DE1543473B1

DE1543473B1 - Zearalanonhydroxylamin und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1543473B1
Application number: DE19661543473
Authority: DE
Inventors: Hodge Edward B; Hidy Phil H; Wehrmeister Herbert L
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1965-02-15
Filing date: 1966-02-01
Publication date: 1972-05-31
Also published as: FR1500786A; IL25092A; US3239343A; BE675976A; GB1107739A

Description

CH₂- CH₂ -(CH₂J₃-

C-NHOH

2. Verfahren zur Herstellung von Zearalanonhydroxylamin der. Formel

HO

CH,

C-O-CH-(CH₂J_3x |

CH₂- CH₂-(CH₂J₃

C-NHOH

dadurch gekennzeichnet, daß man Zearalenon der Formel

O CH₃

Il I

C-O-CH-(CH₂J_3x
HO-L /LcH = CH-(CH₂)/

in an sich bekannter Weise mit Hydroxylammoniumchlorid oximiert und das erhaltene Oxim in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators bei einer Temperatur von 15 bis 5O⁰C und bei einem Druck von etwa 34 bis 68 atü hydriert.

Die Erfindung betrifft Zearalanonhydroxylamin der Formel

HO

CH,

-C—O —CH-(CH₂)₃\|

C-NHOH CH₂—CH₂-(CH₂)/

und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Es ist bekannt, fleischerzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf. '

Es wurde nun gefunden, daß das Zearalanonhydroxylamin bei fleischerzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirkt, die größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweist. So beträgt seine östrogene Aktivität weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil; dar, da bei fleischerzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit Zearalanonhydroxylamin vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.

Bei einem weiteren Vergleichsversuch wurden Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während einer Gruppe 12 mg Diäthylstilböstrol und einer weiteren Gruppe 12 mg des Zearalanonhydroxylamins in Form von Kügelchen subkutan in einem Ohr eingepflanzt wurden. Die Lämmer wurden vor der subkutanen Verabreichung gewogen, und jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2Gewiehtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen .ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt. Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund und die Futterumwandlung bei 774 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei Verwendung der Testsubstanzen lag in beiden Fällen die durchschnittliche Tageszunahme in der Größenordnung von 0,60 Pfund und die Fütter-Umwandlung in der Größenordnung von 600 kg/ 100 kg Gewichtszunahme. Das Zearalanonhydroxylamin besitzt somit eine dem Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderung, jedoch eine wesentlich geringere ös.trogene Aktivität. _;

Das Zearalanonhydroxylamin der oben angegebe-' nen Formel wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man Zearalenon der Formel

HO

CH,

O —CH-(CH₂J_3x

CH = CH- (CH₂J₃

C=O

i» an sich bekannter Weise mit Hydroxylammoniumchlorid oximiert und das erhaltene Oxim in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators bei einer Temperatur von 15 bis 50° C und bei einem Druck von etwa 34 bis 68 atü hydriert.

Die Oximierungdes Zearalenons kann mit einer wäßrigen Lösung von Hydroxylammoniumchlorid, die mit Äthanol verdünnt wurde, erfolgen. Das Zearalenon wird dann zu dieser Lösung zugegeben und das Gänze unter Rückfluß auf einem Wasserbad bei 70 bis 75° C 1 bis 3 Stunden erhitzt. Bei der anschließenden katalytischen Hydrierung wird gleichzeitig die Oximgruppe und die olefinische Doppelbindung hydriert. Als Katalysator kann Platin oder Palladium auf einem üblichen Katalysatorträger, wie Holzkohle, verwendet werden. Der Katalysator enthält etwa 0,01 bis etwa 10% des katalytischen Metalls. Im allgemei-

• nen wird der Katalysator in einer Menge von etwa

0,02 bis 2 g, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis 0,5 g, je Gramm des Zearalenons eingesetzt. Die Hydrierung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem Alkohol, besonders in 2-Propanol, Äthanol oder Methanol, oder einer Säure, wie Essigsäure, durchgeführt werden.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Zearalenon gewinnt man aus Kulturen von Gibberella zeae (Cordon) NRRL-2830.

Das erfindungsgemäß hergestellte Zearalanonhydroxylamin kann den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung wird die Verbindung zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.

Beispiel

Zu 30 ml einer Lösung, die durch Auflösen von 0,7 g Hydroxylammoniumchlorid in 10 ml Wasser, Zugabe von 0,5 g Triäthanolamin und Verdünnung auf 100 ml mittels Äthanol zubereitet worden war, wurden 53 mg Zearalenon zugegeben, und das Ganze wurde 3 Stunden unter Rückfluß auf einem Wasserbad auf 70 bis 75° C erhitzt. Durch Verdünnung dieses Gemisches mit Wasser wurden zwei Kristallisationen erhalten, eine erste von 12,9 mg mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202° C und eine zweite von 19,9 mg mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203⁰C. Beide Kristallisate wurden vereinigt und aus einem Gemisch von 10 ml Äthanol und 20 ml Wasser umkristallisiert. Man erhielt 23 mg Zearalenonoxim vom F. 202,5 bis 205,5⁰C. Die weitere Umkristallisation aus einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 25 ml Wasser ergab das Zearalenonoxim vom F. 210 bis 211° C.

Eine Lösung von 2,0 g dieses Zearalenonoxims in 150 ml Methanol wurde unter einem Wasserstoffdruck von 51 atü in Gegenwart von 0,3 g Palladiumoxid-Katalysator auf einem Kohleträger bei Raumtemperatur 3 Stunden katalytisch hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, der Filterkuchen mit 50 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockne eingedampft. Das Infrarotspektrum des erhaltenen Zearalanonhydroxylamins (Ausbeute 1,8 g) zeigte, daß die für die Ketogruppe des Zearalenons charakteristische starke Bande bei 1-705Cm"¹ verschwunden war. Das Infrarotspektrum der Verbindung besaß folgende Banden, wobei (s) eine sehwache Bande, (m) eine mittelstarke Bande und (st) eine starke Bande bedeutet: 3260 (m), 2890 (m), 1640 (st), 1615 (st), 1590 (st), 1460 (m), 1435, (m), 1400 (s), 1380 (m), 1350 (m), 1310 (st), 1260 (st), 1195 (st), 1165 (st), 1140 (m), 1115 (s), 1100 (m), 1070 (s), 1015 (m), 970 (m), BWI)T 850 (m), 810 (s), 785 (s), 755 (sj, 735 (s), ¹

Claims

Patentansprüche:

1. Zearalanonhydroxylamin der Formel
HO

HO

CH,

C-O-CH-(CH₂)₃\|