DE1568246B2 - Verfahren zur Isolierung von 7 alpha-Methyl-Steroiden der Androstan- oder Östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-Methylverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Isolierung von 7 alpha-Methyl-Steroiden der Androstan- oder Östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-MethylverbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung von 7«-Methyl-3-oxo-Zl4-monoenen der Androstan-
oder Östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-Methylverbindungen.
Es ist bekannt, daß man bei der 1,6-Addition von Methylmagnesiumbromid· an Δ 4-e-3-Ketone eine Mischung
von la- und 7/3-Methyl-3-oxo-Zl "-steroiden er-"hält.
Durch Chromatographie laßt sich in gewissen Fällen ein Teil der einzelnen Empiren rein erhalten,
jedoch bleibt in jedem Fall ein durch übliche Reinigungs- oder Trennungsmethoden, wie Chromatographie
oder Kristallisation, praktisch unzerlegbares Gemisch übrig. Ein Vorschlag zur Zerlegung dieses Gemisches
ging nun dahin, dieses mit Chloranil zu dehydrieren. Das so behandelte Gemisch läßt sich dann
chromatographisch auftrennen. Ein wesentlicher Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß dieses Verfahren
nur bei 7-Methyl-3-oxo-zl ^steroiden angewendet
werden kann, welche keine durch Säuren veränderlichen Substituenten, wie z. B. Acetal-, Hemiacetal-
oder Ketalgruppierungen, im Molekül aufweisen. Ferner ist es bekannt, daß Chinone-3-οχο-ζί "-steroide
nicht nur in 6,7-Stellung, sondern auch in 1,2-Stellung
dehydrieren können und diese Dehydrierung in 1,2-Stellung unabhängig von einem in 7-Stellung vorhandenen
Substituenten eintritt. Beim genannten
...Verfahren tritt-nunauch-neben der nur die 7/?-Methylverbindungen
angreifenden 6,7-Dehydrierung auch eine Dehydrierung in 1,2-Stellung auf, der auch ein
Teil der vorhandenen 7«-Methylverbindungen unterliegen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man aus diesen Mischungen die 7a-Empimere auf einfache
Weise und unter Vermeidung der angeführten Nachteile erhalten kann, wenn eine Mischung von epimeren
7-Methyl-3-oxo-2l 4-monoenen der Androsten-
oder Östranreihe, die außer der 3-Ketongruppe keine freie Carbonylgruppe enthalten, mit Kaliumeyanid
behandelt und aus der Reaktionsmischung das 7<%-Methyl-epimere in an sich bekannter Weise isoliert.
Als Ausgangsstoffe verwendet man die Mischungen von epimeren 7-Methyl-3-oxo-zl4-monoenen, die z. B.
worin R1 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2
für zwei Wasserstoffatome oder für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom
steht und R3 irgendeinen der in Andro-
stene oder Östrenen vorkommenden Reste bedeutet, vorzugsweise ein Wasserstoffatom zusammen mit einer
freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe, oder eine geschützte Oxogruppe. In erster Linie verwendet
man Mischungen von 7-Methyl-3-oxo-Zi*- androstenen, die in 17-Stellungen eine ketalisierte Oxogruppe,
wie eine Äthylendioxygruppe aufweisen, 3-Oxo-7,17a-djmethyl-17/?-hydroxy-Zl*-oestren,
dessen Ester oder Äther oder 3-Oxo-7-methyl-17/S-hydroxy-zi4-.androsten,
dessen Ester oder Äther.
Die erfindungsgemäße Anlagerung von Kaliumeyanid wird in üblicher Weise durchgeführt. Dazu verwendet
man die Reaktionskomponenten in gelöster oder feinsuspendierter Form, z. B. in einem Alkohol,
wie Methanol oder Äthanol oder einem wäßrigen Gemisch davon, und rührt sie, vorzugsweise bei Raum-
- temperatur oder in der Kälte. Die Addition der Nitrilgruppe
an die Δ "-Doppelbildung erfolgt unter diesen Bedingungen lediglich bei den 7/?-Methyl-epimeren.
Das so erhaltene Gemisch läßt sich dann leicht chromatographisch und/oder durch Kristallisation trennen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man von einer
Mischung ausgeht, die durch Umsetzen von 3-Oxo-17-äthylendioxy-zl4'6-androstenmitMethyknagnesium-
bromid und einem Kupfersalz, insbesondere Kupfer (II)-acetat oder Kupfer(I)-chlorid, und nach einer
ersten Abtrennung der entstandenen 7«- und 7/?-Methyl-epimerem
an Aluminiumoxyd mittels Benzol-Petroläther-Gemischen erhalten wird.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 25 mg 3-Oxo-7£-methyl-17-äthylendioxy-Zl"-androsten,
75 mg 3-Oxo-7«-methyl-17-äthylendioxy-zl4-androsten,
50 mg Kaliumeyanid und 5 ml Feinsprit wird während 34 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt und 32 Stunden bei —5°stehengelassen. Darauf verdünnt man mit Benzol und
wäscht mit Wasser und verdünnter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft die organische
Lösung im Vakuum ein. Man chromatographiert an 3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und eluiert
mit einem Benzol-Petroläther-(1: 4)- und -(I: I)- Gemisch,
wobei man 67 mg 3-Oxo-7«-methyl-äthylendioxy-zj"-androsten
erhält, das nach dem Umlösen aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 110 bis 112° schmilzt.
Zu einer Grignardlösung aus 24 g Magnesium, 300 m Diäthyläther und Methylbromid gibt man unter
Rühren im Stickstoffstrom und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung 600 ml wasserfreies Tetrahydrofuran.
Dann werden in kleinen Portionen innerhalb etwa 1I2 Stunde vorsichtig insgesamt 4,8 g Kupferchlorür
zugegeben. Dann läßt man bei einer Temperatur von —10 bis —8° innerhalb 30 Minuten eine Lösung
von 32 g 3-Oxo-17-äthylendioxy-/l4-e-androstadien
in 480 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen unter Nachspülen mit 120 ml Tetrahydrofuran. Nach
beendeter Zugabe wird noch während einer Stunde bei —10° gerührt und dann nacheinander mit 300 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung, 150 ml Wasser und 300 ml halbgesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt.
Man spült den Kolbeninhalt mit Benzol in einen Scheidetrichter und schüttelt die wäßrige Phase zweimal
mit je 800 ml Benzol aus. Die organischen Lösungsmittel werden dreimal mit je 500 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung gewachsen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert
man, gelöst in einem Benzol-Petroläther-(1:4)-Gemisch
an 30facher Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die mit Benzol-Petroläther-(1:
4)- und -(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus einem Äther-Pentan-Gemisch
umkristallisiert. Man erhält 13,81 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-zl4-androsten
vom F. 107 bis 111°. Aus den Benzol-Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 3,4 g 3-Oxo-7/?-methyl-17-äthylendioxy-/I4-androsten
vom F. 136,5 bis 140° erhalten.
Die erhaltenen Mutterlaugen (etwa 9,1 g) werden vereinigt, mit 400 ml Feinsprit und 4 g Kaliumcyanid
versetzt und während 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf verdünnt man mit 16prozentiger
Kochsalzlösung, und extrahiert 3mal mit je 800 ml Benzol. Die organischen Anteile werden zweimal mit
je löprozentiger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (etwa
9,2 g) wird in einem Benzol-Petroläther-(1: 4)-Gemisch gelöst und an 270 g Aluminiumoxyd (Aktivität
ίο II) chromatographiert. Aus den mit Benzol-Petroläther-(l:
4)- und -(1: 4)-Gemischen und mit Benzol eluierten Fraktionen erhält man nach Eindampfen und
Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch weitere 4,56 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-Zl4-androsten
vom F. 112 bis 113°. Die Gesamtausbeute an 7a-Methylverbindung beträgt demnach etwa 57,5 Gewichtsprozent.
Eine Mischung von 100 mg 3-Oxo-7/?,17a-dimethyl-17/S-hydroxy-zl4-östren,
100 mg 3-Oxo-7«,17a-dimethyl-17/J-hydroxy-zl
4-östren, 200 mg Kaliumcyanid und 20 ml Feinsprit wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man gießt die Reaktionslösung auf verdünnte Kochsalzlösung und extrahiert 3mal mit
Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des so erhaltenen Rohprodukts an neutralem
Aluminiumoxyd (Aktivität II) liefert nach dem Eluieren
mit Benzol-Petroläther-(1:1)-Gemisch und mit Benzol 90 mg rohes 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-Zl4-östren,
das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-
Äther bei 176 bis 179° schmilzt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Isolierung von :7a-Methyl-3-oxo-zi4-monoenen
der Androstan- oder Östranreihe aus Mischungen der epimerem 7-Methylverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von epimeren 7-Methyl-3-oxo-Zl4-monoenen
der Androstan- oder Östranreihe, die keine weitere freie Carbonylgruppe aufweisen,
mit Kaliumeyanid behandelt und aus der Reaktionsmischung das 7«-Methyl-epimere in an
sich bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,
daß. man von der Mischung ausgeht, die durch Umsetzen von 3-Oxo-17-athylendioxy-J4'6-androstadien
mit Methylmagnesiumbromid und einem Kupfersalz und nach einer ersten Abtrennung der entstandenen 7<%- und 7/?-Methylempimeren
an Aluminiumoxyd mittels Benzol-Petroläther-Gemischen erhalten wird.
in 11,12,16- und/oder 17-Stellung weitere Substituenten
aufweisen können, wie Methylgfuppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, geschützte Oxogruppen
oder Halogenatome. Insbesondere verwendet man Steroidmischungen der allgemeinen Formel
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |