DE1618655A1 - Gonatrienol-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Gonatrienol-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Diese Erfindung betrifft Gonatrienol-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue Zwischenverbindungen, die bei der Herstellung von Steroiden der östranreihe nützlich sind, die ihrerseits als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von optisch aktivem östron, östradiol und anderen 3-Hydroxy- oder substit»-0xy-13-niedrigalkyl- oder -phenylgona-1,3,5(10)-trien-17-on-8teroiden, physiologisch wirksamen Stoffen mit Ostrogenischer Aktivität, nü'tzlieh sind. .

Gegenstand der Erfindung sind die racemisohe Form und das optisch-aktive d- oder l-Isomere einer Verbindung der allgemeinen

Pormel

OR,
R,

- 1

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Unterlaaon (Art. 7 §1 α.'λ. ϊ rir.i S.itz 3 Moj Änderureage», v. J-. >·

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in der R₁ Wasserstoff, einen niedrigen eyeloaliphatIschen Rest oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Hledrlgalkylreet, einen Ärylreet oder einen heterooyolieohen Rest, R₂ einen Nledrigalkyl- oder Phenylreet und R* Wasserstoff oder einen Niedrigaoylreet bedeuten, sowie ein Verfahren sur Herstellung dieser Verbindungen» das dadurch gekennzeichnet 1st» dass man eine Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel einer Verbindung der allgemeinen Formel

(R₁ und R₂ haben die oben angegebenen Bedeutungen ι dl« gestrichelte linie swieehen dem O₁ er und O^-Kohlenstoffatom zeigt an» dass diese Bindung einfach oder doppelt ist) mit einem Lithium-trlalkoxyalumlniumhydrld umsetst, dl· so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

gegebenenfalls aoyliert, die Verbindung der allgemeinen Formel

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(R₁, R₂ und R, haben die oben angegebenen Bedeutungen) gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Diastereoisomeren trennt indem man« wenn R, Wasserstoff bedeutet, einen Ester des Steroids mit einer optisch-aktiven Säure oder mit einer zweibasischen organischen Säure bildet und ein Salz des letzteren Esters mit einer optisch-aktiven Alkaloid-Base bildet, oder, wenn R, Wasserstoff oder einen Biedrigacylrest bedeutet,, ein optisch-aktives Menthydrazon des Steroids oder ein 4-(4-Carb-Qxyphenyl)-semiearbazon des Steroids bildet und ein Salz des letzteren mit einer optisch-aktiven Alkaloid«Base bildet, die optisch-aktiven Diastereoisomeren trennt und das Steroid regeneriert, oder, wenn B, Wasserstoff bedeutet, die links drehenden Isomeren zu einer gesättigten Lösung der racemiachen Form der Verbindung in einem organischen Lösungsmittel gibt, die !lösung stehen lässt, bis der Niederschlag vollständig ausgefallen ist» und die an der links drehenden Form angereicherten Niederschläge entfernt, die racemisohe Form oder die optischaktiven d- und 1-Isomeren der Verbindung der obigen Formel, falle die Bindung zwischen dem C₁,-- und C^-Kohlenstoffatom doppelt ist, hydriert, die racemisehe Form oder das optisch->aktive d- oder 1-Isomere der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

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gelöst in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, mit einer Säure behandelt* die Δ -Bindung der racemischen Form oder des optlsch^aktiven d- oder 1-Isomeren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

katalytisch hydriert oder durch chemische Mittel reduziert und die raeemische Form oder das optisch-aktive d~ oder 1~ Isomere der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

Rr

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gelöst in einem organischen Lösungsmittel, .mit Natrium oder Kalium in flüssigem Ammonialt redueiert und gegebenenfalls die so erhaltene 17-Hydroxyverbindung aeyliert.

Genauer gesagt, betrifft diese Erfindung die racemlsohe Form und die optisch-aktiven d- und !«Isomeren von 3-Hydroxy- und eubetit.«Qxy-13°niedrigalfeyl» oder ->phenyl-8(14)~-eeoogona-1,3.5(10,9(11)-tetraen-14-on-i7Ot-ol und Verbindungen und die raoemi«

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sehe Form und die optisch-aktiven d- und 1-Isoaeren der entsprechenden Verbindungen mit einer Doppelblndung swlsohen den Kohlenstoff atomen 15 und 16; die raoeaische Fora und dls optisoh-aktiven d- und 1-Ieomeren von 3-Hydroxy- und-eubetit.-Qxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,3»5{10),8,i4-pentaen-17a-ol- und 17a-acyloxy-Verbindungen; die raoealsehe Fora und die optisch-aktiven d- und 1-Isoaeren von 3-Hydroxy- und eubetit.-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,5,5(10), 8-tetrasn-i 7a-ol- und 17a-&eyloxy-Verbindungen; und die raoemisohs Fora und die optisch-aktiven d- und 1-Isomeren von 3-Hydroxy- und eubetit.-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,3-5(10)-trien-17CC-Ol- und Ha-acyloxy-Verbindungen; und Verfahren sur Herstellung solcher Verbindungen sinsohliosslioh der Zerlegung der raoeaisohen Fora der 3-Hydroxy- und substit·- Oxy-13-niedrigalkylo oder phenyl-8(U>-eeoogons-1,3,5(10),9(i1)-tetraen-14-on-17oe-ol- und 17a-aoyloxy-Verbindungen.

Die neuartige Synthese dieser Erfindung kann oBsaisoa wie folgt dargestellt werden: Dabei bedeuten B₁ Wasserstoff, einen niedrigoyoloaliphätisohen Rest oder einen gerad- oder versweigtkettigen Hledrlgalkylrest» vorsugswsiss alt nicht sehr al» 5 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder einen heterocyclischen Best« wie einen Tetrahydropyranylreetf R₂ einen Hiedrlgalkyl- odsr Phenylrest, · vorsugswelse alt nicht «ehr als 5 Koblenstoffstoaeni und B« Wssserstoff oder einen Hitdrigaoylrest, vorsugswelse alt nicht sehr als 5 Kohlenetoff atomenι - ί

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DaB Ausgangsmaterial der erfindungsgemässen Synthese ist ein 3~ Hydroxy- oder subetit.-Oxy-^-niedrigalkyl- oder phenyl-8(H)-socogona-1,3,5(10),9(i1)f15-pentaen-14»17-dion (Verbindung I) oder ein 3-Hydroxy- oder eubstit.-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenyl-8(14)-secogona-1,3i5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion (Verbindung III). Verbindung I kann durch Umsetzung eines 2-Niedrigalkyl- oder phenyl-4-niedrigacyloxy-oyclopentan-1,3-dions mit einem 1-Vinyl-1-hydroxy-6-hydroxy- oder substit,-0xy-1_t2,3t4-tetrahydronaphtha» lin hergestellt werden· Die 2-Niedrigalkyl- oder phenyl-4-niedrigacyloxyoyclopentan-i^-dion-Verbindungen können durch Acylieren eines 2-Niedrigalkyl- oder phenyl-4-hydroxycyclopentan-i,3-dions mit einem niedrig-aliphatisehen Säureanhydrid hergestellt werden_o

Die erfindungsgemäese Synthese beginnt mit der Reduktion der Verbindung I zu racemisohem 3-Hydroxy- oder 8Ubstlt~0xy-13-niedrigalkyl- oder phenyl=8(i4)-secogona-1_f3»5t(i0),9(H)»15-pentaen'» 14-on-17a-ol (Verbindung II) oder der Verbindung III zu racemischem 3-Hydroxy- oder 8ubstit.»0xy-13-niedrigalkyl- oder phenyl-8(14)~ eecogona-1,3»5(10),9(ii)'-tetraen-14-on-17a-ol (Verbindung IV).

Die Verbindungen Il und IV können in die optisch-aktiven d- und 1-Isomeren der Verbindungen II und IV gespalten werden. Die raoemisohe Form oder die optisch-aktiven d- und 1-Isomeren der Verbindungen II und IV können zu den entsprechenden 17a~Acyloxy-Derivaten oder den S,17oe-Diaoyloxy-Derivaten_t wenn R₁ Wasserstoff ist, aoyliert werden- Die 17-Aoyloxy-Derivate der racemisohen Verbiia-

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düngen II und IV können ebenfalls gespalten werden*

Die racemische Form der Verbindung II oder die optisch-aktiven d- und 1-Isomeren der Verbindung II, die eine 17a-Acyloxy-Gruppe haben können, lassen sich zu der racemischen Form der Verbindung IV oder den d- und 1-Ieomeren der Verbindung IV hydrieren_o

In der nächsten Stufe wird der C-Ring der racemischen Form oder der optisch-aktiven d~ und 1-Isomeren eines 3-Hydroxy- oder substit.-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17cc-ols oder eines 3-substituierten Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenyl-17a~acyloxygona-1₉3,5(i0),9(11)°tetraens geschlossen, um die racemische Form oder die optisch-aktiven d- und !«Isomeren eines 3-Hydroxy- oder eubstit.-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona?- 1,3>5(iO),8,14-pentaen~17a-ols oder eines 3-substituierten 0xy«13-niedrigalkyl- oder phenyl-17a-acyloxygona-1,3,5(10),8,14-pentaens (Verbindung V) zu erhalten.

In der nächsten Stufe wird die ΙΛ -Bindung der Verbindung V zu der raoemisehen Form oder den optisoh-aktiven d- und 1-Ieomeren eines 3-Hydroxy- oder substit.-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,3»5(10),8-tetraen-17a-ols oder eines ^-substituierten Oxy-13-nieürigalkyl- oder phenyl~17a-acyloxygona-1,3,5(10),8,14-pentaens, die am O₁.-Kohlenstoffatom in α-Stellung ©in Wasserstoffatom aufweisen, reduziert (Verbindung VI)₀

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In der nächsten Stufe wird die Δ -Bindung der Verbindung YI zu der racemlsehen Form oder den optisoh-aktiven d- und 1-Isomeren eines 3-Hydroxy~ oder substito-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,3»5(10)-trien»17a=Ol»Steroids reduziert, das ein Wasserstoff atom am Cg-Kohlenstoffatom in der ß-Stellung und Wasserstoffatome an den Cq- und C₁ ^-Kohlenstoffatomen in der ar-Stellung aufweist (Verbindung VII)₀

In der letzten Stufe wird die 17a-Hydroxy-Gruppe der Verbindung VII zu einer Ketogruppe oxydiert, um die racemische Form oder die optisch-aktiven d- und 1-Isomeren einer 3-substituierten Oxy-13-= niedrigalkyl- oder phenyIgona»1,315(10)-trien»17-on-Verbindung zu erhalten (Verbindung VIII)«,

Die racemische Fora von jeder der Verbindungen V₉ VI und VII kann in die optisch-aktiven d- und 1-Isomeren der Verbindungen V, VI und VII gespalten werden»

Die 17a-Acyloxy-Gruppe einer racemisehen Form oder eines optischaktiven d- und 1-Isomeren irgendeiner der Verbindungen II _t XV, V oder VI kann durch Hydrolyse in eine 17a-Hydroxy-Oruppe übergeführt werden. ,

Die Reduktion der Verbindung I oder Verbindung III wird duroh Verwendung eines Lithium-tri-alkoxyaluninlumhydridst wie Idthiua-trinethoxyalumlnium-hydrid oder Lithiua-tri-terti&r-butoxyaluminiUM-

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hydrid erreicht, wobei das letztere Reduktionsmittel den Vorzug findet. Die Reduktion liefert racemisehes 3-Hydroxy- oder substit.,-Oxy-13-niedrigalkyl» oder phenyl-8( 14)-secogona-1, 3,5 ("10), 9 (1 "O ♦ i5-pentaen~H-on-17a-ol (Verbindung II) oder racemisches 3~Hydroxy~ oder substit„-0xy-i3=niedrigalkyl~ oder phenyl-8(H)-secogona» 1»3,5(tO),9(i1)-tetraen-H=on~17a-ol (Verbindung IV)₀

Die Reduktion der Verbindungen I oder III mit einem Lithium-trialkoxyaluminium-hydrid als Reduktionsmittel zu den Verbindungen II oder IV kann zweckmässigerweise in der Weise erreicht werden, dass eine Lösung der Verbindungen I oder III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu einer Lösung des Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Bis-2-methoxyäthyl-äther oder Tetrahydrofuran, gegeben und das Reaktionegemisch bei Raumtemperatur "biß zur Beendigung der Reaktion gerührt wird. Sie Verbindungen II oder IV können zweckmässigerweise aus dem Reaktionsgemisoh isoliert werden, indem das Gemisch mit gesättigter, wässriger Natriumsulfatlösung versetzt und filtriert

wird, das anorganische Salz mit Wasser und Äther gewaschen und das Piltrat mit Äther, Benzol, Äthylacetat oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel extrahiert wird. Der Extrakt wird abgetrennt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt · Der Rückstand, rohe Verbindung II oder Verbindung XV, kann durch Ohromatographieren einer Lösung der Verbindung an MagneBiumsilicat oder Silicagel in einem geeigneten

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EntwicklungslösungBmittel, wie einer 40 : 1-Mischung aus Chloroform und Methanol, gereinigt werden. Die Verbindung II oder IV kann durch Eluierung des Ohromatogramms mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer 1 : 1-Misohung aus Aceton und Methanol, gewonnen werdenο

Jede der Verbindungen II und IV₁ die am 3-Kohlenstoffatom eine substituierte Oxy-Öruppe ,aufweist, kann zu der entsprechenden 17a-Aoyloxy-Verbindung acyliert v/erden, indem eine Lösung der zu aoy~ lierenden Verbindung in Pyridin, das ein Säureanhydrid, Vorzugs« weise ein Anhydrid einer einbasischen niedrig-aliphatisohen Säure, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, enthält, 12 bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten wirdo Das ITa-Acyloxy-Steroid kann in der Weise aus dem Reaktionsgemisoh isoliert werden, dass die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden, das Gemisch in Äther gelöst wird, die Ätherlösung mit verdünnter, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen wird, die gewaschene Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand ist das na-Acyloxy-Steroid.

Jede der Verbindungen II oder IV kann gespalten werden, indem nach irgendeiner von verschiedenen Methoden, wie Herstellung eines Esters der Verbindung II oder IV,der eine 17 ce~Hydr oxy »Gruppe aufweist, mit einer optieoh-aktiven Säure oder Herstellung eines Monoeeters mit einer zweibasisohen organischen Säure und Herstellung eines Salzes

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des Esters mit einer optisch-aktiven Alkaloid-=Base, ein diastereoisomerer Ester gebildet und aneohlieesend die optisch-aktiven Dia« stereoisomeren getrennt und das Steroid regeneriert werden_β Die Verbindungen II und IV oder deren 17ot-Acylate können auch durch Herstellung ihrer d- oder l~Menthydrazone oder 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazone und Bildung eines Semicarbazonsalzes mit einer optisch-aktiven Alkaloid-Base und ansohliessende Trennung der optisch-aktiven Diastereoisomeren und Regenerierung der optisch-aktiven Formen der Verbindung, die zerlegt wird, gespalten werden.

Die Spaltung der Verbindungen II oder IV durch Herstellung eines diastereoisomeren Esters mit einer optisch-aktiven Säure kann in der Weise erreicht werden, dass die zu spaltende Verbindung mit einem geeigneten, optisch-aktiven Säurechlorid oder Säureanhydrid umgesetzt wird. Dabei ist die für die Verwendung bei der Esterbil» dung bevorzugte Verbindung ein optisch-aktives O-^-Steroid-Säureohlorid, wie 3ß-Aoetoxy-jl!\-etiocholensäureohlorid. Das optischaktive Säureohlorid oder Anhydrid der Bomyloxyessigsäure 1st ebenfalls verwendbar. Bei der Herstellung eines diastereoisomeren Esters mit einem optisch-aktiven O^-Steroidsäureohlorid gibt man die letztere Verbindung zu einer Lösung einer äquimolaren Menge der zu apaltsnden Verbindung in wasserfreiem Fyridin und lässt die Mischung' über Haoht untar Stickstoff stehen. Die grössere Menge Pyridin wird durch Destillation entfernt, mxa der Rüokßt&nd wird in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das FiI-trat wird mit einem geeignetem Lösimgsraittel, wie Äther oder Benzol,

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extrahiert. Der Extrakt wird zu einer Lösung des Niederschlags in dem gleichen Lösungsmittel gegeben, und die vereinigte lösung wird mit verdünnter, wässriger Chlorwasserstoff säure, verdünnter, wässriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Bas Lösungsmittel wird aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der diastereoisomere Ester kann durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, oder durch Chromatographie getrennt werden. Sie duroh fraktionierte Umkriatallisation gewonnenen, getrennten d- und l-diastereoisomereit Ester können hydrolysiert werden, indem sie mit verdünnter, wässriger oder äthanolischer Kaliumhydroxydlösung in leichtes Überschuss behandelt werden. Nach vollständiger Hydrolyse kann das optischaktive Steroid duroh Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Toluol, gewonnen werden. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, bis die Vasohlösungen neutral sind, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und das zurückbleibende optisch-aktive Steroid kann duroh Chromatographie an Kieselsäure oder neutraler Tonerde und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methonal, gereinigt werden.

Bei der Spaltung der Verbindungen II oder IV durch Bildung eines Monoesters mit einer sweibasisohen organischen Säure, wie Bernsteinsäure oder Phthalsäure, und ansohllessende Bildung eines dia-8tereoi8omeren Salzes mit einer optiβοά-aktiven Base, wie Bruoln, Strychnin, Chinin, Ephedrin oder Cinchonin, wird das Steroid mit

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dem Anhydrid der eweibasischen Säure zu dem Monoester des Steroide umgesetzt. Dies wird zweckroässigerweise dadurch erreicht, dass eine Lösung dee Steroide und dee Anhydride in Pyridin auf eine Temperatur von etwa 60 bie 100° 0 während θ bis etwa 24 Stunden erhitzt wird, wobei dae Verhältnis von Anhydrid su Steroid etwa 2-5 Moläquivalente Anhydrid su einem Holäquivalent Steroid beträgt. Naoh vollständiger Veresterung wird die Mischung abgekühlt, in eine verdünnte Lösung gegossen, die einen Überschuss an Natriumcarbonat enthält, und so lange gerührt, bis der Feststoff vollständig in Lösung gegangen ist. Zur Entfernung von etwa nicht umgesetzten Steroid kann die Lösung mit Äther oder Benzol extrahiert werden· Ein geringer Überschuss von verdünnter Mineralsäure, wie wässriger Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure,, wird dann zu der Lösung gegeben, und der ausgefällte Monoeeter aus Steroid und sweibaslsoher Säure, z. B. das Hydrogenphthalat oder -suooinat, wird abfiltriert. Der Niederschlag kann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Petroläther oder einer Misohung aus Äther und Petroläther, umkristallisiert werden. Das Alkaloidsalz des Monoesters aus Steroid und zweibaeisoher Säure kann hergestellt werden, indem eine äqulnolare Menge des optisch-aktiven Alkaloids in Pulverform su einer Lösung des Honoeeters aus Steroid und zweibasieoher Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder wässrigem Methanol, gegeben und die Lösung erwärmt wird, bis alle Feststoffe in Lösung sind. Die d- und 1-Diastereoisomeren des Alkaloid sal ae β des Monoesters aus Steroid und zweibaelscher Säure können durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten

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Lösungsmittel, wie Aceton oder. Methanol, getrennt werden« Die getrennten, optisch-aktiven diaetereoieomeren Salze können duroh Behandlung einer Lösung der Salze in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, mit verdünnter, wässriger Schwefel- oder Chlorwasserstoffsäure zersetzt werden» Das Hydro« ohlorid des optisch-aktiven Alkaloids bleibt in Lösung, und der Salzrüokstand des optisch-aktiven Monoeeters aus Steroid und zweibasischer Säure wird zu dem optisch-aktiven Monoeeter aus Steroid und zweibasischer Säure neutralisiert. Die optisoh-aktiven Steroide können durch Hydrolysieren des optisch-aktiven Monoesters aus Steroid und zweibasischer Säure erhalten werden. Die Hydrolyse kann in der Weise durchgeführt werden, dass der optisch-aktive Monoeeter aus Steroid und zweibasischer Säure in einer wässrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, gelöst, und die Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Toluol, extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden. Das zurückbleibende op» tiach~akti\ⁱ« Sse.ooirt kann durch Chromatographie an Kieselsäure oder neutralem Tonerde und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methonal, gereinigt werden.

Bei der Spaltung sowohl der Verbindung II als auch der Verbindung IV duroh Bildung eines d- oder 1-Menthydrazons werden äquimolare Kengen des Steroids und von d~ oder 1-Menthydrazid in einer möglichst geringen Menge einer Lösung gelöst, die durch Auflösen von

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2 g Natriumacetat und 1 ml Essigsäure in 100 ml Äthylalkohol hergestellt worden ist. Bas sich ergebende Heaktionsgemiech wird eine oder zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann gekühlt. Bas gekühlte Reaktionsgemisch wird fast aur Trockne eingeengt, mit Wasser versetzt, und die wässrige Mischung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, extrahiert. Der Extrakt wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Brück abdestilliert. Ber Rückstand ist eine Mischung der d~ und 1-Pormen der diaetereoieomeren Hydrazone, und die optisch-aktiven Formen können durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten lösungsmittel, wie Methanol, getrennt werden. Bie getrennten d~ und l-diastereoisomeren Hydrazone können au den d- und 1-Isomeren des Steroide hydrolysiert werden, indem die optisch-aktiven Hydrazone in einer Lösung gelöst werden, die sieh aus Essigsäure, Pyruvlnsäure und Wasser zusammensetzt, und diese Lösung etwa 16 Stunden läng bei etwa 25° C stehenbleibt. Bann wird so viel Wasser zu dem Reaktionsgemisch geg®b@n, wie zur Ausfällung des optisch-aktiven Steroide ausreicht, und die Mischung wird wiederholt mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert. Ber Extrakt wird mit Wasser, mit wässriger KallumbioarbonatlSaung und mit gesättigter, wässriger Hatriusachloridlösung gewaschen* Bann wird der !srferakt üh®T H©ga@©±wmgulfiit g©tro©kn©i; ₉ filtriert uuä iaat©r ver-

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Bei der Spaltung der Verbindungen II oder IY durch Bildung eine β 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazone und Bildung eines SaIseβ der Semicarbazone mit einer optisch-aktiven Alkaloid-Base wird eine Mischung aus 4-(4-Carboxyphenyl)-sealoarba«id und Äthylalkohol . hergestellt, zu der 0,5n Natriumhydroxydlösung gegeben worden ist und die durch Zugabe von Eisessig auf pH 7 eingestellt worden ist. Dann wird eine äquimolare Menge, bezogen auf das Semicarbazide an dein zu spaltenden Steroid zugesetzt₉ und die Mischung wird etwa 30 Hinuten lang am Rückfluss gekocht und dann gekühlt. Wasser und gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung werden au der abgekühlten Reaktionsmischung gegeben, die verdünnte Reaktionsalsohung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Eisessig angesäuert. 33er Niederschlag des 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazone des Steroids, der sich bildet, wird gesammelt und getrocknet und kann aus einem geeigneten !lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert werden. Bine Mischung aus dem Semioarbazon und Methanol wird zum Sieden gebracht und mit einer methanolischen Lösung, die eine äquimolare Menge einer optisch-aktiven Alkaloid-Base, wie Brucin, Strychnin, Chinin, Ephedrin odar Cinchonin, enthält, versetzt. Hachdem das Semioarbazon und die optisch-aktive Base in Lösung gegangen sind, wird das Lösungsmittslvolumen durch Destillation unter vermindertem Druck bis zur Sättigung vermindert_? und die Lösung wird dann langsam auf Raumtsmp@rätu^ abgekühlt« Der niederschlag des praktisch reinen optisch»e,ktiv©a Biester®©isoaeren wiri etofiltritrt* Bas andere

wir«! am?%h fraktionierte Eristal-

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!isation des Bücketandes, indem das Lösungsmittel aus dem Piltrat entfernt wird, gewonnen., Methanol ist ein geeignetes Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation. Das optisch-aktive Steroid kann regeneriert werden, indem man eine Lösung des optisch-aktiven diastereoisomeren Alkaloidsalzes des 4-(4-Carboxyphenyl) semicarbazone des Steroide in einem Lösungsmittel, das sich aus Essigsäure, Pyruvinsäure und Wasser zusammensetst, etwa 16 Stunden lang bei 25° 0 stehen lässt, eine zum Ausfällen des regenerierten Steroids ausreichende Menge Wasser zugibt, das Lösungsmittel wiederholt mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und mit gesättigter, wässriger Natriumohloridlösung wäscht, den Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat trooknet, filtriert und durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Das zurückbleibende optischaktive Steroid wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gereinigt.

Die racemische Form oder das optisch-aktive d- und 1-Isomere eines 3-Hydroxy- oder substit.-Oxy-13-niedrigalkyl-8(14)-secogona-1,3,5,-(¹0),9(i1),15-pentaen-14-on-17a-ols oder eines 3-substituierten Oxy-13~niedrigalkyl-17a-aoyloxygona-1,3t5(iO),9(H),15-pentaen-14-ons können unter Verwendung eines Palladium-Katalyaatore katalytisch zu der racemisehen Form oder dem optisch-aktiven d- und l-Iaomeren eines (3-Hydroxy- oder subßtit_o-0xy-i3~niedrigalkyl-8Ci4)-Bec0gona» 1»3f5CiO)₉9(t1)-tetraen~14-®a-17«~ols oder einer 5-emfeBtltulerteii Oxy-13"niedrigalkyl~17a-&Gyloxjgona-1,3,5C10)_f9C11)»1S-pentaen-

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1 0 9 8 1.1 i? ρ 2 3

14-ons (Verbindung IV) filtriert werden. Die Hydrierung einer Lösung des Pentaens in einem organischen Lösungsmittel, das den Katalysator suspendiert enthält, wird so lange fortgesetzt, bis ein Moläquivalent absorbiert ist«, Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck äbdeetilliert. Der Rückstand ist die racemieche Form oder das d- oder 1-Ieomere der Verbindung IV, das der Form der Verbindung II, die bei der Hydrierungsarbeiteweiee verwendet wurde, entspricht·

Die 17«-Hydroxy-6ruppe der Verbindungen II und IV kann zu einer Ketogruppe unter Bildung der Verbindungen I und III oxydiert werden, indem Aluminiumisopropoxyd und Cyclohexanon in einem in er» ten Lösungsmittel, wie trockenes Benzol oder Toluol, verwendet werden. Eine Lösung der zu oxydierenden Verbindung in dem Lösungsmittel, welches das Aluminiumisopropoxyd enthält, wird wenige Mi« nuten unter Stickstoff erhitzt, und dann wird das Cyclohexanon zugegeben und das Eeaktionsgemisch auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Verbindungen I und III können isoliert werden, indem eine gesättigte, wässrige Lösung von Rochelle-Salzen unter heftigem Schütteln zu dem Reaktlonegemisch gegeben wird, dieses mit einen geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert wird, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druok entfernt und die rest« liehe Lösung mit Wasserdampf destilliert wird. Hach der Wasserdampfdestillation wird der Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druok zur Trockne einge-

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engt. Die Hüekstän&e, Verbindung I unö III, können durch Kristal= !isation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gerei=· nigt werden« Durch Oxydation der 17cc~Hydroxy»Gruppe des unerwünschten optisch-aktiven Isomeren der Verbindungen II und IV zu einer i7~Keto«Gruppe werden diese Isomeren in die Verbindungen I und III übergeführt. Dieser Schritt hat den Vorteil, dass das unerwünschte optisch-aktive Isomere der Verbindungen II und IV als Ausgangsmaterial wieder verwendet werden kann. Das gewünschte optisch-aktive Isomere wird in den nachfolgenden Reaktionsschritten eingesetzt.

Der C-Ring der Verbindung IV kann zur Herstellung eines 3-Hydroxy° oder substit.-Oxy-13-niedrigalkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen»17aols oder eines 3-stubstituierten Oxy-^-niedrigalkyl-Ha-acyloxygona-1,3,5(10) ,8,14-pentaens (Verbindung V) aweckmässigerweise in eln&ii. organischen Lösungsmittel geschlossen werden, indem die Verbindung IV mit einer Säure behandelt wird, vorzugsweise indem eine Lösung der Verbindung IV in einem organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, das wasserfreie para-Toluoleulfonsäure enthält, 15 bis 30 Minuten lang bei erhöhter Temperatur ₉ vorsugeweiae etwa 60° G gehalten wird« Di® Verbindung V kann isoliert werdan, indem das Heaktionegemisch abgekühlt, mit Äther versetzt, mit verdünnter, wässriger Kaliumbioarbonatldsung und dann mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand, Verbindung V, kann duroh

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Umkrietaliisation aus einem geeigneten Lösungemittel, wie Methanol» gereinigt werden«

Die Reduktion der Δ ^-Bindung der Verbindung V su einen 3-Hydroxy- oder substit.^0xy-13-niedrigalkylgoiia-1,3,5.(10),6-tetra*n-17a-ol oder einem 3-substituierten Oxy-IJ-niedrigelkyl-ITa-aoyloxygona-1,3,5(iO),8-tetraen-Steroid, das »in Wasserstoffatom am (!.^-Kohlenstoffatom in der α-Stellung aufweist (Verbindung VI), kann durch ohemisohe Mittel oder durch katalytiaohe Hydrierung erreicht werden. Die katalytiaohe Hydrierung kann JBweokmässigerweiee derart durchgeführt werden, dass eine Lösung der Verbindung V in einem Ko-; AaeerBtoff-LöeungBmittel, wie Bensol, Toluol oder Xylol, das einen Katalysator, wie 2 £ Palladium auf Kohlenstoff oder Holskohle, enthält, mit Wasserstoff geschüttelt wird. Die Verbindung VI kann durch filtrieren, Entfernen de· Lösungsmittels und Umkristallisieren dee Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, isoliert werden. Die ohemisohe Reduktion kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Diimid oder eines Alkylborana, wie 2_t3-Dimethyl-2-butylboran, erreioht werden. Die Reduktion der Λ¹ ^-Bindung der Verbindung V mit Dlimid wird in der Weise bewerkstelligt, dass wasserfreies Hydrazin und Methanol« das Kupier-II-Aoetat enthält, su einer Wieung der Verbindung V in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gegeben wird. Die Äisobung wird kräftig gerührt und bleibt über Nacht bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bia 25° C stehen. Das Reduktionsprodukt wird durch Waschen des Reak-

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.to

tionsgemisohes ir It verdünnter, wässriger Chlorwasserstoff säure·= lösung, und mit verdünnter, wässriger Kaliumbioarbonatlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck isoliert. Der Rückstand, Verbindung VI, kann duroh Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung einer Chloroform-Methanol-Lösung als EntwicklungslöBungsmittel und Eluieren des gereinigten Produktes aus dem Chromatogramm mit einem Aeeton-Methanol-Löeungsmittel gereinigt werden. Sie Beduktion der Λ -Bindung der Verbindung V mit einem Alkylboran wird in der Weise bewerkstelligt, dass eine Lösung des Alkylborans in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Bis-2-methoxyäthyläther, zu einer Lösung der Verbindung V in einem organischen Lösungsmittel« vorzugsweise dem gleichen Lösungsmittel, gegeben und das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Eine geringe Menge einer niedrig-alipbatischen Säure, wie Propionsäure, wird zugesetzt, und die Misohung wird etwa 2 bis 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt, Verbindung VI, kann duroh Abkühlen des Reaktionsgemisches, Waschen mit verdünnter, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und mit gesättigter, wässriger Hatriumchloridlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels unter verminderdem Druck gewonnen werden. Der Rückstand, Verbindung VI, wird in der gleichen Weise« wie oben is Zusammenhang mit der Reduktion der Verbindung V Mit Dilsjid beschrieben, gereinigt.

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Die selektive Reduktion der Δ ⁸-Bindung der Verbindung VI zu einem 3-Hydroxy~ oder subetit.-Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,3#5(iO)-trien-17a-ol-Steroid, das ein Waeeerstoffatom am C_Q~ Kohlenetoffatom in der ß-Stellung und Wasserstoffatome an dem Cq- und O₁*-Kohlenstoffatom in der α-Stellung aufweist (Verbindung VII), wird zweekmässigerweiee derart durchgeführt, dass eine Lösung der Verbindung VI in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, zu einer Lösung von Kalium, Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak gegeben wird. Sie Verbindung VII kann aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe von Ammoniumchlorid und Wasser und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xther, isoliert werden. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrooknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird duroh Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Bücketand, Verbindung VII, kann durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Benzol-Hexan-Misohung, gereinigt werden.

Die Oxydation der 17a~Hydroxy-Grupiie der Verbindung VII au einem 3-eubstituierten Oxy-13-niedrigalkyl- oder phenylgona-1,3,5(iO)~ trien-17-on (Verbindung VIII) führt man durch, indem man eine Lösung der Verbindung VII in Eisessig, der Natriumdichromat enthält, etwa 6 Stunden lang bei etwa 25° C stehen lässt und dann Wasser zugibt und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahier;» Der Extrakt wird mit ^igi<-\ wässriger Kaliumbioarbcraatlösung imd. mit gesättigter, wässriger

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Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt« Der Rückstand, Verbindung VIII« kann gereinigt werden, indem eine A'therlösung durch eine neutrale Tonerdesäule geleitet und das gereinigte Produkt aus der Tonerde duroh Extraktion mit heiesem Methanol entfernt wird. Die Verbindung VIII kristallisiert aus der gekühlten Methanoll b'sung.

Die Verbindung VII kann auch in der Weise zur Verbindung VIII oxydiert werden, indem Aluminiumieopropoxyd und Cyclohexanon in einem Inerten, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Benaol oder Toluol, in der gleichen Weise verwendet werden, wie oben im Zusammenhang mit der Oxydation der Verbindungen II und IV zu den Verbindungen I und III beschrieben wurde*

Wenn die Verbindung VII eine 3-Hydroxy-Gruppe aufweist, wird diese Gruppe vor der Oxydation duroh Bildung einer ^-substituierten Oxy-Gruppe, wie einer 3-Alkoxy- und vorzugsweise einer 3-Methoxy-Gruppe» geschützt. Die Bildung einer 3-Methoxy-Gruppe kann naoh irgendeiner herkömmlichen Methode erreicht werden, z» B. duroh getrennte Zugabe von Dimethylsulfat und wässriger Natriumhydroxydlösung au einer wässrigen Methanollösung der Verbindung VII,

Eine 17a Hydroxy-Gruppe von jader der Verbindungen V, VI und YII, die eine substituierte Oxy-Gruppe am 3-Köhl«mBfcoffatom besitzt, kann zu 4er ßnteprcah«m*t$0 r/a-A^yl.ύκ/*·Verbindung acyliert Wt.r-

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den. Die Acylierung wird in gleicher Weise durchgeführt, wie oben in Verbindung mit der Acylierung der 17ce-Hydroxy-Gruppe der Verbindungen II und IV beschrieben wurde· Die Δ -Bindung dee 17a-Acetoxy-Derivat der Verbindung II kann katalytisch au den 17a"Aoetoxy-2)erivat der Verbindung IV hydriert werden; der C-Ring des letzteren Derivatee kann geschlossen werden_f um das 17«-Aeetoxy-Derivat der Verbindung V hersustellen; und die Δ Bindung des leteteren Derivats kann katalytisch hydriert werden, um das ITct-Aoetoxy-Derivat der Verbindung VI hersustellen· Die Reduktion der Δ -Bindung des 17<x~Aoetoxy-Derivate der Verbindung VI nit lineal Alkalimetall, vorzugsweise Hatrium, Kalium oder !lithium, in flüssigem Ammoniak entfernt jedoch die 17a-Aoetoxy-Giuppe, so dass die durch diese Reduktion bereitgestellte Verbindung VII eine I7a-Hydroxy-Gruppe besitzt.

Die na-Acyloxy-Derivate der Verbindungen II, IV₁ V, VI und VII können durch Hydrolyse mit verdünntem, wässrigem, alkaholischem Natriumhydroxyd in die entsprechenden 17a-Hydroxy-Verbindungen übergeführt werden. Die 17a-Aeyloxy-Derivatθ der Verbindungen V, VI und VII können auoh durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder durch Reduktion mit einem Metallhydrid, wie üihtiumalumlniumhydrid, in die entsprechenden 17<K-Hydroxy-Verbindungen übergeführt werden. Die Entfernung der 17a-Acyloxy-&ntppe durch Reduktion mit Lithiumalumi « niumhydrid wird dadurch erreicht, dass das Reduktionsmittel su einer Lösung des Steroide in tetrahydrofuran gegeben und die T<ö-

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sung einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Zur 2er-= efttauiig Überschüssigen Heageaseft wird Äthylacetat zugegeben» Bann wird eine gesättigte, wässrige Natriumsulfatlösung zugesetzt. Nach dem Trocknen der Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert, und das Lösungsmittel wird aus dem PiItrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist Verbindung V, VI oder VII» Die Hydrolyse sit einer Mineralsäure wird sweckmassigerweise in der Weise durchgeführt, dass die Mineralsäure zu einer Lösung des 17a-Aoyloxy~ Derivats in Methanol gegeben wird und die Lösung etwa 12 bis Stunden dann bei Baumtemperatur stehen gelassen wird. Die 17«- Hydroxy-Verbindung kann isoliert werden, indem das Beaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Schicht abgetrennt, mit verdünnter, wässriger Kaliumbioarhonatlösung und dann mit gesättigter, wässriger Hatriumchloridlösung gewaschen werden. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Bücketand ist die Πα-Hydroxy-Verbindung und kann durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gereinigt werden.

Die racemisohe Porm der Verbindungen V, VX und 711 kann gespalten werden, indem nach irgendeiner der oben im Zusammenhang mit der Spaltung der Verbindungen II und IY beschriebenen Methoden ein diastereoisomerer Ester der Verbindung hergestellt wird«

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Die Spaltung der Verbindung II oder IV eur Gewinnung dee links drehenden Isomeren, aus dem das pharmakologisch-aktive Isomere der Verbindung VIII durch die hier beschriebene Synthese erhalten werden kann, kann auch in spontaner Weise herbeigeführt werden, indem eine gesättigte bis übersättigte Lösung der racemisch en Form der Verbindung II oder IV in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ. B. einer wässrigen Üfiederalkanollösung oder einem Aceton^Hexan-Lösungsmittelgemiech, mit dem links drehenden Isomeren geimpft wird. Beim Stehenbleiben bildet sich ein Niederschlag von angereichertem links drehendem Isomeren, der abfiltriert und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie dem zur Bildung der gesättigten oder tibersättigten Lösung der raoemischen Form der Verbindung II oder IV verwendeten Lösungsmittel, gereinigt wird.

Darstellung 1

5-Methoxy-13-methyl-8 (14) -secogona-1,5,5(10), 9(11), 15-pentaen~ 14,17-dion

Eine Lösung von 6,21 g 2-Methyl-4-hydroxy-oyclopentan-1,3-dion in 12 ml Eseigsäureanhydrld und 60 ml Py rid in wird Λ8 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in 60 ml Essigsäure und 6G ml Wasser gelöst. Di« Lösung wird auf einem Wasserdampfbad 90 Hinuten lang erhitzt, und die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der

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Rückstand wird mit 60 ml Benzol und 40 ml Chloroform verrieben. Die Lösung wird filtriert» und das Piltrat wird durch Destillation unter vermindertem Druck ssur Trookne eingeengt» Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Es werden 4,43 g äther unlösliches 2->Methyl<=4-aoetoxyoyclopetttan'~1,3~dion mit einem Schmelzpunkt von 105 - 109° C erhalten.

Eine Mischung aus 500 mg 1-Vinyl-=1-hydroxy-6«meth03qr-1»2,3»4-tet?ahydronaphthalin und 415 mg 2~Methyl-4-acetp3cycyclopentan» 1,3-dion in 5 ml tertiär-Butanol wird 42 Stunden lang bei Raum-» temperatur gerührt. Vollständige Lösung ist innerhalb der ersten 20 Hinuten des Rührvorgangs eingetreten. Die Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 5£iger, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und mit gesättigter» wässriger Natriumchlorid], öaung gewasohen» über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Fixtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, 3-Methoxy-13-methyl-8(14)-eeoogona-1,3,5(10),9(11)t15-pentaen-U»17-dion wird in Sanssol-Petroläther-Löaungsmittel gelöst* Diese Lösung wird an Magnesiumeilicat (Florieil) ohroaatographiert. Die Säule wird mit Benzol eluicrt, das Benzol wird aue dem Benzolelu&t durch Destillation uattr vermindertem Druck entfernt ,und der Rückstand wird aus eines» K+her-Hexan-Löaungsmittelmiechung kristallisiert. Bas kristallisiert® Material hat *inen Schmelzpunkt von 33 - 85° 0.

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Analyse: berechnet für C₁QH₂₀O-: C 77,00; H 6,80; gefundens C 77,08; H 6,68.

U.V. (Methanol)
λ max. 295 «ρ (£4,830), 264 mu (£24.200), 21? au (€37,200).

In der gleichen Weise werden 3-Pnenoxy-13-methy1-8(14)-seoogona-1,3,5(10),9Oi),15-pentaen-H,17-dion und 3-Tetrahydropyranyloxyi3-methyl-8(i4)-eeoogona-1,3,5(10), 9(1 i),15-pentaen-14,17-dion durch Uaeetsung von 1 -Vinyl-1 -hydroxy-6-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1-Vinyl-i-hydroxy-6-tetrahydropyranyloxy-1,2,3i 4-tetrahydronaphthalin alt 2-Me thyl-4-acetoxycyolopentan-1,3-dion hergeatellt.

Darstellung 2

3-Methoxy-13-äthyl-8(i4)-eecogona-1,3,5( 10) ,9( 11) 115-pentaen-14,17-dion ^__

Bine Lösung von 6,21 g 2-Xthyl-4-hydroxy-oyolopentan-1,3~dion in 12 ml Eaaigaäureanhydrid und 60 al Pyridln wird 18 Stunden lang bei RaUMteaperatur gehalten« Dae löeungeaittel wird durch Destillation unter veraindertem Brück entfernt, und der Rückstand wird in 60 al essigsäure und 60 al Wasser gelöst. Dia töaung wird auf einem Waaaerdaapfbad 90 Minuten lang erhitrt, und dia Löaungamittel werden dann durch Destillation unter veraindertea Druok entfernt. Der Rückstand wird ait 60 ml Benaol und 40 al OhI or ο for« verrieben.Diβ Lösung wird filtriert ,und das Filtrat wird duroh

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Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengte Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Das Produkt ist 2=Äthyl-4-aoetoxy-cyclopentan-1,3-dion.

Eine Mischung aus 500 ag 1-Vinyl-»1-hydroxy-6-methoxy-1,2,3»4-tetrahydronaphthalin, 400 ng 2~Äthyl-4-aoetoxycyclopentan~i,3-dion und 200 ng Natriumacetat in 10 al tertiär-Butanol wird 6 Stunden lang unter Stickstoff an RüokfluBs gekocht. Die Mischung wird ge» kühlt, und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Das Ätherfiltrat wird mit 5&ger, wässriger Kalium« bioarbonatlösung und dann mit gesättigter, wässriger Hatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und fil= triert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, 3~Methoxy<~13°° äthyl-8(14)-S6öogona-1,3,5(10)9(11).15-pentaen-14,17-dion, wird in Beneol-Petroläther-Lösungsmittel gelöst. Diese Lösung wird an Magneslunsilioat (Plorisil) chromatographiert. Die Elution mit Benzol ergibt ein gereinigtes Produkt.

In der gleichen Weise wird· 3-Phenoxy-13-äthyl-8(14)-seoogona-1,3,5(10)_f9(11),15-pentaen-i4,17-dion durch TJmeetgung «wischen 1-Vinyl-1-hydroxy-6-phenoxy->i_f2,3,4-tetrahydronaphthalin und 2-Äthyl-4-acetoxyoyolopentan-1,3-dion hergestellt.

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Darstellung 3

3~Tetrehydropyranyloxy-i3~ätbyl-8(14)~eeeogona-i,3,5(10),9(11) *- 15-pentaen-14,17-dion

Eine Lösung von 3,06 g 1-Vinyl-i-hydroxy-6-tetrahydropyranyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 0,76 g Thioharnstoff in 12 ml Essigsäure wird 4 Stunden lang bei 25° C gerührt. Die Mischung wird mit 60 ml Äther diluiert, und der Niederschlag von 6-Tetrahydropyranyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden-äthyl-ieothiouronium-aoetat wird durch Filtration gesammelt,

Eine Mischung aus I₉OO g 6-Tetrahydropyranyloxy-1,2,3,4-tetrahydronephthyliden-äthyl-ieothiouroniuo-acetat und 0,53 g 2-Äthyl~4-äcetoxyoyolopentan-1,3-dion, 20 ml Xther und 20 ml Wasser wird 4 Stunden lang bei 25° 0 gerührt. Der Xther und das Wasser werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Xtber extrahiert. Der Ätherextrakt und die Ätherachicht werden vereinigt und mit 5!&Lger, wässriger Ealiuachloridlöeung gewaschen. Die ÄtherlOsung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und der Xther wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und filtriert. Das unlösliche 3-Tetrahydropyranyloxy-8(U)-eeco-13-äthylgona-1,3,5(10), 9 (11), 15-pentaen-14,17-*dlon wird nach dem Filtrieren erhalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Methoden eur Ausführung der vorliegenden Erfindung; es versteht eich, äaee diese Beispie-

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le nur zur Veranschaulichung, aber nicht zur Begrenzung gebracht werden.

Bei β ρ i e 1 1

3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)-seoo8stra-1,3» 5 (10),9(11)-tetraen-14«on

Eine Lösung von. 1,4 g Lithium-tri-tertiär-butoxyaluminium-hydrid in 50 al Tetrahydrofuran wird in Verlauf von 5 Hinuten zu einer gerührten Lösung von 1,5 g 3-Hetho3ty~8(14)-seeoöstra-1,3,5(10), 9(11)-tetraen-14,i7-dion in 50 toi tetrahydrofuran gegeben» Man läset das Reaktionsgemisoh Z Stunden bei 25° C stehen und gibt dann 50 ml gesättigter, wässriger Hatriumsulfatlösung hinsu. Der anorganische Hiedereohlag wird abfiltriert, das Piltrat wird dreimal mit Äther extrahiert, und die Lösung wird ait gesättigter, wässriger Hatriuaohloridlösung gewaschen, über natriumsulfat getrooknet und unter verminderten Druck sur Trockne eingeengt. Der RUclcetand, 3-Methoxy-17«-hydroxy-8(H)-Beooöetra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on wird durch Chromatographie an Kieaelsäure unter Verwendung einer 40 ι 1-Chloroform-Methanol-Lösung ale Bntwioklungelösungemittel gereinigt. Sas Produkt wird durch Blution ■it einem 1 t I-Aotton-Methtnol-Lueuagemittel gewonnen. Das Lö-Bungamittel wird aus dem Bluat durch Destillation unter vermindert·« Druck entfernt, und der Rückstand wird durch Kristaiiiea-. tion aus einem Xthyläther-Petroläther-aamisoh gereinigt. Dieses

Matürial hat «inen Sohmelspunkt von 74 - 76° 0.

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UV-Spectnun (Methanol):
X max. 295 ψ (£3,3δΟ)₉ 265 au (£16,100).

In der gleichen Welse werden 3-Hydroxy-17a-hydro3cy-8(14)-eeooöatra~ 1,3,5(iO),9(i1)-tetraen-14-on durch Reduktion von 3-Hydroxy-8(H)-seooöetra-1,3,5(10)_t9(11)-tetraen-U,17-dion, 3-Phenoxy-17a-hydroxy-8(i4)=8eooöetra-1_t3»5(10),9(i1)-tetraen-14-on durch Reduktion von 3°£henQxy-d(i4)-ee6oiSstra-1₉3,5(i0)₉9(11)-tetra«n-U₉17-dion, 3-Tetrahydropyr6tiyloxy-17e-hydroxy-8( 14)-eeooöetrm-1,3.5( 1O)₉ 9(ii)-tetraen-H-on durch Reduktion von 3-Tetrahydropyranyloxy-8(i4)-eeooÖ8tra-1,3,5(iO),9(i1)-tetraen-14_t17-dion, 3-Hydroxy-13-äthyl-i 7a-hydroxy-8( 14)-»ecogona-1,3,5( 10} _V9( 11 )-tetraen-U-on durch Reduktion von 3-Hydroxy-13-äthyl-8(i4)-eeoogona-1,3,5(10), 9(ii)-t«traen-14«17-dlon_v 3-Methoxy-13-äthyl-17a-hydroxy-8(14)-eeoogona-i₉3,5(i0),9(ii)-t*träen-14-on durch Reduktion von 3-Methoxy-13-äthyl-8( U)-eeoogona-1,3,5( 10)9( 11 )-tetraen-U, 17-dion, 3-Phenoxy-13-äthyl-17a-hydroxy-8( U)-B*oogona-1,3,5( 10), 9( 11 )-tetraen-U-on durch Reduktion von 3-Phenoxy-13-äthyl-8(14)-eecogona-1,3,5(10)₉9(11)-tetraen-H,17-dion und 3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-17a-hydroxy-8(14)-eeoogona-1,3,5(10)_t9(11)-tetraen-14-on durch Reduktion von 3-Tetr*hydropyranyloxT-13-äthyl-e(14)-e·- cogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion hergestellt.

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Be i„a,t_i_e 1 2

3-M6thoxy-17a-hydroxy-8(14)-secoöstra-1,3.5(10)»9(11),-t5-pentaen-14-on

Eine Lösung von 1,4 g litMum-tri-tertiär-butoxyaluminium-hydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird is Verlauf von 5 Hinuten zu einer gerührten Lösung von 1,5 g 3-Methoxy-8(H)-eecoÖ8tra-1,3_I5(i0), 9(11), 15-pemtaen-14,17-dion in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man lässt das Reaktionsg@aisch 2 Stunden bei 25° C stehen und setzt Sann 50 ml gesättigter, wässriger Natriumeulfatlösung zu. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert, das Piltrat wird dreimal mit Xther extrahiert, und die Wmm$ wird mit gesättigt®^ wässri-NatriumcfaloridlÖBung gewaschen« Uher natriumsulfat getrocknet unter v-eraindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, 5»iSethoxy-17a-hydroxy-8( 14)-secoöstra-1,3,5( 10) »9( 11) _f 15-pentaen-H-on wird €u3?«sh Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung ©imer 40 : I-Öhlorofora-Methanol-Lösung als das Entwicklungelösungsmittel gereinigt. Das Produkt wird durch Blution mit einem 1*1— Aeeton-Keth8nol-£8aung8mittel gewonnen*

In der gleichen Weise werden 3-Hydroay-17a~hydroxy-8( 14)-eeooöetra-1,3t5(iO),9(11),15-pentaen-H-on durch Reduktion von 3-Hydroxy-8(14)-eecoöstra-1,3f5(10),9(11),15-pentaen-14,17-dion, 3-Phenoxy-17a-hydro3cy-8(14)-eecoÖetra-1,3,5( 10) ,9( 11),t5-pentaen-14-on durch Reduktion von 3-Hienoxy-8( 14)-8ecoöstra<»1,3,5( 10) ,9( 11), 15-pentaen-14,17-dion, 3-Setrahydropyranyloxy-i7«-hydroxy-8(14)-eeooöstra-

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;r :-_f "■.,-. 31 - 1098 U/2023

1,3,5(10),9(H),15-pentaea-14-on durch Reduktion von 3=Tetrahydropyranyloxy-8(i4)-eecoÖBtra-1,3,5( 10) ,9(11), 15~pentaen-14, 17= dion, 3-Hydroxy~13-äthyl-17a-hydroxy=8(14)-eecoöetra-1,3,5(10), 9(11),i5-pentaen-14°on durch Reduktion von 3-Hydroxy-13-äthyl~ 8(14)-eeco8stra-1,3»5(10),9(11)»15-pentaen-14»17-dion, 3-Phenoxy-13-äthyl-17a-hydroxy-8( 14)-eeooöstra-1,3,5( 1O)9( 11), 15-pentaen-14«on durch Reduktion von 3-Hienoxy-13~äthyl-8(i4)-eecoöetra-i,3,5(10), 9( 11),15-pentaen-14»17-dion und 3-Tetrahydropyranyloxy-13~äthyl-17«-nydroxy-8( 14)-eeooöetra-1 »3t5( 10),9( 11)»15-pentaen-H-on durch Reduktion von 3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-8(i4)-Beooöetra-1,3t 5(10),9(11),15-pentaen-14,17-dion hergestellt_o

Beigpiel3

3-Hethoxy-17a-hydroxy-8(14)-seooöetra-1,3,5(10),9( H)-tetraen-14°on

0,67 g 3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)»eeeoöetra-1,3,5(10),9(11),15-pentaeu-14-on in 2,15 ml Benzol, das 0,23 g eines 2$ Palladium tragenden Calciumoarbm;&t8 enthält, werden mit Wasserstoff se lange geschüttelt, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff absorbiert iet. Das Reaktionsgemisoh wird filtriert, und das Lösungsmittel wird aus dem Piltrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt . Der Rückstand, 3-Methoxy-17a-hydroxy-Ö(14)«secoöstra-1,3, 5( 10),9(1i)-te^aen-H-on, wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter VerweMümg eimer 40 t 1-Ohlorofore-Methanollöeung ala ä*m »atwiokl^r*i - jsungeaittel gereinigt. Das Produkt wird durch

BAD ORiGJNAL

* ^{32 e} 109814^2023

tO 944 -

Elution mit; einem 1 : i-Aceton^M&thanol^Liisungeniittel gewonnen ο

In der gleichen Weise werden 3~Hydroxy-17a-hydroxy-8(i4y-seco-· östra-1,3,5(10),9(i1)-tetraen-14->ou durch Reduktion von 3-Hydroxy-17a-hydroxy~8(14)-Becoöetra-t ,3,5( 10)_f9( 11)·15-pentaen-H-on, 3-Bhenoxy-17a-hydroxy-8( 14 )-*eeoo9 strahl ,3»5(10),9(11 )-tetraen~14-on duroh Reduktion von 3-Phenoxy«-17a-hydroxy-8(U)-eeooöetra-1,3»5(10), 9(11),15-pentaen-H-on, 3-Tetrahydropyranyloxy-17a-hydroxy-B(H)-eeooÖstra-1,3»5(iO),9(i1)~tetraen-14-on duroh Reduktion von 3-Tetraüydropyranyloxy-17a-hydroxy-8(H)-eeooöetra-1,3»5(10)_f9(i1)t 15-pentaen-14-on, 3-Methoxy-13-äthyl-17ot-nydroxy-8(14)-eeoogona- ^<if3t5(10),9(11)-»'tetraen-14-on duroh Reduktion von i-Methoxy-IS-äthyI-17a-hydroxy-8(14)-eecogona-1,3»5(10),9(11)*15-pentaen-14-on, 3-Phettoxy-13~äthyl-17a-hydroxy-8(14)-eecogona-i,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on duroh Reduktion von 3-5henoxy-13-äthyl-17et-hydroxyd(14)-8eoogona-1»3t5(10)_t9(11)t15-pentaen-14-ott und 3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-17a-hydroxy-8(14)-secogona-i,3,5(10),9(11)-tetraen-H-on duroh Reduktion von 3-Tetrahydropyranylory-13-äthyl-17tt-hydroxy-8(H)-eeoogona-1»3,5(10),9(11),15-petttaen-14-on hergestellt .

Beispiel 4

3-Methoxy-17a-acetoxy-8(H)-eeooöetra-1,3, tetraen-H-on

Bine Lösung von 0,5 g 3-K»thoxy-17a-hydroxy-d(14}'-seeoöstra-

BAD ORIGINAL

1,3i5(10),9(11)-tetraen-14-on In 6 ml Pyridin und 3 ml Essjsigsäureanhydrid wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgeaieoh wird unter vermindertem Druck «ur Trockne eingeengt, und 10 al Äther werden zu dem Hüoketand gegeben· Die XtherlÖBung wird alt verdünnter, wägeriger Kaliumbioarbonatlösung und dann mit gesättigter, wässriger HatrlumohloridlSeung gewaschen. Die Ätherlöeung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ist 3-Methoxy-17a-aoetoxy-8(i4)-eeooÖetra-1,3,5(iO),9(i1)-tetraen-14-on.

U.V. (Hithanol):

λ max. 266 mn (£ 16,000)

I.R. (Chloroform): Amax. 5*78 - 5*80 u (breit) /Ö»0 und Aoetat7 8,1 μ Acetat.

In der gleichen Weise werden 3-Phenoxy-17a-aoetoxy-8(i4)-eeooöetra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on duroh Aoatylierung von 3-Kienpxy-17a-' hydroxy-8(i4)-seooöstra-1,3*5(10),giiO-tetraen-H-on, 3-5etrahydropyranyloxy-17Dt^aOetosy-8(14)~seooöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on durch Aoetyllerung von 3-^etrahydropyranylozy-17(8-hydroxy-8(H)-Beooößtra-1,3,5(10),9(11)-tetraen»14-on, 3-Hethoxy-13-äthyl-17a-aoetoxy-8( 14)-seoogona-i, 3,5( 10) ,9( 1₄1 )«-tatrÄ©n-14-on durch Aodtylierung voa 3-Metho3cy-13-äthyl-17a-hyäros^-8(14)-e©oogona-1,3.5(10),9(11)-t®traen-14-©«» 3"-Ehön©3sy«-13-äthyl-1 7«-&ööt-

rung von 3-

BAD ORIGINAL

9(11)-tetraen-14-on und ^-Tetrahydropyranyloxy-^-äthyl-ITe-acetoxy-8(14)-seoogona-1,3t5(10),9(i1)-tetraen-14-on durch Aoetyllerung von 3-Tetrahydropyranyloxy-i 3-äthyl-17ct-hydroxy-8(14)-secogona-1»3t5(10),9(11)-tetraen-14-on hergestellt.

Beispiel 5

d- und l-3-Hethoxy-17a»hydroxy-8(14)-eeoobstra~1_f3f5(10)_f 9(11)-tetraen-14-on

233 tag 3e-Aoetoxy-A -etioeholensäureohlorld werden langsam su 296 mg 3-Methoxy-17o-hydroxy-e(i4)-eeooBBtra-1_t3,5(10)_t9(i1)~ tetraen-14-on, die in 3 oom wasserfreiem Pyridin gelöst sind, gegeben und die Mischung wird über Haoht stehen gelfiesen· Der grössere Teil des Pyridine wird durch Destillation entfernt, der Rückstand wird in 20 com Wasser gegossen und mit 30 ml eines Lösungsmittels versetzt, das aus gleichen Baumteilen Xther und Benaöl besteht. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Sohioht wird sweimal mit 10 ml-Anteilen einer Xther-Bensol-Mieohung extrahiert, und die Extrakte werden eu der organischen Schicht gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter, wäsörlger Chlorwasserstoffsäure und dann mit verdünntem, wässrigem Hatrluiafeydroxyd und sohliesslioh mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand let die Di&8t$r«oieoiseren-HleQhung aus d- und l-3-3!ethoxy-17a-

3»5(1O), 9( 11 )-t®tr®sn-14-on-3e-acetoxy-Sie wird tasi* fraktioniert® Kristallisation aus Ksttearaoi gespalten« ' «. ·

BAD ORIGINAL

- 35 - 10981A/2023

16136 5

Das d- und l-3-Methoxy-i7a=liydroxy"8(14)""SeooÖ8tra=-1,3_>5(10),9(ii5·= tetraen-14-on~3B«-acetoxy~A ^etiocholenat, die durch fraktionierte Umkristallisation.erhalten werden, werden getrennt hydrolysiert, indem sie bei 25° C eine Stunde lang mit 12 Hol äquivalenten 5#igen, äthanolischen Kaliumhydroxyds umgesetzt werden«Die Lösung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wird unter vermindertem Druok abdestillieri;. De£ fittckstand iet optischaktives 3-Methoxy-17a-hydroxy~8(14)~secoöstra~1,3t5(iO),9(11)-tetr©en~14'-Qß· Br kann durch Kristallisation aus Methanol getrennt werden»

In der.gleichen Welse werden 3~?henoxy~17a-hydroxy=8(i4)~seco-8stra-1,3,5(iO),9(i1)-tetraen-14-on in d~ und 1-3-Phenoxy-17α» hydroxy~8(i4)-secoöstra~1,3,5(10),9(11)=tetraen~14°on, 3-Methoxy~13~äthyl~17a-hydroxy-8(14)~secogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14~on in d- und l-3-Methoxy-13«=äthyl-17a-hydroxy-'8(i4)-seoogona-1,3»5(10),9(11)-tetraen-14-on, 3-Phenoxy-13-äthyl-17ahydroxy-8(14)»seeogona~1_t3f5(10)9(i1)-tetraen-14-on in d- und 1~3-Phenoxy-13-äthyl-17a-hydroxy°8(14)-seeogona-1,3»5(10),9(11) tetraen-14-on und 3-Tetrahydropyranyloxy-17a-hydroxy-8(14)»seoo=· östra«-1_t3t5(10),9(i1)-tetraen-14~on in d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-17a-hydroxy-8( 14) «eecoöstra- 1»3»5(1O),9(11) -tetraen-14-on gespalten.

BAD ORIGINAL 36 - 1098U/20?3

1818655

10 944 .

B β i 8 ρ i,„e,.,;l. ß,

d~ und l^

9(11 )-tetraen=-14~on

Eine lösung von 296 mg 3-Methoxy-17a-hydroxy-8(i4)-eecoöetra-1_#3,5(10),9(i1)-tetraen-14-on und 148 mg umsublimiertee Phthaleäureanhydrid in 5ml Pyridin wird 12 Stunden lang in einem Kolben unter gelegentlichem Rühren auf 90 - 100° C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und in 20 ml Wasser gegossen. Diese Mischung wird so lange gerührt, bis eine wässrige Phase vorliegt* Ein geringer Überschuss verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, und der Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert und getrocknet. Der niederschlag ist dl~3-Methoxy-17tt-hydroxy~ 8(14)»secoöstra«1,3»5(10),9(11)-tetraen-14=on-hydrogen»phthalat.

444 mg dl-3=-Methoxy=17a-hydroxy-8(i4)-8ecoöstra-1,3,5(iO),9(11)-tetraen-14-on-hydrogen-phthalat, die in 6 ml Aceton gelöst sind, das 394 mg gepulvertes„ wasserfreies Brucin enthält, werden bis zum Klarwerden der Lösung erwärmt« Die Lösung wird dann gekühlt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Bückstand ist eime Dia@t®reoisomeren»Mischung von Bruoinsalssen von d« und l-3-MethO3Ey-17a-hydroxy-8(14)-eecoöstra-1₅3,5(10), 9(11)-tetraen-°14~on~hydrogenphthalat. Das d-> und 1-Ifcomere des Bruoinealaes von 3=-Methoxy»17ffi-h^öroxy-8(14)-seooöetra-1,3# 5(10), 9(11)-tetraen-14=On-hydrogenphthalat werden durch fraktionierte Kristallisation aus Aoeton getrennt. _BAD qrjginal

- 37 - 1098U/2023

10 944

Paa getrennte d~ und 1-Ieomere werden je für sich in der Mindestmenge Äthanol gelöst, ein geringer Überschuss von IN-Oblorwasseretoffsäure wird zugegeben, und die Mischung wird eine Stunde lang gerührt. Die Niederschläge der gespaltenen Steroidhydrogenphthalate werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Jeder Niederschlag wird su einer 5£igen, wässrigen Natriumhydroxydlöaung gegeben, die einen Überschuss von Natriumhydroxyd enthält· Die Lösung wird 2 Stunden bei 25 - 30° 0 gehalten, abgekühlt und dreimal mit 5 oom-Anteilen Xther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 5 ocm-Anteilen Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird unter vensisäart©!! Bruek abdestilliert, Der Rückstand ist optiseh-aktivea ά- und l^-Methoxy-na-hydroxy-eOiO-secoöstra» 1,3,5(10),9(i1)°*etraen-U°on und wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt.

In der gleiohen Weise werden 3-Ibenoxy-17a-hydroxy-8(14)-secoö βtra-1,3 f 5(10),9(11)-tetraen-14-on und 3-$·trahydropyranyloxy-17a-hydroxy-8(H)-seooöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on in d- und l-3-Phenoxy-17a-hydroxy-8(i4)-secoö8tra-1,3t5(10)_f9(11)-tetraen-14<-on und d- und l-3-Teti«hydropyranyloxy-17a-hydroxy-8(H)-eecoöetra~1,3,5(10),9(i1)-tetraen-14-on gespalten.

In der gleiohen Weise werden 3~Plienoxy-17a-hydroxy~8(i4)-eeoo~ Östra-1,3t5(i0),9(11)-tetraen-14-on in d- und l^-Phenoxy-Hehydroxy-8(14)-seooöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on, 3-Methoxy-

ßAD ORIGINAL

- 38 - IOaeU/2023

13"äthyl~17a~hydroxy-8(H)-seoogona-1 ,3t5(1Ö) ,9(11 )-tetraen~14=on in d- und l~3~Methoxy°13-äthyl~17a-hydroxy°8{14)~secogona=1,3» 9( 11 )-tetraen-H-on, 3=.Phenoxy-=13°äthyl-17a-hydroxy<=8(14)°-secogona-1_f3f5(i0),9(11)"tetraen-14=on in d- und l~3;=Phenoxy==13~äthyl 17a-hydroxy-8(14)-seoogona~i,3,5(10),9(i1)=tetraen"14-on und 3·= Tetrahydropyranyloxy-17ct~hydroxy-8 (H) -secoös tra= i,3f5(i0)_f9(i1)·= tetraen«14-on in d- und l-3~Tetrahydropyranyloxy~17a-kydroxy~ 8(H)-secoöatra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14~on gespalten.

B₁ β 1 β ρ i_A-l 1

d,1°3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)-secoöstra-1,3* 5(10),9(11) tetraen-14-on-hydrogeneucoinat

Eine Lösung von 9,02 g d,l-3

1t3»5(iO)_t9(11)-tetraen~14-on und 13,5 g Bernsteinsäureanhydrid in 150 ml trockenem Pyridin wird gerührt und unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 100° C erhitzt· Bie Mischung wird durch Destil· lation unter Yermiad®rtea Druck sur Troökn© eingeengt« und der Rückstand wird zwischen Äther ηηά 2JS Schwefelsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 5#ig@r, wässriger Kaliumoarbonatlösung extrahierte Die Kaliumoarbonatläsung wird mit 2H Schwefelsäure angesäuert, und der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Extraktion mit Äther entfernt. Die Ätherlösung wird mit Wasser und gesättigter HatriiamchloridXiSBUsag gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt« bis eich eis liederschlag bil-

SAD ORJGiNAt

39 - 109814/2023

det. Der Niederschlag ist d^-^Methoxy-^a-hydroxy-eiHj-secoöstra-1,3,5( 10) ,9( 11 )»tetraen-i4«on ^iydrogensuoeiiaato Der kristalline Niederschlag hat eiYie& ilclm&lzpwakx vob 101 - 103° O₀ Er wird aue einem Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, das sich aus 1 Raumteil Äther und 4 Baumteilen Fetroläther zusammensetzt. Das umkristallisierte Material hat einen Schmelzpunkt von 102 - 104° C„

U.V. (Methanol) λ max. 2925 (5"394O); 2650 (£20,000); 2125 (£20,200).

I.R. (Chloroform) Λ max. 2,9 - 3,3, 5,75, 5,80, 6,20, 6,3β, 6,69, 8₀1Ο, 8,50, 8,65, 9,40, 9,6OjLi

Analyse: berechnet für ^C23^H28°6^{: C 6Ö}»98> H 7,05 gefunden» C 69,21; H 7.15.

Beispiel 8 Chininaalz von

d~ und l~3~Methoxy-17a~hydroxy-8(14)-eecoöstra~>1,3,5(10),

9(11)-tetraen-14-on-hydrogensucoinat

Eine lösung von 12,32 g d,l-3-Methoxy-17a~hydroxy-8(14)-secoöstra-1,3,5(10),9(i1)-tetraen-14~on-hydrogen8uooihat in 11,63 g 1-Chinin~ trihydrat in 370 ml Aceton wird auf einem Wasserdampfbad erwärmt, bis die Lösung klar geworden ist. Die Lösung wird allmählioh unter Rühren abgekühlt; es bildet sioh ein kristalliner Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert„ Er hat einen Schmelzpunkt von

SAD ORIGJNAL

⁴⁰ 1098U/2023

145 - 155° C₀ Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Methanol und Aceton im Raumverhältnis 1 t 2 umkrietallieiert. 7,85 g dee Chininsalzes von d-3-Methoxy~17a-hydroxy-ö(i4)-secoöstra~1,3,5-(iö),9(11)-tetraen-14'=on='hydrogensucoinat, dae einen Schmelzpunkt von 155 - 159° C hat, fällt beim Abkühlen aus und wird durch Filtration entfernt. Pas Filtrat wird eingeengt, und es bildet sich ein zweiter Niederschlag von 2,06 g Chininsalz mit einem Schmelz« punkt von 153 - 159° C.Br wird durch Filtration entfernt. Beim weiteren Einengen der Mutterlauge fallen 633 mg Chininsalz mit einem Schmelzpunkt von 150 - 159° C aus und werden durch Piltration entfernt. Sie drei Niederschläge werden vereinigt und aus einem Lösungsmittelgemisch umkristallieiert, das sich aus Methanol und Aceton im Raumverhältnis von 1:2 zusammensetzt. Bs werden 8,34 g des Chininsalzes erhalten, das einen Schmelzpunkt von 160 162° C und eine optisohe Drehung von /q/jj =-39t2° (Methanol) aufweist. Das Lösungsmittel wird aus dem ursprünglichen Filtrat entfernt. Der Rückstand ist das rohe Chininsals l-3-Methoxy-17ahydroxy~8(H)-seooöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on-hydrogensuooinat in Form eines Öles und hat eine optisohe Drehung von fa/ψ ^c _s-114° (Methanol).

Beispiel 9

d- und l^-

9(11)-tetraen-14-on-hydrogensuooinat

Das Ohlninsalss de« d-3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)-eeootSetra-1_v3,

.· . · BAD ORIGINAL

- ⁴¹ 109814/2023

10 944

5(10),9(11)"tetraen-14-on-hydrogeneuooinat, das im Beispiel β erhalten wurde, wird mit 20 ml lOjtiger, wässriger Sohwefelsäurelöaung gerührt. Diese Lösung wird mit einem Lusungsmittelgemisch extrahiert, das sich aus Athylaoetat und Benzol im Raunnrerhältnis von 3 : 1 susammeneetst. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlöeung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtiert· Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem FiItrat entfernt. Der Rüokstand ist d-3-Methoxy-17a~hydroxy-8(i4)-8eooöetra-1,3»5(i0)»9(11)-tetraen-14-onhydrogeneuooinat und hat eine optische Drehung von /g^^{8 C}«+59° (Methanol).

Unreines 1-3-Methoxy-i7a-hydrosy-8(14)-seeoöstra-1,3,5 (10)»9 (11) tetraen-14-on-hydrogeneucoinat wird als ein öl aus dem rohen Chininsais von l-3-Methoxy-17a-tiydrogen-8(14)-seoouetra-1,3»5(10), 9(i1)-tetraen-14-on-hydrogensucoinat, das gemäss Beispiel 8 erhalten wurde, gewonnen. Es hat eine optische Drehung von /s7|⁸° ^C»-46° (Methanol),

Beispiel IQ

d- und l-3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)-8eooöstra-1,3i5(10), 9(11)-tetraen-14-on »

Eine Lösung von 500 g d-3-Methoxy-17e~hydroxy-8(14)-eeooöstra-1»3i5(1O),9(11)-tetraen-14-on-hydrogeneuooinat und 850 mg laliumhydroxyd in 25 ml Wasser wird unter Stickstoff bei Baumtemperatur

BAD ORIGINAL

- *² - . 1098U/2023

10 944 _et

Iff

15 Minuten lang gerührt und dann auf eine iemperatur swischen 50 und 60° C erwärmt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisoh wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und das öl, das sich beim Abkühlen abscheidet, wird durch Extraktion Bit Methyl en ohlorid entfernt· Die organische Phase wird abgetrennt, Bit Wa β β er und Bit gesättigter, wässriger natriumchlorid· lösung gewaschen» über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand von 337 mg kristallinem Produkt wird dreimal aus einem Lösuagamittelgemisoh umkristallisiert, das sich aus Äther und Petroläther im RauBverhältnis von 1 s 4 sueammensetst. Das umkristallisierte Material ist d-3-Methoxy-17cc-hydroxy-8( 14)-soeoöstra-1« 3»5 (10), 9(11)-tetraen-14-on und hat einen Schmelspmakt wa 99 - 10I⁰ G unü eine optische Drehung von ZÜ7jp =+46° (Dioxan)o

1-3-Methoxy-17«-hydroxy-8(14)-seeoöstra-1,3.5(10),9(11)-tetraen-14-on wird aus dem rohen l-3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)-eeooöetra-1,3.5(iO),9(1i)-tetraen-14-on-hydrogen*ucoinat in gleicher Weise wie oben gewonnen und hat neon dreimaligem Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisoh, das sich aus Ither und Petroläther im RauBverhältnls von 1 s 4.sueammensetct, einen Schmelspunkt von 100 - 102° C und eine optische Drehung von fq/$^{8 C}e-45° (Dioxan).

1098U/2023

Beispiel 11

d- und l-3-Methoxy-17a-liydroxy~8(H)-eeooöetra-1,3,5(10),» 9(11)-tetraen-14-bn

Eine löeung von 3 g 3-Methoxy-17a-hydroxy~8(14)-eecoöstra-1,3>5(10),9(11)-tetraen-14-on und 2,14 g 1-Menthydraeid in 25 ml 95^igern Äthylalkohl, der 500 mg Natriumaoetat und 0,25 ml Essigsäure enthält, wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungemittel wird duroh Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand iat eine Mischung der Diastereoisomeren dee l-Menthydrazona vom 3~Methoxy-17a-hydroxy-8(i4)~secoöetra-1,3,5(iO),9(11)-tetraen-14-on_e Das optisch-aktive d- und l-Diastereoisomere werden durch fraktionierte Umkrietallisation aus Methanol getrennt.

1 g von jedem der optIboh-aktiven Dlaetereoieomeren des l-Menthydraeons von 3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)-eeooÖstra-1„3»5(10),9(11)-tetraen~i4-on wird getrennt in einer Lusung gelöst, die sich aus 15 ml Essigsäure, 1,5 ml Fyruvinsäure und 5 ml Wasser srusammensetzt, und die Lösung lässt man über Naoht bei einer Temperatur von 20 - 25° 0 stehen. Zu jeder Misohung werden 100 ml Wasser gegeben, und die erhaltenen Lösungen werden jede für sich viermal mit 25 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in jedem Fall mit 5^iger, wässriger Eallumbioarbonatlösung und mit gesättigter, wässriger Natriumohloridlösung gewaschen, über·

Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Destillation un~ SAD ORlGiNAL

⁴⁴ " 1098U/7023

ter vermindertem Druck zur Trockne, eingeengt. Die Rückstände sind das d- und 1-Isomere von 3~Methoxy°17ot-hydroxy-8(14)-seooöetra-1.3,5(10),9(i1)-tetraen-14-on.

In der gleichen Weise werden 3-Methoxy-17«-aoetoxy-8(14)-seoo- »■tra-1,3t5(1O),9(i1)-t«trMii-U-0ii in d- und l-3-Htthoxy-17aaoetoxy-8(14)-eeooÖetra-1,3i5(10),9(11)-tetraen-14-on_t 3-Hienoxy-17a-hydro3cy-8(14)-seeoöetra-1,3»5(iO),9(11)-tetraen-14-on, 3-Tetrahydropyranyloxy-17a-hydroxy-8(14)-seooöetra-1_f 315( 10) ₁9( 11 )-·· tetraen-14-on und die entsprechenden 17«-Aoetoxy-8teroide in d- und l-3-Phenoxy-17a-hydroxy-8(14)-seoouetra-1»3»5(10)_v9(11)-tetraen-14-on, d- und l-3-Tetrahydropyranyloxy-17a-hydroxy-8(14)-eeooÖetra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on und die d- und 1-Isoaeren der entsprechenden Ha-Aoetoxy-Verbindungen, 3-Methoxy-13-äthyl'· 17o-hydroxy-8(i4)-seoogona-1,3»5(10),9(11)-tetraen-14-on in d- und l-3-Methoxy-13-äthyl-17a-hydroxy-8(14)-seoogona-1,3t5(iO), 9(11)-tetraen-14-on, 3-Phenoxy-13-äthyl-:17a-hydroxy-8(14)-seoogona-1,3t5(10),9(11)-tetraen-14-on in d- und l-3-3?henoxy-13-äthyl-17o(-hydroxy-8(14)-seoogona-1_f3»5(10)_v9(11)-tetraen-14-on und 3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-17a-hydroxy-8(14)-seoogona-1,3,5(10), 9(ii)-tetraen-14-on in d- und l-3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthylr 17a-hydroxy-8(14)-seoogona-1|3f5(iO),9(11)-tetraen-14-on, 3-Hethoxy-13-äthyl-17ß-acetoxy-8(14)-seoogona-1_t3,5,(10),9(11)-tetraen-14-on in d- und l-3~!!©thO3£y-13-öthyl-17a-aaetoxy-8(i4)-eeoogona-1_f3i5(10),9(11)-tetra©n-14~on, 3-Ehβnoxy-13-äthyl-17α-aoetoxye(i4)^>*s@oo^oßS">1₉3e?(10)_t9(11)-tetrften-14-on in d- und l-3rPhenoxy-

BAD ORIGINAL-'

13~äthyl-17a-aoetoxy-8( H)-seoogona-1,3,5( 10) ,9(11 )-tetraen-14-on und 3~T«trahydropyranyloxy-13-äthyl-17a-acetoxy-8(14)~seoogona" 1,3,5(iO),9(11)-tetraen-H-on in d- und l-3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-17a-aoetoxy-8( H)-seoogona-1,3f 5( 10) ,9( 11 )-tetraen-14-on gespalten.

Be i a Pi a 1 12

d- und l-3-Methoxy-17a-hydroxy-8(H)-seooöetra-1,3,5(iO), 9(ii)"tetraen-14-on - . -

7*8 ff 3-Methoxy-17a-hydroxy-e(i4)-eeooBetra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on werden au einer Ltfoumff geffeten, dl· dmroh luffab· von 55 Bl 0,5V latriumhydroxydlöeunff au einer lüeehwiff a«a 40 Bl 95J*igem Xthylalkohol und 5,0 ff 4-(4-0arboxyphenyl)-se«ioarbe«id_t die duroh Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von 7 eingestellt worden ist, hergestellt worden let. Sie erhaltene Mieohung wird 30 Minuten aa Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 100 ml Wasser und 15 al gesättigte, wäeeriffe latriumohloridlösung werden augeeetat. Sie erhaltene Misohung wird alt awel 30 ml-Anteilen Xther extrahiert. Sie wässrige 8 chi oht wird abgetrennt und mit Eisessig angesäuert. Ser »lederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Xthanol unkirstallieiert« Saa uakristallisierte Material iet daa 4-(4-Oarboxyphenyl)-eemioarbaaon \ ▼on 3-Methoxy*17«-hydroxy-8( 14)-eeooöetra-1,3,5(10) ,9(1 f )-tetraek-14-on· ■ " '

BAD ORIGINAL

-46- 109814/2023 *

Si

Eine Mischung aus UO ml Methanol und 2,9 g des 4-(4-Carboxyphenyl)» semicarbaBons von 3-Methoxy-1?a-hydroxy-8(14)-eecoöstra-1,3,5(10)» 9(11)-tetraen-H-on wird zum Sieden gebracht und alt 2,66 g 1-Bruoin, das in 20 al Methanol gelöet ist, verse tat. Haohdem alles in lösung gegangen ist, wird das Volumen auf 110 al vermindert. Die Lösung wird dann sum Sieden erhitzt und nooh hei β β filtriert. Die filtrierte Lösung wird auf ein Volumen von 100 ml vermim&ert und langsam abgekühlt. Bar kristalline Material, das sioh Iseim Abkühlen bildet, wird durch filtration entfernt. Dieses Material ist praktisch reines l-Brucimeala des optisoh-aktiven 4-(4-Carboxyphenyl)-semi carbazone f?©m 3-M@thoxyo17ct~hydroxy-8(14)-seooöstra-i,3,5(10),9(1i)-tetraei!.-14-on. las l-Bruoinsals des anderem optisch-aktiven Diastereoieonere^ des 4-C4 oarbasons wird durch fraktionierte KriefeS tt-s ier duroh Entfernung des Lösungsmittels aus dem worden ist, aus Methanol gewonnen.

1 g von jedem der 1-firuoinsalse des optisoh-aktiven 4-(4-Carboxyphenyl)-semioarbasons von 3-Methoiy-17e-hydroxy-8( 14) -eeootJetra-1,3,5(iO),9(11)-tetraen-14-on wird getrennt in einer Lösung gelöst, die 15 al Essigsäure» 1_t5 al Pyruvineäure und 5 al Wasser enthält. Die erhaltenen Lösungen werden über Haoht bei 20 - 25° 0 gehalten· 100 al Wasser werden zu jeder Lösung gegeben» und jede Lösung wird vieraal mit 25 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die OhIoroformextrakte aus jeder Lösung werden vereinigt, und die erhaltenen vereinigten Extrakte werden jeweils alt Seiger, wässriger Kalium-

- 47

10S8U/2023

10 944

biearbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchlorid!ösimg gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und sur Trockne eingeengt.* Hie Rückstände sind das d~ und !«Isomere von 3-Methoxy-17a-hydroxy-8(14)-secob"stra-1j,3_s5(10),9(1i)«~tetraen» 14-on.

In der gleichen Weise werden von 3~M6thG5£y~17a-~&e®toxy~8(14)
8βσοοβΐΓβ-1,3»5(10),9(ΐ1)->ΐβΐΓΒ©η·»14~οη. in d- und l-17a-acetoxy-8(i4)-8ecoößtra-1,3»5(10),9( i1)-tatraan»1
oxy-17a-hydroxy-8(14)-secoöstra-i»3,5(10),9C11)-tetraen-14-om,

t©traen~14"=*oia und die ©ntepreoheaä^n 17a~Ao@toxy~S'&eroiäe ia d

und l-3-^enoxy-1 14-on, d- und l~3

1 »3»5(10),9(11)-tetrffi®n-14-on und äi& d-» und l~X@om@rsia' der

sprechenden 17a~Aoetoxy~¥erbiii&u¥igeia» 3~IS©tiioxy-15-äthy

droxy-8(14)-=-seoogona-1,3*5(10),9(11 )"t®tr©@ia»"14"^:'©a in. d

l-3»Me thoxy-1 ^-ätfayl-17«-hydp oxy-8 (

tetraen-14-θΐΐ, 3-Hi©noxy--13-äthyl'

d- und

9(11)-t©traeia-H-oa in d- und l-^-

3-M@t!i

13-äthyl-17a-aoetoxyn in d- und l-3

3»5(1ö),

BAD ORIGINAL

10 944

■Λ

1ι3»5(10),9(11)-tetraen-14-on_? 3-Phenoxy-13-äthyl-17a-aoetoxy-8(i4)-seeogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen=14-on in d- und 1-3-Phenoxy-13-äthyl-17a-aoetoxy-8(H)-seoogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on und 3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-17a-aoetoxy-8(i4)-secogona-1,3*5(10),9(i1)-tetraen-14°on in d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-17cc-aoetoxy-8(14)-seoogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on gespalten.

Beispiel 1?

d- und l-3~Methoxy-17a»aoetoxy-8(H)~eeooÖ8tra-1,3i5(i0)_t-9(11)-tetraen-14-on

Eine Iiöeung von jeweils 0,5 g von d- und l-3-Methoxy-17α-hydΓoxy-8(U)-SeCOOStTa-IOtS(IO),9(11)-tetraen-14-on in 6 ml Eyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsgemische werden unter vermindertem Druck zur Trookne eingeengt, und jeder der Rückstände wird mit 10 ml Äther versetzt. Die ÄtherlOsungen werden mit verdünnter, wässriger KaliumbioarbonatlBsung und dann mit gesättigter, wässriger Natriumohloridlösung gewaschen. Die Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Die Rückstände sind d- und l^-
(10),9(11)-tetraen-14-on.

In der gleiohen Weise werden raoemisohes 3-Methoxy-17a-acetoxy-

8(14)-seooöstra-1,3f5(10),9(11)-tetraen~14-on durch Aoetylierung

BAD ORIGINAL

- 1098U/2023 m

10 .944

von raoemieohen 3-Methoxy-17a~hydroxy-8(i4)~secoöstra-1,3t5(iO), 9(i1)-tetraen~14-on, racemieohes und d- und l"3-5henoxy-17«-acetoxy-8(i4)-eecoöetra«1,3f5(10),9(11)-tetraen-14-on durch Acetylierung von racemischem und d- und l-3-PhenOxy-17«-hydroxy-8(i4)»eecoöstra-1_t3 >5(10)t9(11)-tetraen-14-on, raceaieches und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-17a"acetoxy"8(i4)-8eooöetra-1,3,5(iO),9(11)-tetraen-14^on durch Aoetylierung von raoeaieohem und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-17a-hydroxy-8(14)-eeooöatra-1,3»5(10),9(11)-tetraen-14-on, raoeaisohee und d- und 1-3-Methoxy-13-äthyl-17aacetoxy-8(U)-8ecogona->1,3,5(iO),9(i1)-tetraen-H-on duroh Aoetylierung von raoemisohe« und d- und 1-3-Methoxy-i 3-äthyl-I7a-hydroiy-8(U)~secogouai,3,5(iO),9(11)-tetraen-U-on, raceaiechee und d- und l-3-Phenoxy-13-äthyl-17a-acetoxy-8(i4)-eeoogona-1,3,5( 10),-9(i1)-tetraen-H-on duroh Acetylierung von racenleohe« und d- und l-3-Phenoxy-13-äthyl-17ot-hydroxy-8(i4)-eecogona-1»3f5(10)*9<11J-tetraen-14-on, und racemiechee und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyi^17«-acetoxy-8( 14)-eecogona-1_f3f 5( 10) ,9( 1 i)-tetraen-14-on durch Acetylierung von raceraischein und d- und l-3-^fcTetrahydropyranyloxy-i 3-äthyl- 17a-hydroxy-8( 14 )-eecogona-1,3,5(1O) tetraen-14-on hergestellt.

B e 1 β η i el. 14

3-Methoxy-8(i4)-eeooöetr«-1,3,5(1O>,9(11)-tetraen-14,17-dion

Eine Lösung, die au« 255 ag optieoh-aktlvea 3-Methozy 17<x-hydroxy

BAD ORIG¹NAi-

- 50 ^. 1098U/2023

8(i4)-BecoB8tra"1,3,5(10),9(11)-tetraen-14'-On, 306 mg frisch destilliertem Aluminiumisopropoxyd und 13 ml trockenem Toluol beet eh t, wird 15 Hinuten lang auf einem Wasserdampfbad unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt« Die Löaung wird auf 25° C abgekühlt und mit 2«6 al destilliertem Cyclohexanon versetzt« Die Lösung wird wieäsriss auf dem Wasserdampf bad unter Stickstoff 40 Hinuten lang erhitz und dann in Bis gekühlt» Sine gesättigte, wässrige Lösung von B Tchslle-Sslzeu .wird unter heftigem Schütteln ssugege- » und dag Irodukt wird"BitIther extrahiert«, 3)©r Äther wird Verdampfen entfernt* 'und die surückblei^eni©. LSsmmg wird sit Wasserdampf destilliert·'Der lüekstmni wird Bit Itfeer extra-= M@rt« -und öi© Xtfesrlueus&g wirä
filtriert «Eid sur

ation aiss Hettenol 'gereinigt werden <

In der gl®i©ls@a Wei@e werde» optisch-alctives 3-5hetioxy-17«-hydro·-

9(ti)-tetraen-14-on su 3-Hienoxy·- ,9(11 )-tetraen-14,17-dion_f ©ptisch-akti- -wea 3-"Tetrahyaropyranylos^-17oe-hydroxy-8( 14)-secoöstra-1 _t3t5(1O),

-oa au f«-f@trahydropyranyloxy-8Ci4)-s®oo8etratetraen^14»17-dion, optisoh-aktives 3-Methoxy-13- -8( 14)-eeeogona-1,3»5( 10) ,9(11 )-tetraeii»14-on BU 3~Kethosy~13-äthyl-8{ 14)-»eoogona-1₉3»^C 10)₉9( 11)-tetraen-14,-n-dion, optiaoh-aktiYes 3~Ih*uoxy-13-äthyl-na-hydroxy-8(14)~ aecogona-1.3,5(10),9(11)-tetraen-t4-on zu 3-Ehenoxy-13-äthyl-17a-

BAD ORlGWAL

-'"'** -■ 10 98 U/2 023

hydroxy"8(i4)"=secogona-1,3»5(i0),9(i1)"tetraeti"14,17-dion und optisch aktives 3-Tetrahydropyrany3 oxy-13-äthyl-17a~hydroxy~8( H) secogona-1 ,3»5(1O)",9(11 )~tetraen-*14"0a zu 3-Tetrahydropyranyloxy-

dion oxydierte

In ähnlicher Weise erhält man 3-Methoxy~8(14)~seooöstra~1,3,5(10),-9(11)»15~pentaen~14i17-dion durch Oxydation von optisch-aktiven 3-Methoxy-17a=hydroky~8(14)~secoöstra-1,3t5(1O),9(i1),15-pentaen-17-on

In der gleichen Weise werden optisch-aktives 3-Phenoxy-T7a~hydroxy= 8(i4)-eeooÖ8tra-1,3»5(10),9(i1),15-pentaen-i4-on au 3-Phenoxy« 8(14)-eecoöstra-i,3,5(10),9(11)»15~pentaen-14,17-dion, optisoh^ aktives 3~Tetrahydropyranyloxy~17ot«hydroxy~8(14)«eeooöBtra-1_P3,-5(1O),9(11)|15^pentaen»14-on zu 3-Tetrahydropyrany!oxy 8(14)-secoöstra-i,3,5(10),9(i1),15-pentaen-14,17-dion, optisch-aktives 3-Methoxy-13~äthyl-17ot-hydroxy-8( 14 )-eecogona-1,3,5 (10), 9 (11), 15~ pentaeri-14-on au 3-Methoxy"13-äthyl»8(14)~eeoogona~1,3_f5(10),9(11)/· 15-pentaen-14,17-dion, optisch-aktivee 3-Phenoxy-13-äthyl-17ahydroxy-8(14)-Beoogona-1,3,5(10)_t9(1i)_f15^pentaen-14-on asu 3-Phenoxy-13~äthyl-*17a-hydroxy-8(14)~eeoogotla-1,3,5» (10) ,9(11)»15-pent~ aen-14,17-dion und optisch-aktives 3-Tetrahydropyrauyloxy-13-äthyli7«-hydroxy-8(14)-eeoogona-1,3»5(1O),9(11)»15-pentaen-14-on bu 3"Tetrahydropyranyloxy-13"äthyl~17a-hydroxy-8(14)-seoogona-1,3,-5(10),9(11),15-pentaen-H,17-dion oxydiert. ORIGINAL

&.eJb_B,_<T ftJL.fi. .1 1.5

Raoemlschee und d» und l»3-MethoxyÖetra~1,3i5(10),8,14~pentaen-17a-oläoetat

Eine Iiösung von 580 mg racemischem 3~Methoxy~17a~aoetoxy-8(14)~ seooöstra-1,3»5(ip),9(11)-tetraen"14"On in 25 ml waeeerfreiem Benzol wird zu einer gerührten Mischung aus 60 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure und 20 ml Benzol gegeben. Das Reaktiongsgemisch wird 40 Minuten lang unter Stickstoff am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zu einer 5#igen, wässrigen Kaliumbicarbonat« lösung, die einen Überschuss an Kaliumbicarbonat enthält, gegeben. Die organische Phase des Heaktionsgemisches wird abgetrennt und mit gesättigter, wässriger Natriumohloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ist racemisches 3-Methoxyöstra-1,3t5(10),8,14-pentaen-17a-ol-aoetat und wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Chloro« form als Entwicklungelösungsmittel gereinigt. Das Produkt kristallleiert aus den eingeengten Eluaten aus und hat einen Schmelzpunkt von 97 ^ώ 99° 0.

U.V. (Methanol) ^ max. 311 mu (£30,800).

Analyses berechnet für Ö21^H24°3^: ° ^{77f75i H} 7_t46 gefunden! 0 77»66j H 7,51.

In der gl@lcli@n Weise werden d- und l-^

BAD ORIGINAL

1i3»5(10),8,14-pentaen- aus d- und. l-3-Methoxy-17a~acetoxy-8(14)-8ecoÜ8tra-1_l3,5(i0),9(11)-tetraen-14"Oa_t racemiechee und d~ und l-3-Methoxy-öetra-1,3,5(iO),8,14~pentaen~17a-ol aus racemischem und d- und l-3-Methoxy-öetra-1,3t5(10),9(11)~tetraen-14-on, racemiBohee und d- und l-3,i7a-Dihydroxyöetra-1,3t5(10)_t8,H-pentaen aus raoemieohem und d- und l-3,17a-Dihydroxy-8(14)-eeooöetra-1,3i5(10),9(11)-tetraen-14-on, raoemischee und d- und 1-3-PhenoxyÖetra-i,3,5(10),8,14-peutaen-17a-ol aus racesieche« und d- und l-3-Phenoxy-i7a-hydroxy-8( 14)-Beooöetra-1 _t3»5(1O),9(11 )-tetraen-H-on, racemischea und d- und l~3-IetraliydropyranyloxyU8tra-1_y3t^a* 5(iO),8,14-pentaen-17a-ol aus racemischea und d- und 1~3-Tetrahydropyranyloxy-17a-hydroxy-8 (14) -eeeoöetra-1,3,5(10) #9(11) -tetraen-14-on_f raoeaieohes und d- und l-3~fliQnoxy~17tx-aoetoxyö«tra->1»3f~ 5(10),8,14-pentaen aus recemiechea und d~ und l-3-Phenoxy-17aaoetoxy-8(H)-eecoöetra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on, raoeuieohes und. d- und l~3-ietrahydropyränyloxy-17«-aoetoxyöetr»-1,3»5(10)t-8,H-pentaen aue raoenieohea und d- und l-3-Tetrahydropyranyloxy-17«-ao*toxy-8( 14)~eeooöetra«1,3·5( 10),9( 11 )-t«tiaeti-14-on, raotmieohee und d- und l-3t17a-Dlhydroxy-13-ätnylgona-1,3f5(10),8,14-pentaen au» raoemieohem und d- und 1-3117A-DIhJTdIrOXy-IS^tIIyI-8(14)-8«oogona-i₍3t5(10)«9(11)-tetraen-14-on, raoeaiechee und d- und X-3-M*tiioxy-13-athyl-17e-liyclroxygon»-1,3t5(_t10)_fe_t14-p*iitetn au« raotaitohea und d- und l~3-Mtt}ioxy-13-ätüyl-17a-nydroxy-8(14)-■eöogona-1,3f5(iO),9(i1)-tetratn"14-on, ϊ·βο·Βΐ·οη·β und d- und ; l-3-Phtnoxy-13-äthyl-17a-hydroxyiona-1,3»3(10),8,14-P«ntatn au« ' raomlaohts und d- und l-3-Ph«noxy-13-äthyl-17e-aydroxy-8(14)*»·-

BAD ORIGINAL

cogona-1,3i5(iO),9(1t)-tetraen-14~OTi, und racemiachea und d- und l~3-Tetra!iyärQpyranyloxy~iVäthyl~17ot~hydroxygona~1,3,5(10),8,-H-pentaen 'aus racemiaches und d- uad 1 -3 ^etrahyaropyramyloxy-15~äthyl-17a~hydroxy-8(n)~Beeogona-1,3*5(10),9(11)-tetraen-14-on hergestellt.

B e i β ρ i el 16

Raoemlsohes und d- und l~3-Methoxyöstra-1,3,5(1O)_f8-tetraen-17a-ol-acetat

330 ng racemisohes 3-Methoxy-t7a-acetoxyöetra-1,3»5(10),8,H·=- pentaen in 11 ml Benzol, das 1,2 g 1C# Palladium tragende Holz» kohle enthält, werden mit Waeeeretoff se lange gesehUttelt, bis eine Squimolare Menge WaBaeratoff abaorbiart igte Bas Έ.@*$ϊιΛ®®ί: gemisch wird filtriert, und da β Lösungsmittel wird aua dem Piltrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand iat racemieohea 3-Methoxyöatra»1,3,5(10),e-tetraen-17a~olaoetat und wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter 7er« Wendung einer 4-0 t I-Chloroform-Methanol-Lbeung ale Bntwicklungslöeungemittel gereinigt. Sae Produkt kristallisiert aus den eingeengten Eluaten aus und hat einen Schmelzpunkt von 112 - 115° C.

U.V. (Methanol) λ sax. 278 »u (£ 16,000). Analyses berechnet für Ο₂1^Η26^Ο3' ^c 77»27; H 8,03

gefunden» C 77,U₅ H 8,06. _{BÄD 0RiGlHAL}

■ . 55 ^ 109814/20-23.

to

In der gleichen Weise werden d~ und l-3~Methoxy-17a~acetoxyöstra« 1,3,5(i0),8«tei;raen durch Hydrierung von d- und l~3-Methoxy-17ccacetoxyöetra-f_f3t5(i0),8,14-pentaen, racemisches und d- und 1-3-Methoxyöstra~i,3_f5(10),8~tetraen~17a-ol aus racemischem und d- und 1~3-Methoxy-I7a"hydroxyöstra-~1,3,5(10),8,14-pentfaen, racemic sches und d- und l~3,17a~Dihydroxyb"stra-1,3,5(10),8~tetraen· durch Hydrierung von racemischem und d~ und l-3»17a-DihydroxyÖetra-1,3»- 5(10),8,14-pentaen, racemisches und d- und l-3-Phenoxyöstra«1,3,-5(10),8,14-pentaen-i7ot~ol durch Hydrierung von racemischem und d- und l-3~Phenoxy-17a~hydroxyöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen, raoemisohee und d- und l-3-Tetrahydropyranyloxyöetra~1,3f5(iO),8-tetraen-17a-ol durch Hydrierung von raoemiBchem und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-i7o£~hydroxyÖ8tra-1,3»5(1O),8,14-pentaen, racemisches und d- und l-3-Phenoxy"17a-acetoxyöstra«'i,3,5(10)_f8 tetraen durch Hydrierung von racemischem und d- und 1-3-Phenoxy·- 17a-acetoxyöstra-1,3,5(iO),8,14-"pentaen, racemisches und d~ und l-j-Tetrahydropyranyloxy-na-acetoxy-östra-'i, 3» 5( 10) ,8-tetraen durch Hydrierung von raoemisohem und d- und 1-3-Tetrahydropyranyl™ oxy-i7a-acetoxyöetra-1,3»5(10)_t8,14-pentaen, racemisches und d~ und 1-3,17a-Dihydroxy»13-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen durch Hydrierung von racemischem und d~ und l-3,17a-Dihydroxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen, racemisches und d- und 1 ^-Methoxy-13-äthyl-17a-hydroxygona~1,3,5(10),8-tetraen durch Hydrierung von racenieohem und d- und l-3-Methoxy-13-äthyl-17ct-hydroxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen, racemisches und d» und l-3~Phenoxy-13-äthyl-17«-hydroxygona-1,3,5'iO),8"tetraen durch Hydrierung von

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^;& 1098U/7023

10 944

tu

racemiachem und d- und l~3~Phenoxy~13-äthyl-17a-hydroxygona-1i3»5(10),8_fH-pentaen, raoemieches und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-13~äthyl-17a-hydroxygona-1,3»5(10),8~tetraen durch Hydrierung von raoemiechem und d- und l-3-$etrahydropyranyloxy~ I3~ätbyl-17ot-hydroxygona-1,3f5(i0)_t8,14-p«ntaen, racenisches und d- und l-3-Methoxy-13-äthyl-17a-«oetoxygona-1_f3,5(10),8-t«traen duroh Hydrierung von racemieohem und d- und l-3-Hethoxy*13-ätAyl-> 17a-*cetü2ygcma-1,3»5(iO)_l8_iH-pentatn, raoeaieoaee und d- und l*3-Phtnoxy-13-ätnyl-i7a-aottoxygona-1,3»5(10),8-tttratn durch Hydrierung von raoemi»ohe» und d- und l-3-Phenoxy-13"*thyl«-17aaoetoxygon*-1,3f3(iO),8,14-pentaen und raoteieoh·· und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-i3-äthyl-17a-aottoxygona-1,3i3(10),8-tetraen duroh Hydrierung von racemieohem und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl~17a-acetoxygona-1,3»5(10),8,14-pentaen hergestellt.

Bete Pi e 1 17

Raoealsohae und d- und l-3~Methoxyb*etra-1f3,!>(10)_f8-tetra,en-")7a-acetat

4 nl einer 0,50 molaren Löeung von 2,3-Dimethyl-2-butylboran in Diäthylenglyool-dimethylather werden tropfenweise la Verlauf Ton 30 Minuten zu jeweils $60 ng raoemisohem und d- und l^^Hethoxy« 17a-aoetoxyöi(tra"'1,3,5(10),8,14-pentaen getrennt in Lösung in 2 al Diäthylenglyool-dimethylätlier gegeben. Während der Zugabe werden die Lösungen unter Stickstoff bei einer Temperatur von 20 ~ 25°

BAD ORIGINAL

109914/2023

gehalten» Nach Beendigung der Zugabe werden 300 al Propionsäure zu jedem Reaktionageaiaoh gageben* und dia Reaktlonageaiaohe werden dann 2 Stunden lang aa Rückfluss gekocht. Sie Reaktionsgemische werden abgekühlt» jeweils mit 10 ooa Wasser versetat und Jews ils mit Äther extrahiert. Dia Ätherextrakte werden ait Seiger, wässriger latriuabioarbonatlösung und alt gesättigter, wässriger Natriuaobloridlöeung gewaschen, Über Magnesiuasulfat getrocknet, filtriert und durch Destillation unter Teraindertea Druck tür Trockne eingeengt. Die Rückstände eind rmoeaisohes un* d- uad 1-5-Methoxyöatra-1,3»5( 10),8-tetraen-i7«-aettat und werde» durch Kristalliaation aui Methanol gereiaift, :

In dar gleichen Veiee warden r»o«alaa»·* a*4 «V· ma« l-

östra-i,3,3(10),8-tetraen-17a-acetat duroh Reduktion τοη raoaaiaohea und d- und l-3-Phenoxy-i7a-aoetoxyöetra-i,3»5(10),8_ti4-pentaen, raoaaiaohea und d- und l-VTetrahydropyranyloxyöatrai,3,5(10),8-tetraen-17a-aoetat duroh Reduktion τοη raoeaisohea und d- und 1-3-T·trahydropyranyloxy-17a-acetoxy-östra-1,3,5(. 10)»β, 14-pentaen, raoealaohea und d- und l-3-Methoxy-13-ätbjrlgona-1,3_f5(i0), 8-tetraen-i7a-acetat duroh Reduktion von raoeaiaohea und d- und l-3-Methoxy-13-äthyl-17a-aoetoxygona~1,3,5( 10) ,8,14-pentaen, raoeaiaohea und d- und l-3-Phenoiy-i3-äthylgona-1,3,5(iO)_t8-tetraen-I7o-aoetat duroh Reduktion von raoeaisohem und d- und 1-3-Phenoxy-13-äthyi-17ue-aoetoxygona-1,3,5(iO),ö_f14-pentfen und r«oeaisohes und d- und 1-3-Tatrahydropyranyloxy^ 13-äthylgona-1,3»5(10) ₁8-tetraenL 17a-aoetmt duroh Reduktion Ton raoaaieohta und d« und l-3«T«tr··

• ' BAD ORIGINAL

- 5β - t

hydropyranyloxy~13-äthylM7a-acetoxygona-i,3,5(10),8,H-pentaen hergestellt.

Beispiel .18

Racemisches und d- und l~3~Methoxy-17a~hydroa:yÖ8tra--1,3t5(10),8-tetraen

0,4 ml wasserfreies Hydrazin und 5 ml Methanol, das 4 mg Kupfer-II« Acetat enthält, werden eu getrennten, gerührten Lösungen von 200 mg racemischem und d~ und l-3-Methoxy~17o-hydroxyöBtra-1,3,5(10),8,-H-psntaen in 30 ml Xthylaeetat gegeben» Die Mischungen werfen bei 25° O 18 Stunden lang gerührt. Jede MiesMmg wird mit Wasser versetzt und mit Ithylaoetat extrahiert» j©«!©f Estrakt wlffl üit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magiaosi^sasmifat £ώ^«^Μ^. und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Eüekstämie sind reoe« mi sehe s und d=> und l-3"MethoxyÖstra-1,3,5{10)_s8=tetr©en°l7a~ol und werden durch Chromatographie an Kieselsäure unter Terwendung einer 40 : 1-Chloroform-Methanol-Lösung als EntwielilUngslöaungsmittel gereinigt· Die Produkte werden durch Elution mit einem 1 t 1-Aeeton"Hethanol~L$eungsmittel gewonnen»

In der gleichen Weise werden racemieohee und d- und 1-3, hydroxyöstra-1,3,5(1O),8-tetraen durch Reduktion von racemischem und d- und !^,na-Dihydroxyöetra-i,3,5(10),8,14-psntaen, racemieohee und d- und l-3-Ehenoxyöstra-1,3,5(10)_t8_f 14~pentaen«17a>"Ol durch Reduktion von racessischem und d- und l«-3-Efeenoxy»17a-iaydroxy=

SAD ORIGfWAL

- 59 - 1 0 9 a U / 2 0 2 3

it

öetra-1,3,5(10),8,H-pentaen, raöemieches und d- und 1-3--Tetrahydropyranyloxyöstra-1„3,P{1O),8~tetraen-17e-ol durch Reduction, von racemisehem und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy-^«-hydroxy-ÖBtra-1,3,5(iO),8,H~pemtaen, racei&isehes und d- und l~3~Methoxy» 17ot=aeetoxy8stra-1,3»5(10),8~tetraen durch Reduktion von raceml·= sehem und d~ und l-3-=Methoxy"17a~aoetoxyöstra-1,3»5(1O) ,8,14-pentaen, racemiaches und d- und l-^Phenoxy-ITa-acetoxyöstra-1*3»5(10),8-tetraen durch Reduktion von racemischem und d~ und l-3~Phenoxy»17a~acetoxyöstra-1,3,5(1O),8,14-pentaen, racemisches und d- und l-3-Tets^Dahydropyranyloxy-17a~acetoxyÖ8tra-1,3»5(i0),8-tetraen durch Reduktion von racemischem und d- und l-3«Tetrahydro pyranyloxy-17a~aoetoxyöstra-1,3t5(10),8,i4=-pentaen, racewisches und d- und 1-3»17«-Dihydroxy-13~äthylgona-1,315 (10), 8--durch Reduktion von racemiachem und d- und !-^»^« äthylgona«1,3t5(10),8,14-pentaen, racemisches und d- und 1-3-Methoxy=13-äthyl-17a-hydroxygona-1,3»5(10},8-tetraen durch Reduktion von racemischem und d~ und 1~3-Methoxy~13~äthyl^17«~hydroxygona«1,3,5(10),8,14-pentaen, racemisches und d~ und 1-3-Phetxoxy-13~atKyl-17a-hydroxygona-1,3^S(IO),8-tetraen durch Reduktion von racemischem und d- und l-3"Phenoxy-13-äthyl-17α-hydroxygo^la-1,3f5(10),8,14-pentaen, racemiechee und ö- und ?.«3-Tetrahydropy« ranyloxy-13-äthyl-17a-hydroxygona-1,3,5(10), 3-tetraen durch Reduk-' tion von raoemisohem und d- und l-3-TetrahyAropyranyloxy?-13-äthyl-17a-hydroxygona-1,3,5(10),8,H-pentaen, racemischee und d- und l-3-Methoxy-i3-äthyl-17a-acetoxygona-1,3,5(10),8-tetraen durch Re^ duktion von raoemischem und d- und l-3-Methoxy«13-äthyl~17a"ac6t~.

8ADORlGaNAL

-60 - 1 0 9 8 U / 2 0 2 3

10 944

if

oxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen, racemisches und d- und l-3~Phen~ oxy~13-äthyl-17oc~acetoxygona-i,3»5(10),8-tetraen duroh Reduktion von racemischem und d- und l-3~Phenoxy~13-äthyl~17a~acetoxygona-1,3»5(10),8_tH-pentaen und racemischee und d- und l-3-Tetrahydro~ pyranyloxy^i^-äthyl-ITo-aoetoxygona-i,3»5(10)»β-tetraen duroh Reduktion von racemisohem und d- und 1~3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthyl-17ot-aoetoxygona-1,3»5(iO),8_ti4-pentaen hergestellt.

Beispiel 19 Racemiaches und d- und l-3-Methoxy8stra-1_>3,9(10)-trien-i7cf-ol

1 g raoemiechee 3~Methoacyd8tra-1,3>5(10)_v8-tetr&«n-17a-ol.->tioetat in Lösung in 100 al Tetrahydrofuran wird su einer Löeung von 1,4 g Lithium in 150 ml flüeslgem Ammoniak gegeben. Das Realetionegeaisoh wird 1 Stunde lang gerührt und mit Ammoniumacetat und dann alt Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrooknet und filtriert. Saa Lösungsmittel wird aus dem Piltrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, raöemisohes 3-Methoxyo*Btra~1,3,5(tO)-trien-17«-ol wird duroh Chromatographie an Silioagel unter Verwendung einer 1 t^C-Xther-Ohloroform-LÖsune gereinigt. Das Produkt kristallisiert aus den eingeengten Eluaten aus und hat einen Sohaelzpunkt von 93 - 95° C.

U.V. (Methanol)/} eax. 287 «u ( ί 1,750); 279 au (£ 1,870)| 219 ap

' · SADORlGiNAL

- fit . 1098U/2023

it

Analyse: berechnet für ^ciq^H26°2^: C 79,68; H 9,15 gefunden! C 79,42; H 9,20.

In der gleichen Weise werden d- und l-3-Methoxyöetra~1,3»5(iO)-trien-17ct-ol durch Reduktion von d- und l-3-Methoxyöstra-1_f3f5(10),· e-tetraen-170-aoetat, racemieohee und d- und 1-3-Methoxyöetra-1,3»5(1O)-trien-17ct-ol durch Reduktion τοη racemieohem und d- und l~3-Methoxyöetra-1,3,5(10),8-tetraen-17a-olaeetat, raceaisohea und d- und l-3-PhenoxyÖBtra-1,3,5(iO)-trien-17ot-ol duroh Reduktion von raoenieohem und d- und l-3-Phenoxyo>fcra-1_f3»5(10)_t8-tetraen-17a-ol_f raoeaieohee und d- und l-3-Tetrahydropyranyloxyöstra-i,3,5(iO)-trien-17a-ol durch Reduktion von racemiechea und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxyöetra-i,3,5(10),8-t*traen~17o-ol» raoemieohee und d- und l-3-HienoxyöBtra-1_>3f5(10)-trien-17o-ol duroh Reduktion Tön raoemischem und d- und l»3-£henoxyÖ8tra>1₉3»5(1O)ff8*tetraen-17aacetat, raoemisohes und d- und l-3-Tetrahydropyranyloxyöetra"i,3»- 5(iO)-trien-17a-ol durch Reduktion von racemieohea und d~ und 1-3-Tetrahydropyranyloxyöetra-1,3,5(10),8-tetraen-17a-aoetat, raoeniaohee und d- und l-3-Methoxy-i3-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17«-ol durch Reduktion von raoefilaohea und d- und l-3-Methoxy-13-äthylgona~1,3,5(iO),8-tetraen-17a-ol, raoemieohee und d- und 1-3-Phenoxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17«-ol duroh Reduktion τοη racemieohen und d- und l-3-Phenoxy-13-äthylgona-1_t3»5(i0),8-tttraen-I7a-ol, raoeoisohes und d- und l-3-Ietrahydropyr*nyloxy-13-äthylp gont-1,3,5(iO)-trien-17a-ol duroh Reduktion τοη raoemiiohtai und d- und l-3-Tetrahydropyranyloxy-13-ä1;hylgonÄ-1,3,5( 10),8-tetraen-

BAD ORIGINAL

_m 1098U/2023

17α-ο1, raeemisches und d« und l"3»-Methoxy*13-äthylgona~1_f3»5(10) trien-17a-ol durch Reduktion von racemischem und d- und 1-3-Meth« oxy-13~äthylgona-1,3»5(10),8-tetraen~17a-acetat, raoemisches und d- und l~3^Phenoxy-13-äthylgona-1,3t5(10)-trien--17a-ol durch Reduktion von racemischem und d- und l~3-Phenoxy-13-äthylgona-1,3t-5(iO),8-tetraen-17a-aoetat und racemischee und d~ und l-3-Tetra=> hydropyranyloxy-13-äthylgona-i,3»5(10)-trien-i7a-ol durch Reduktion von racemisohem und d- und l~3-Tetrahydropyranyloxy-13~äthyl gona-1 ,'3,5(1O),8-tetraen=17a-acetat hergestellt.

Beiepiel 20

Raoemieohee und d- und l-3-Methoxyöetra-1,3»5(10)-trien-17=on

Sine LÖBung von 300 mg raceniechem 3*
trien-17a-ol in 30 ml Aceton, das 0,8 ml eines He^gsnseß enthält» das durch Auflösen von 26,72 g Chromsäure in 23 toi konzentrierter Schwefelsäure und 77 ml Wasser hergestellt worden ist, wird 5 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. 150 ml Wasser werden zugegeben. Das Oxydationsprodukt scheidet sich in kristalliner Form ab und wird durch Filtration gewonnen. Das kristalline Produkt ist racemiaches 3-Methoxyöstra-1»3,5(10)-trien-17"-on und wird durch Verreiben mit Methanol in kristalliner Form erhalten. Das Produkt kann aus Methanol umkr ist aiii siert werden. Das unkrletallisierte Material hat einen Schmelzpunkt von HO - 142° C.

In der gleichen Weise werden d- und l-3~MethoxyÖstra-1,3,5(10)°

• · BAD ORIGINAL

-63- 1098U/2023.

trien-17-on durch Oxydation von d~ und 1~3·-Methoxyöstra-1, 3»5(10)-trien-17a-ol, racemisches und d~ und 1"3-Phenoxyö8tra-1,3,5(10)·- trien~17~on durch Oxydation von racemiechem und d~ und l~3~Phenoxyöstra~1,3»5(10)-trien-17a~ol, racemieehes und d~ und 1-3-Tetra-"fiydvopy^a-a^oxyostra-i , 3»5ί 10)-trien- 17 on durch Oxydation von racemischem uad d- und l-3"Tetrahydr0pyranyloxyöstra -1,3,!5(iO)~trien~ 17a-ol, racemisehi&a und d- imd 1-3-Methoxy-13-äthylgona«1,3,5(10)-trien~17~on durch Oxydation von racemiachem und d« und l-^^Methoxy-13-äthylgona-1,3,5f1G}-trien-17oc-ol, raoemisches und d- und l-3-Phenoxy~13~äthylgona~1,3,5(10) -trien-17-on durch Oxydation von racemiechem und d« und 1-3 "Phenoxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17ot~ol und racemiechee und d- und 1~3-Tetrahydropyranyloxy-13-äthylgona~1_t3»5(1ö)"trien"17"=on durch Oxydation von racemlsehern und d~ und l-3"Tetrahydropyranyloxy-13-äthylgona-1,3,5(10)~trien-17aol hergestellt.

Beispiel 21

Racemisches und d- und l-3-Methoxyö8tra~1,3,5(10)»trien»17-on

lösungen von jeweile 255 '$& ei- uvid λ-3 Wirchn^öeti'«-"*,?,^l3( 10}-trien-17a~ol, 306 mg frisch destiXU ei-fceu» Aluueiniumisapropoxyd und · 13 ml trockenem Toluol werden 5 Hinuten, lang auf einem Wasserdampfbad unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Lösungen werden auf 25° C abgekühlt und jeweils mit 2,6 ml destilliertem Cyclohexanon versetzt. Die Lösungen werden wiederum auf den Wasserdampfbad unter Stickstoff 40 Minuten lang erhitzt und dann in Bis ge-

BAD ORSGiNAL- _OQpY

- 64 _ 1Q98U/*n**

kühlt♦ Eine gesättigte» wässrige Lösung von Roohe.lle-Salzen wird unter heftigem Sohütteln zu jeder Lösung zugesetzt, und die Produkte werden Jeweils mit Äther extrahiert. Der Äther wird durch Abdampfen aus jeder der Lösungen entfernt, und die zurückbleibenden Lösungen werden mit Wasserdampf destilliert. Sie Rückstände werden jeweils mit Äther extrahiert, und die Ätherlöaungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trookne eingedampft. Die Rückstände sind racemisches und d- und 1-3-Methoxy-Ö8tra~1,3,5(10)-trien-17=on und können durch ümkristall*sation aus Methanol gereinigt werden.

In der gleichen Weise werden raceaiieohes und d~ und 1-3-Phenoxy-Östra-1,3i5(10)-trien-17-on und raoemisches und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxyöeträ-1,3*5(10)-trien-17-on durch Oxydation von racemischem und d- und 1-3-Phenoxyöetra-i,3,5(10)-trien~17ct-ol und raaemisohem und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxyöetra-i,3,5(10)-trien~17a-ol, raoemisohes und d- und l-3-Methoxy-13räthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on durch Oxydation von raoemisohem und d- und l-3~Methoxy-13~äthylgona-1|3f5(10)-trlen-i7a-*ol_f racemisohee und d- und l-3-Phenoxy-13-äthylgona<-1_f3,5(10)-trien-17-oii durch Oxydation von raoeaiechem und d- und l^-Phenoxy-O-ftthylgona-i,3,5(10) trien-17a-ol und raoemisohes und d- und 1-3-Tetrahydropyranyloxy- ' 13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on durch Oxydation von recemieohem und d- und l-^-Tetrahydropyranyloxy-i^-äthylgona-i,3,5(10)-trien-

I70C-0I hergestellt. BAD ORIGINAL

- 63

Beispiel 22

200 ag Iävo-3°«ethoxy-8( 14)-secoöstra-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen-14-on-17e-ol werden su einer gesättigten Xiuaung von Ig racemisch em 3-Methoxy-8( 14)-seqoÖstra-1,3,5(10) , 9( 11)- tetraen-H-on-17cc-ol in 90 ml eines Lösungsmittels gegeben, daa aua 70 al Methanol und 20 al Wasser besteht. Man lässt die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und entfernt den kristallinen Niederschlag, der sich beim Stehen bildet« durch Zentrifugieren» wäsoht mit einigen wenigen Tropfen des gleichen Lösungeaittels, daa zur Herstellung der lösung verwendet wurde, und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 476 ag eines Produktes, das an Lävo-3-methoxy-8( H)-eecoöetra-1,3,5(10),9( 11 )-t«traen-14-on-17a-ol angereichert 1st.

Claims (3)

1. 6. Februar 1970 10 94* / M 72 860

   Neue Patentansprüche

   - Die racemische Form und das optisch-aktive d~> oder l~Isomere einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der R₁ Wasserstoff, einen niedrigen cycloaliphatischen Rest oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Niedrigalkylrest, einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, R₂ einen Biedrigalkyl- oder Phenylrest und R, Wasserstoff oder einen Niedrigacylrest bedeuten.
2. 2. d, l~3~Methoayöetra-1,3,5( 10)-trien-17α-ο1

   3- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemass Anspruch 1,

   BAD ORIGiNAL

   - 67 -

   /2023

   10 944

   dadurch gekennzeichnet _t dass man eine Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel einer Verbindung der allgemeinen mel

   H₁C äaa© £1 df , „ ofcc (H₁ und Eg las I¹J ο Sl U Al« ξ>-~ 'S '¹J -~-. --ο -^¹ tor αϊ-. 8> V 002 i£^3 J»^ 'Ii -ld mit einsia % haltest Ifes

   _μ »Kohlen et doppelt ist) tgti die ti
3. 3 .

   BAD ORIGINAL

   «4

   gegebenenfalls aeyliert, die Verbindung der allgemeinen Formel

   , R₂ und R, haben die oben angegebenen Bedeutungen) gegebeηenfalle in ihre optisch aktiven Diastereoisomeren trennt indem man, wenn R, Wasserstoff bedeutet, einen Ester des Steroids mit einer optisch-aktiven Säure oder mit einer zweibaaischer organischen Säure bildet und ein Sale des letzteren Esters mit einer optieoh-aktivisu Alkaloid-Baess bildet» oder» wenn R₅ Wasserstoff oder einen Riedrigacylrest bedeutet» ein optieoh-akti vee Bienthydrazon des Steroide öder ein 4«(4-Carböxyphenyl)-seraicarbazon des Steroids bildet und ein Salz des letzteren mit einer optisch-aktiven Alkaloid-Baee bildet» die optieekaktiven Diaetereoieomeren trennt und das Steroid regeneriert» oder» wenn R, Wasserstoff bedeutet» die links drehenden Isomeren zu einer gesättigten Lösung der raoeoiBOhea Fßrm der

   -69-

   SAD ORIGINAL

   Verbindung In einem organischen Lösungsmittel gibt, die Lösung stehen lässt, bis der Niederschlag vollständig ausgefallen ist, und die an der links drehenden Form angereicherten Niederschläge entfernt» die raoemische Fora oder die optieohaktiven d~ und 1-Isomeren der Verbindung der obigen Formel, falls die Bindung zwischen -dem C₁e- und C^-Kohlenstoffatom doppelt ist, hydriert, die raeemieohe Form oder das optischaktive d- oder 1-Isoraere der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

   gelöet in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, mit einer Säure behandelt, die Δ -Bindung der racemischen Form oder dee optisch-aktiven d~ öder l~XeoBeren der 00 erhaltenen Verbindung der sHgeaelnen Formel

   -70·

   BAD ORIGINAL

   1098U/2023

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