DE1620005A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Benzimidazolen - Google Patents

Description

MERCK & CO.,
126 Baet Mncoln Avenue, Rshway, N.J„ 07065, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 2~substituierten Beniiaidaioien

I)Io Erfindung betrifft allgemein die Herstellung neuer cheaiacher Verbindungen_o Spezieller betrifft sie die Herstellung von 2-Nitro-N-(aub8t.methyl)-.anilinen und Säureadditionssalsen davon» Weiterhin betrifft sie die Verwendung solcher Aniline bei öer Herstellung von

Ziel dar Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen sowie ein Verfahren zur Synthese solcher Verbindungen· EL-. noch weiteres ziel der Erfindung ist ein Verfahren tür stellung von 2-Bubet.Benzimidazole. Andere Ziel» werden aus β er folgenden Beschreibung der Erfindung ersichtlich*

• 1 -

" BAD ORiGiNAL

009808/1722

Die neuen Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt worden Können, haben die ?orael

H
H₁-

^l2"

worin R ein fünfgliedrlger heterocyolieoher Beet iflt, der Stickstoff und Schwefel enthält, wie Thiatolyl, Inothiazolyl und Thiadiazolyl; und R₁ und R₂ Wasserstoff, niedrig-Allcyl, Halogen,,Phenyl, Halogenphenyl, Tnltnyl, niedrig-Alkoxy, niedrlg-Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthiο bedeuten« vorauegeaetst, daß, falle beide Reste R₁ und Rg eine andere Bedeutong ale Halogen haben« mindestens einer dieser Reete R₁ und R₂ Waeserstoff bedeutet» ■

Die Haogenanteile an dleeen Verbindungen können Chlor oder Fluor und dergl» sein, während zm den niederen Alkylgruppen MethyljÄthyl, Isopropyl und dergl. gehören· Als Beispiele der niedrig-Alkoxy- und niedrig-Alkylthiogruppen, die sit R₁ und R₉

. ■■■·.■ ■ . - /

bezeichnet- sind, können Me thoxy, Äthoxy, Methyl thi ο, Propyl tliio und dergl ο erwähnt werden₀

BAD

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"-..:. 1020005

9299 -; ;_.-; - ■.-■ : .-■= ;, "_ : ". '.■■.■■ . - . , Hach dtm erfindungegemäöen Verfahren aur Herstellung der neuen Verbindungen wird, ein öhlornitrobeneol oder ein geeignet eutoetituiertee OhlornitrobenBol mit einem eubititulerten Methjrlamln behandelt· Diese Verbindungen können dann durch Pyrolyet in 2^Bub9t,Benfeinldasole überführt werden. Pie Gesamtreaktion kann allgeaein wie folgt darfieeteilt werdent

— 01

i—HO,

H₂HOH₂-R

(II)

HO,

(IXI)

ryrolye·

x>

■?*■

(IV)

In öieaen Forneln besitzen K, H₁ und R_g die oben angegebenen Bedeutungen. .-· ■.;;■,. ,.,"'.".-... V .-. ; ]-^ /. _ _ ·■--, '..;-.-

Gerat.u der !Erfindung wird ein eubstituiertee Methylaiain der Formel E-CHgIfH₂1 worin R die oben angegebene Bedeutung beeittt,

BAD ORIGINAL

_ 3 -■

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mit einem Chloraltrobenzol behandelt«, Die Reaktion kann von etwa Zimmertemperatur bis etwa 200⁰C durchgeführt werden, doch ist die Temperatur für die Reaktion selbst nicht kritisch«, Temperaturen von etwa 50⁰O bis etwa 150^0 werden bevorzugt, da eie am bequemsten sind, die übermäßige Bildung von Nebenprodukten vermeiden und gestatten,, daß die Reaktion in verhältnismäßig kurzer Zeit beendet ist«

Das Amin liegt vorzugsweise in einem Verhältnis von 1 bis 4 Hol Amin je'Hol Chlornitrobenzol vor. _

Die obige Reaktion kann zwar ohne Verwendung von Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch gewUnsohtenfalls auch in wässrigen oder inertem organischen Lösungsmittel erfolgen. Zu Lösungsmitteln, die in dieser Hinsicht brauchbar βΐηά, gehören Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl., Alkohole» wie niedrige Alkenole, ZoB₀ Äthanol, Isopropanol und dergl <>_e Äther, wie Athyläther, Tetrahydrofuran und dergl., Amide, U₀B₀ Formamide und Dimethylformamid, und Diinethyleulfoxyd und dergl.

Das Produkt kann durch normale Arbeitsweisen mit organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, verdünnten Mineralsäuren oder organischen Säuren und dergl₀ extrahiert werden» Konzentrierte, starke Mineralsäure, wie sineHalogenwasserstoffefiure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phoephorsäure und vorzugsweise eine konzentrierte Halogenwaoseretoffsäure, wie SaIz-

_ A „

009808/1722 ^{OAD 0R!GINAL}

säure, ist dann brauchbar zur Überführung des Anlllnproduktes in ein Säureadditioneealz für die Zwecke der Ausfällung und Heinigung. Basen, wie ein Alkall- oder Erdalkalibioarbonat,. ■ oder organische Basen» vie iyridin, Ohinolln und dergl., und andere schwaohe Basen können verwendet werden, am das Säureadditioneealz zu neutralisieren, um ein praktisch reines H-subst Hitroanilin zu erhalten.

Als Beispiele der neuen Verbindungen, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, seien 2-2fitro-5-iaethyl-(4-thiazolylmethyl)-aD.ilin₉ 2-Nitro-4-methyl- (4-thiazoXyliaethyl)-anilin, 2-Nitro-5-fluor-(4-thiazolylmethyl)-a»illn, 2-Hitro~4-methylthio-^?^f -{1,2,5-thiadiazolylmethyl}7~anllin, 2~Mitro-4~metho3cy- (2-tMazolylmethyl)-anilin, 2~Nitro-5-phenyl-(4-tMazolylmethyl)-anilin, 2-iTitro-(4-iaothiaaolylmethyl)-ajailln, 2-Hitro-5-phenyl-(2-thiazolylmethyl)-anilin, 2*Hitro-(4-tiiiaaolylmethyl)-anilin, 2-Nitro-(2-thiazolylaethyl)-SÄllin_f 2-2UtTO-^ChIOr-(4~thiazolylmethyl)anilin, 2-Hitro-5-(2^l-thien_afl)-{4-thiazolylmethyl)-anilin, und 2-Mtro-4-p.henyl-(4-thi*· sr-lyimethyl)-anilin erwähnt«.

: 3 asr Erfindung kann das Benzimidazol IV erhalten werden, In den man das entsprechende Hitroanilin III mit einem milden Mittel und einer starken Base, wie einem Tetra-

_ 5 . . BAD

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alkylammoniuinhydroxyd oder einem Alkalihydroxyd* *.B, Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, in einem Lösung*- mittel behandelt. Dia Reaktion kann bei etwa O bie 10O⁰C₁ Tor» ' züge weise etwa Zimmertemperatur bis 40⁰G, durchgeführt werden. Zu milden Reduktionsmitteln, die auf diese Weise brauchbar sind« gehören Hydrosulfite, Hydrosulfide, Hyposulfite, Sulfite, SuI-fide, Zink und dergl» Bie oben erwähnten Reduktionsmittel können Kationen enthalten, wie Ammonium, Alkalimetalle und Erdalkalimetalle _o In der obigen Arbeitsweise können viele Lösungsmittel verwendet werden, wozu polare Lösungsmittel, wie Formamide, substituierte Formamide₉ ¥asser, niedere Alkenole, Dimethylsulfoxyd und dergl_o gehören. Die Hydroxyl~lialtigen Lösungsmittel, wie Wasser und niedere Alkanole, sind bevorzugt«

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das Benzimidasol IV aus dem N-substituierten Nitroanilin durch Pyrolyse erhalten werden. Eine Methode zur Pyrolyse des substituierten Anilins besteht im Erhitzen desselben in flüssiger Phase auf 150 bis 300⁰C, vorzugsweise etwa 200 bis 25O⁰G. Die Temperatur sollte etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden aufrechterhalten werden, um brauchbare Ausbeuten zu erhalten, doch ist die genaue Zeitspanne für die Pyrolyse für das Verfahren nicht kritisch« Gewünsehtenfalls kann ein Lösungsmittel verwendet werden» Hochsisdmds Lösungsmittel, beispielsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe, die über etwa 150° sieden, wie Setrahydronaphthaline»

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Bind in dieeer Beeiehung brauohbar. Dae Produkt kann dann durch gewöhnliche Maßnahmen extrahiert und gereinigt werden» beispleXevelee durch Verwendung von Extralctioneniitteln, wie niederen Alkanolen, wie Äthanol, Isopropanol und dergl. Ithylacetat, Ketonen, Dimethylformamid und dergl. Auch Verdampfen und Sublimieren kömitn während der Reinigung ftnge\fanfit werden.

Da· H-ßubetituierte Nitroanilin kann auoh pyrolyeiert werden» indem öl innig mit einem milden Reduktionsmittel gemieoht wird» da« ein «nor^aniecheB Kation enthält, wie Perro-, Mangano- oder Ouprooxalat, -hydroxyd, -carbonat, -oxyd, -aeetat _f -formiat und dergi*. Dae erhaltene Produkt kann dann wie oben extrahiert und gereinigt werden« um das üenaimldazol au lieforn.

Diese BeneiaidaBole IV elnä wirksam gegen Helminthiaei8, eint Infektion, welche den Befall eines tierischen oder »eneChilenen Körpare duroh verechiedene ßpeeies von paraeitiechenWUraern

Die Bubatituierten'Mathylaaine II können aua der entsprechenden hetaroc/oliechen Garboneäure durch Behandeln oit tithi niuehydrid, thioiiylchlorid und liase, und Anmonieren der erhaltenen Ghlorraetliylverbinäaae mit rhthalimia oaer Anmoniak htr- ^eeteilt werden· Die Teaperaturen für die Aeinierung kann von

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etwa Zimmertemperatur bis etwa 125⁰C schwanken. Wenn Ammoniak als Reaktionekompohente verwendet wird, sollte es vorzugsweise im Beaktionegemiaöli gehalten werden* Die Verwendung einer mit Glas, ausgekleideten Bombe ist in dieser Beziehung nützlich· Eine Base, wie Natrium- oder Kaliumäthylat, oder ein Alkalihydroxyd, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, wird dann zum Reaktionegemiech zugegeben, um das substituierte Methylamin freizusetzen.

Einige der Hitrochlorbenzole, welche Verwendung als Auegangs·*

materialien in der irorliegenden Erfindung finden, sind bekannte Verbindungen, Besondere Nitroahlorbenz'ole, die In der Xiteratur nicht beschrieben sind, werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen erhalten. So kann beispielsweise eine gewünschte Nitrochlorbenaol-Reaktionakomponente aus einem entsprechenden Anilin oder o-Nitroanilin durch Di azo tieren der Aminogruppe mit einer starken Säure und Natriumnitrit, Behandeln des Produktes alt Salzsäure und Wasser In Gegenwart eines Cuprosalzea und Sitrieren dee erhaltenen Chlorbenzols zur Bildung des Nitrochiorben-2olß synthetisiert werden. ,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.» ohne sie zu beschränken.

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0 09Ö0 i#*i 722

9299 .

Bel ä ρ 1 e J

7 »9 S (O»05 MoI) 2-Nitrochlo*beneol werden mit t1,4g (0,t Mol)4-Aminometljylthiazol gemischt. Die l&are liöaüxig wird 3Ö Minute» auf 100⁰G erhitzt und etwa 5 Stuadezi fcnier Bewegung Ibei dieser iEeiaperatur^^ gehalten« Dae erJ^e^*en* dunjcle öl wird mit 2Q ml Wasser gemischt. Das Öl wlr4 abgetrennt und dreimal mit 10 ml Benzol extraiiiert, und der vereinigt· Benzolextrakt wird wieder mit 120 ml 2,5^-n-SalaeaWPes »extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird dann mit 10 mlkonzentrierter Salzsäure behandelt« Der sich bildende ffiedei?scihi^g, 2-iiitro- (4-thiazolylmethyl y-aöilin-hydrochlorit^ wird ^1* ■ triert, mit Benaol und dann mit Wässer gewaschen und dann mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrührt« Dae 2-Nltro-( 4-thia20lylmethyl)-anilin-Produkt wl*Ä. dann filtriert mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet!-JP > 92 Wt 83⁰C. . ■"_'.-. '^: - ■; . V- ' '-■_■ V-^;V\: -v ^.V'.-

Bei Verwendung von konzentrierter.Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure in der obigen Arbeitsweise anstelle von konzentrierter Salzsäure erhält* man das entsprechende Sänreadditionsaalzo .

Verwendet man bei der Durchführung der obigen Arbeitsweise *■ 5-öhloa>-4->nitrotoluol, 2-Nitro-4-methylthio-chlos*benaol»

' BAD ORIQlNAJ-

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162DÖ05 JO

9299 : .

2~XTltro~5-ph«ayI-olilo2bQii*olt 1-Chlör-4-äthyi~2-nitrobenzol, 2-Nitro-4-phenoxy~ohlorbenzol* 2-Hitro-4-ph»nylthioohlorbenzol, 2-Kitro-5-C2^l-thienyl)-chlorbeneol» 2-lfitro-5-(4'-fluorphenyl)-chlorbenzol, 2-Nitro-4-(2·-chlorphenyl)-chlorbenzol, 2-5iitro-4-methoxy-chlorbenzol, 2-Hitro-4-chlorohlorbenzol oder 2-Fitro-5-fluor-ohlorbenzol anstelle von 2-Nitrochlorbenzol, 80 erhält man 2-Nitro-5-methyl-(4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-Nitro-4-methylthio-(4-thiazolylmethyl)-anilin* 2-l\iitro-5-phenyl-(4-thiazolylmethyl)-aniliii, 2-I?itro-4-äthyl-(4-tiiiazolylmethyl)-aniliu, 2-Nitro-4-pheiioxy- (4-thiazolylmetliyl) -anilin, 2-Hi tro-4-phenylthio- (4-thiazolyIme thy1)-anilin, 2-Ni tro-5-(2»-thienyl)-(4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-Nitro-5-(4'-fluorphenyX)-(4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-Hitro-!-4-(2^l-ohlorphenyl)-(4-thi8yzolylmethyl) -anilin, 2-Hitro-4-metho:xy- (4-thiaeolylmethyl)-anilin, 2-Hitro-4-chlor»(4-thiazolylmethyl)-anilin oder 2-Kitro-5-fluor-(4-thiazolylmethyl)-anilin.

Verv/endet man 2-Äminomethylthiazol, 4-Aminomethyl-(1_>2_>5-thiadiazol) oder 4-Aminoiaethylieothiazol in dor obigen Arbeitsweise anstelle von 4-Aminomethylthiazol, eo erhält man . 2=Nitro-(2-thlazolyliaethyl)-anilin9 2-Nitro-^ 4-(i ,2,5-jfchiadiazolylmethyl27^fc=anilin bzw, 2-Hitro-(4-iBOthia«olylmethyl)-anilin»

BAD ORiGiNAL

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3299 \/:V \ V

5 β 2<m%Tu~t4~®iiM%^^

-Dimethylformamid EUgefügt, J)iβ erhaltene Löeung wird dann au einem Gemiach von 15 ml XÜmetiiylforinainid, 20 ml 2,5-n-Kaliuabydroxyd ük Waeee^ iffid 10 ^aI einer IS^igeÄ wässrigen Kaüum* hydrosulflillöaung zugefügt. DaB Qemi BOh wird bei Zimmertemperatxir etwa 6 Stunden gerührt und dßo Löeus^sciittel im ^Tatosuia reäiÄaiapft. Wae#sr wl^ä zwa Moketaiiä 3Ugefügt,xind der pH-Wert äee Gemisches «i?d filtriert, um 2-(4'-Thiazolyl)-benaimi^ascl zu erhalten₃ ..■:...-

Wenn, man die obige Arbeitsweise unter Verietidraig von Hatrium-

Sink aßetelle .W Kaliwffltefd3?oe»lflÄ tf«anf)hffitvt« oder ..

ifa^itimi^dtö^f^öder" 3?#traätiiyiafl!fflio»iiia-

anstelle >öm Saiiiüalbif öreacjd. verwenA®**: eritölt

2*Kitre-

~an

BAD ORIQlHAL

-(4-thiazolylraethyl)-anilin, 2-.Hitro-5-(4^l-fluorpheHyl)-(4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-Nitro-4-(2"-chlorphenyl)-(4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-!iitro-4-fflethoacy-(4-thiazolylaethyl)-anilin» 2-N iti"O-4-chlor- (4-thiazolylmethyl) -anilin, 2-Nitro-* 5-fluor- (4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-ITitro-/?- (1,2 _f 5-thiadiazoly line thy Ι27*·βη111η oder 2-Hitro- (4-iaothiasolylmethyl)-anilin anstelle von 2-Nitro-(4-thiazolylmethyl)-anllla ift der obigen Arbeitsweise, so erhält man 2-(2*-Thiazolyl)-benzimidazol, 2-(4^l-Thiazolyl)«-5-iaethyl-benziaiidaaolt 2-(4'-Thlazolyl)-5-methylthiobenzimidazol,. 2- (4♦ -Thiazolyl)-5-phenyl-benzimidazol, 2-(4^f-Thiazolyl)-5-äthyl-benziniidazol, 2~(4'-Thiazolyl)-5~phenoxy-benÄimidazoi, 2-(4'-2MaZoIyI)- ; 5-phenylthiobenzlinidazol, 2-(4'-Thiazolyl)-5-^'-thienyl)-benzimidazol, 2-{4'-Thiazolyl)-5-(4*-fluorpheayl)-benzimidazol, 2-(4'-Thiazolyl)-5-(2■ -chlorphenyl)-benzimidazol{, 2-C4¹ -Thiazolyl)-5-methO3^-benzimidaaol, 2-(4'-Thiazolyl)-5-ohlor-benziaidazol, 2- (4' -Thiazolyl) - 5-f luor-toenzimidazol ₉ 2-^?'-(i ,2_#5-Ihiazolyl27-benÄinidazol oder 2-(4'-IeOtIHazolyl} -benziaidäzol«

Beispiel 3

2-(4¹-ÜJhiaaolyl)-

1 g 2«Nitro-(4-thiazolyliBethyl5-anillii wird al* 10.β Sand gemischt und im Vakuum 30 Minuten lang bei 220 bis 24O⁰O

4n

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Jl

9299 .

erhitzt ο Das Produkt dieser Arbeitsweise wird mit Äthyl*- acetat extrahiert und der Extrakt zur Trockne eingedampft« Sublimation im Vakuum ergibt 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidaaol vom P «30t Ms 302⁰C.

Verwendet, man 2-Nitro- (2=thiaaolylmethyl) -anilin» 2-Mitro-5-methyl-(4-thiazQlylmethyl) -anilin, 2-Kitro-i-methylthio-(4-thiazolylmethyl) -anilin, 2-Nitro-5-£henyl- (4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-Sitro-4-äthyl«(4-thiazoly!methyl)-anilin, 2~lfitro~4^phenoxy-C4^thiazolyl]nethyl)-anilin, 2-Hitro-4-phenylthio-(4-thia2Oly!methyl)-anilin, 2-liitfo-5- (2«-thienyl) -(^thiazolylmethylj-anilin, 2-Mtro-5-(4'-fluorphenyl)-(4-thiazolylmethyl)-ajailin, 2-Nitro-4-(2·-chlorphenyl)-(4-thia-Eolylmethyl)-ariilin₈ 2-Nitro-4-meth03qr-(4°thiazolylmethyl)-anilin, 2-Mtro-4-ohlor-(4-thiazolylmethyi)-anilin, 2-HitXO-5-±luor-(4-thiazQlylmethyl) -anilin, 2-Iiitro-^4"- (1,2,5-thia* aiEzolyliaethyl}7-anllin oder 2-Kitro-(4-i8othiazolylmethyl)-anilin anstelle von 2-Nitro-(4-thiazolyImethyl)-anilin in der obigen Arbeitsweises so erhält man 2-(2'-Thiazolyl)-benziiaidäzol, 2-(4-2hiazolyl)-5-methyl-benzimiäazol, 2-(4^f-Ihiazolyl)-5-methyltMo-benzimidazol, 2-(4*-ihiazolyl)-5-phenyl-benzimidazöl, 2- (4* -'fhiazolyl )-5-äthyl-beiizimidazol, 2- (4¹ -Thiazolyl)-5-phejiO2;y-benzimidazol_} 2_r (4· -3!hi.azQlyl)-5-phenylthio-benzimidazol, 2»(4·-Thiazolylj-5-<2·-thienyl)-benzimidazol,-■ 2- (4 ·· -thiazolyl) -5- (4' -f luorphenyl)-benz-

BAD ORiGftNAL

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9299 * ;

imidazo 1, 2- (4' -!Thiazolyl) -5- (2 · -chlorpheny1)-benzimidazol, 2-(4«-'Xhiazolyl)-5-methO3ty-benBiaidaBol_t 2-(4»-Thia8Oly.l)-5-ehlor-benaimi dazol, 2-(4^f- Ihiaaolyl) -5-fluor-beneimidaeöl» 2-^4* '-(1,2,5-TliiadiB80lyl27-benaiiBlda80l oder 2-(4^f -Isothiazolyl )-benziraidazol .

Beiapiel 4

2-(4^l~Thiasolyl)-benaimidazol

1 g 2-Kitro-(4-tiiia2olyimethyl)-anilin wird innig mit 1 g ]?errooxalat und 10 g Bleischrot geiaieohte Sas Gemisch wird dann 30 Minuten lang im Vakuum bei 230⁰C erhitzte Bas Produkt wird unter Verwendung von Ithylacetat extrahiert und wie in Beispiel 2 aufgearbeitet, was 2-(4·-Thiazolyl)-benzimidazol ergibt.

Wiederholt wan die obige Arbeitsweise unter Verwendung .von Hanganoozyd oder Cuproacetat anstelle von Perrooxalat, eo erhält man wieder 2-(4¹-Thiazolyl)-ben2imidazol.

S¹UhTt man, die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 2-Nitro-(2~thiazolylmethyl)-anilin, 2-liitro-5-methyl-{4-thiazolylmethyl)-anilin, 2-liitro-4-metiiylthio-(4-thiazoiylmethyl)-anilin, 2-iritro-d-phenyl-(4-thiazolylmethyl)-anlli.n₉ 2-liitro-4-Mthyl- (4-thiazoly!methyl)-anilin, 2-Hitro-4-phenoxy*(4-thiasolylmethyl)-anilin_f 2-iiitro-4-phenylthio-(4- . thi»zolylraethyl)-anilin, ^-l

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- 14&Ö9808/1722 ^ * "

16200Q5

ode* 2«Nitro--(4~ieotiiia2Ol3rliae1?liyl)· anil5.n austeile τομ. 2*48&ΐϊ·ο-(4-tMäÄ0lyliaet]riyl)-aniliB durch., eo ei^iäli man ^(2^fr-

2»C4*-^^

ialt

9299 A*

2 Stunden lang in einer mit Glas ausgekleideten Bombe gehalten. Die Temperatur wird dann 2 Stunden auf 5O⁰C land dann 2 Stunden auf 100⁰G erhöht» Da© Ammoniak wird dann verdampft und eine Lösung von 7 Hol Katriumäthylät in 350 ml Äthanol su einer Aufßchläamung des obigen Eüokstandes In 200 ml Äthanol gegeben» Der Niederschlag.(Natriumchlorid) wird abfiltriert und das FiItrat gewonnen. Das lösungsmittel wird verdampft und der Mokßtand bei 0,5 mm Hg fraktioniert, was 4-Aminomethylthiazol ergibt.

-.16-- . , _ BADORiGiNAl'

009808/1722

Claims (1)

1. . 16200Ü5

   9299 /^ Tv Jiiiit 1966

   p_:a t β η t an β p^ χ ii c he

   1 ο Verfahren zur Hersteilung von Benzimidazolen der Formel , . - .. ■ " ■. "-- -'-/■■' '"-'. ; .:: ·^ν'." ^V" '-

   worin B einen fünfgliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet ₉ der Stickstoff und Schwefel enthält» und R₁ und R₂ Wasser-Stoff> niederes Allcyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, ihienyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio bedeuten können, vorausgesetzt,; daß mindestens einer derEeste R₁ und R₂ Wasserstoff bedeutet, wenn beide Reste R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Halogen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Poriael

   -N-OH₂-R
   -NO₂

   worin R, R₁. und E₂ die oben angegebenen Bedeutungen besit zen, mit einem milden Reduktionsmittel;» das ein anorganisches Kation enthält, und einer starken'Baae behandelt»

   BAD

   . i₇0jpÖ808/172 2

   9299 Λ?

   2 ο Verfahren zur Hemtellung von BenslmldaBOlen dir Formel

   worin R einen fünfgliedrigen heterooyclisehen Rest bedeutet, der Stickstoff und Schwefel enthält»und R₁ und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, niederes Alkoxy,' niederes Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio bedeuten, vorausgesetzt» daß mindestens einer der Reste Rv,. und Ro Wasserstoff bedeutet, wenn beide Reste R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Halogen haben, dadurch gekennzeichnet, das man eine Verbindung der Formel

   worin R) R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel mit einer starken Base und einem Hydrosulfit, Hydrosulfid, Hyposulfit, Sulfit, Sulfid oder . Zink behandelt.

   -18 - ■ .■■-■* BAD

   009808/1722.

   9299 .. '. /■■".- ■ - M ; ;■■■ - ... ■■■■ \ ■ - _:

   3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Porael ··

   worin R einen. füMgliearigen heterocyclische?! Haet "der- Stickstoff and Sotewefel:«äthäl*, und B^ m& H^ etoff, rd.ederee AXfeylj Halogen, thenyl, HalcgenpbeD^l Xhlenyl, niederee ilkuSQT, Biedere β Alkylthio, Pfemczy PhervyltM ο "bedeuten, f^rfeisfeg^Betst» daß mintteütens einer d»r Reete Entlad IL' VftHttNAoä.iBt}'; «wn feeid« Beet® E_t /uäd eine and«?r« Bedeutung als Halogen h&b«a_t , daß maß eine ?er1biÄdieig dey foriael

   einer Yerfclnöu&g ü&t

   worin -B, S₁;--uad' Kg dit

   009808/ 1 722 bad original

   9299 90

   4o Verfahren aur Here teilung von 2-Mitro-(4-thtaZolyl~ methyl)-anilin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Nitrochlorbenzol mit 4-Aminomethylthiazol behandelt«

   5 ο Verfahren zur Here teilung von 2-lfitro-(2-tniazolylmethyl)«anilin, daduroh gekennzeichnet, daß man 2-Nitrochlorbenzol mit 2-Arainomethylthiazol behandelt.

   6. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel

   worin E einen fÜnigliedrigen heteroeyolischen Beet bedeutet, der Stickstoff und Schwefel enthält, und R₁ und Rg Waeeer- , etoff, niederes Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Phenoxy öder Phenylthiο bedeuten» vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste R und R₂ V.'aaeeretoff ist, wenn beide Reste R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Halogen haben, dadurch gekennzeicluiet., daß man eine Verbindung d«>r Formel

   - 20 -

   BAD ORiQiNAL

   ■■ : ff

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   1020005

   9299 ν . ·'. ""

   worin R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

   auf 15O⁰O bis 200⁰O erhitzt,

   Verfahren zur Herstellung von^: 2-(4^f-iEhlaz0lyl)»-bena!- daduroh -gekennzeiehnet, a&S man 2^Kitrp-(4-thiazolyliaethyD-anilin auf 15O⁰C Ms 50O⁰O erhitzto

   öo Verfaiiren zur Herrfeellung von 2-(2'-$hiäzoi;yi)--ben25-· laiidazolj dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hitro-(2-thia»· zQlylmethyl)-anilin auf 150°ö bia 500°a erhitzt»

   9o Terfaiiren zur Herstellung von BenzimidÄZoien der Formel

   R,

   worin R eineri. fünfgliedrigen₈ heterocyclischen Rest bedeutet, der Stickstoff und Schwefel enthält, und R₁ und Rg V/aeeer· stoff _s niederes Alkyl* Halogen₉ Phenyl, Halogenphenyl_g

   9299 β

   !Thlenyl, niederes Alkoxy, niederes AlkyItMο, Phenoxy öfter Phenylthio darstellen, vorausgesetzt, da& Mindestens einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff ist, wenn beide Reste B₁ und R₂ eine andere Bedeutung haben als Halogen, dadurch gekennzsichnet, daß man eine Verbindung der Fornel

   mit einer Verbindung der Formel

   H₂HCH₂R
   zu einem 2-Nitro-N-(subst.inethyl)-anilin der Fornel

   worin R, R₁ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und entweder dieses 2-Nitro-H-(eubetemethyl)-anilin mit einem milden Reduktionsmittel und einer starken Base behandelt oder das 2-Nitro-N-(subst_emethyl)-anilin pyrolyslerto

   - 22 —■ ■ ' ~

   - ■ BAD ORIGINAL

   0 09808717 22