2 Mol) α,β-Dibrombuttersäurenitril versetzt und 45 Stunden bei 200C geschüttelt„ Die ausgeschiedenen, anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Piltrat wird mit Aethanol homogenisiert und in zwei gleiche Teile geteilt.
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b) Die erste Hälfte wird unter reduziertem Druck oime Temperaturerhöhung vom Aethanol befreit. Nach Abtrennung der nicht-basischen Anteile erhält man eine bromhaltige Basenfraktion von 8,40 g [Beilstein- und Ehrlichreaktion positiv], die neben 3-Amino-5-methyl-isoxazol noch etwas Amino-met hyl-dihydro—brom— isoxazol [sehr wahrscheinlich 3-Amino-5-methyl-4,5-dihydro-4-brom-isoxazol] enthält. Diese Basenfraktion enthält 17$ des für ein Amino-methyl-dihydro-brom-isoxazol berechneten Broms. Aus dem so erhaltenen Rohbasengemisch lassen sich 13,5 g kristallines 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol gewinnen.
c) Um eine bromfreie Rohbasenfraktion zu erhalten, "wird die zweite Hälfte des gem. Absatz a) erhaltenen Filtrates 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Dabei dampft das Aethanol und ein Teil des Wassers ab. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7» 6 g einer Basenfraktion [aus Essigester] mit einem Bromgehalt von nurmehr 1,8$ des für ein Amino-methyl-dihydro-brom-isoxazol "berechneten Bromgehaltes. Nach Umkristallisation aus Benzol ist die Base bromfrei. Das so erhaltene 3-Amino-5-methyl-isoxazol ist frei vom 5-Amino-3-methyl-Isomeren. Ausbeute 67$ (bezogen auf N-Oarbamoyl-hydroxylami.n).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser gibt man 6,9 g (0,05 Mol) N-Benzoyl-hydroxylamin und 11,4 g (0,05 Mol) α,β-Dibrom-buttersäurenitril und schüttelt das Gemisch
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bei 200C. Nach 5 Tagen erhitzt man das mit 50 ml Aethanol versetzte Gemisch 2 Stunden auf dem Wasserbad, Man erhält nach Abtrennung der nicht-basischen Anteile 1,5 g einer Rohbasenfraktion, die zu etwa 30$ destillierbar ist und auf Grund des Dünnschichtchromatogramms nebem dem 3-Amino-5-methyl-isoxazol kein 5-Amino-3-methyl-isoxazol enthält.
Beispiel 6
Eine Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd und 7,6 g (0,1 Mol) N-Carbamoyl-hydroxylamin in 50 ml Wasser wird mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach Zugabe von 13,8 g (0,1 Mol) α,β-Dichlor-buttersäurenitril wird das Gemisch drei Tage bei 20°C geschüttelt. Anschliessend wird das vorhandene OeI durch Zugbe von Aethanol in Lösung gebracht und die Lösung 3 Stunden auf dem Wasserbad [ohne Rückflusskühlung] erhitzt, Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5,1 g einer Basenfraktion, die neben 3-Amino-5-methyl-isoxazol noch etwas chlorhaltige Dihydrobase ^-Amino^-methylH-^-dihydro^-chlor-isoxazol] enthält. Aus 0,98 g des so erhaltenen rohen 3-Amino-5-methyl-isoxazols lassen sich 1,93 g rohes, halogenfreies 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol erhalten.
Beispiel 7
Aub 5 g (0,075 Mol) Grotonsäurenitril, 6 ml absolutem Methanol und 12 g (0,075 Mol) Brom stellt man eine Lösung von rohem α,β-Dibrom-buttersäurenitril her. Zur Abspaltung von einem Molekül
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Bromwasserstoff versetzt man diese Lösung unter Kühlung mit einer lösung von 3 g (0,075 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser„ lach einer Stunde fügt man die so erhaltene Lösung von rohem a-Brom-cro tonsäur enitril zu einer Lösung von 6 g (0,15 Mol) ETatriumhydroxyd und 5,7 g (0,075 Mol) N~Carbamoyl-hydroxylamin in 60 ml Wasser« Das Gemisch wird 40 Stunden bei 200C geschüttelt s dann 2 Stunden im siedenden Wasserbad erwärmt und sehliesslich werden wie üblich die basischen Anteile isoliert« Man erhält 5s5 g kristallisiertes, halogen- und isomerenfreies 3-Amino-5-methyl-isoxazol·» -
Beispiel -8
Zu einer Lösung von 8 g (0,2 Mol) NatrJnmhydroxyd in 50 ml Wasser gibt man 8,5 g (0,1 Mol.) H-Acetyl-hydroxylamin (CELCOJffiOH« 1/2H20)o Die erhaltene Lösung wird mit 22,7 g (0,1 Mol) α9ß-Dibrom-=buttersäurenitril in 50 ml Methanol und dann zusätzlich noch mit 50 ml Methanol versetzt» Die erhaltene homogene Lösung wird bei 2O0C stehen gelassen, dann 2 Stunden im siedenden Wasserbad erwärmt und hierauf abgekühlt» Das in der resultierenden Lösung enthaltene Basengemisch wird durch Essigesterextraktion isoliert» Aus dem Essigesterextrakt erhält man 4 g eines Basengemisches, das zur Hauptsache· 3-Amino-5-methylisoxazol neben bromhaltiger Base, jedoch kein 5-Amino-3~methylisoxazol enthält„ Dieses Basengemisch ist zu etwa 75$ im Kugelrohr destillierbar„ Das als Destillat erhaltene gelbe OeI kristallisiert zum Teil,, Die Reaktion nach Beilstein auf Halogen ist·
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noch pisitiv. Aus 0,98 g der destillierten Base lassen sich durch Umsetzung mit p-Acetamino-benzolsulfochlorid und Behandlung des Kupplungsproduktes mit Natronlauge 1,15 g halogenfreies 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol gewinnen. 3-SuIfanilamido-5-methyl-isoxazol wird aus der alkalischen Lösung durch Ansäuern ausgefällt, Ausbeute: 1,15 g; Schmelzpunkt: 164-1700C. Das Produkt ist halogenfrei.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 66 g Natriumhydroxyd in 320 ml Wasser werden bei 10 40 g N-Carbamoyl-hydroxylamin gegeben. Dann werden unter Rühren und Kühlen 112 g α,β-Dibrom-propionsäurenitril innerhalb etwa 30 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 150C gehalten wird. Darauf wird das Gemisch 3 Stunden bei 200C weitergerührt, dann 48 Stunden bei 200C belassen, sodann mit CO2 auf pH 8 abgestumpft und schliesslich mit 60 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten getrockneten Bssigesterextrakte hinterlassen beim Abdestillieren 33 g OeI, welches vakuumdestilliert wird? Siedepunkt-101/10 mm, nf = 1,5090 (Beilsteinprobe positiv); Schmelzpunkt etwa 200C. 12,0 g des erhaltenen Destillates werden 2£ Stunden mit 10 ml trockenem Pyridin unter Rückfluss erhitzt. Dann wird bei 10 mm Hg fraktioniert. Man erhält so 11,4 g farbloses 3-Aminoisoxazol vom Siedepunkt 101 /10 mm? nf = l,5O9O„
Beispiel 10
48 g (1,2 Mol) Natriumhydroxyd und 30,4 g (0,4 Mol) N-Carbamoyl-hydroxylamin werden in 40 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt und mit 90,8 g α,β-Dibrom-isobutte·^-
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säuren!tril (erhalten durch Bromierung von Methacrylsäurenitril) versetzt= Das Kitril mischt sich nicht mit der wässerigen Phase«, Auch durch Zugabe von 400 ml Methanol wird das Gemisch nicht homogen» Fach 1 Stunde wird die Aussenkühlung entfernt, worauf sich das Gemisch ein wenig erwärmt und schliesslich homogen wird. Gleichzeitig tritt Gelbfärbung eino Man lässt die alkalische Lösung 5 Tage bei 200C stehen und erwärmt sie dann 2 Stunden auf 9O0Cc Fach Extraktion der basischen Anteile mit Essigester erhält man 22 g rohes, bromfreies 3-Amino-4-methyl-isoxazolo Durch Umkristallisation aus Benzol und aus Aether erhält man diese Substanz in kristallisierter, chromatographisch einheitlicher Form vom Schmelzpunkt 45-500C
809813/1123

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    / 1„ - Verfahren zur Herstellung von ^-Aminq-isoxazolen der allgemeinen Formel
    R2 R1
    I I
    C = C (I)
    I I
    0 C-NH .
    1 2
    worin R und R je ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogencarbonsäurenitril der allgemeinen Formel Ha oder Hb
    ? 1 2
    R^ RX ΈΓ
    HC C-CF HC = C-CF
    (Ha) (Hb)
    12 1
    •worin R und R die obige Bedeutung besitzen und X so-
    wie X Halogenatome bedeuten,
    in alkalischem Medium mit Hydroxylamin oder einem in der Aminogruppe geschützten Hydroxylamin cyclisiert.
    809813/1 123
    2„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, iass man a,ß~Dibrombuttersäurenitril als Halogencarbonsaurenitril verwendet„
    3„ Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet , dass man ET-Carbamoylhydroxylamin als geschütztes Hydroxylamin verwendete
    809813/1123
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