DE1620587A1 - Verfahren zur Herstellung von trans-4-Propyl-L-hygrinsaeure und ihren Estern und Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von trans-4-Propyl-L-hygrinsaeure und ihren Estern und Salzen

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DE1620587A1
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propyl
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Herr Ross Robert
William Schroeder
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Pharmacia and Upjohn Co
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Upjohn Co
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Verfahren zur Herstellung von trans-4-Propyl-L-hygrinsäure und ihren Estern und Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen es-Aminosäure, der trans-4-Propyl-L-nygrinsäure (Formel I, R=H), sowie deren Estern und' Salzen einschliesslich der quaternären Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch folgende iOriaeln wiedergegeben werden:
COOK
CH-
W OH5
0OE
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Cn)
BAD ORIGINAL.
in denen R und H1 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, z.B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hex^a»-, Heptyl-, Octyl-, Lauryl-, Pentadecyl-, Octadecylrest oder dergleichen sowie deren isomere Formen, und A"~ ein einwertiges organisches oder anorga nisches Anion, z.B. ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Bisulfat-, Acetat-, Propionat-, Lactat-anion oder dergleichen ist.
Die trans-4—Propyl-L-hygrinsäure ist eine isomere !Form der H-. möglichen 4-Propylhygrinsäuren und kann durch folgende sterische Formel wiedergegeben werden (III):
Nj0/7 I/
(III)
Als tt-Aminosäure wird diese Verbindung möglicherweise präziser als dipolares Ion oder Zwitterion dargestellt (vergl. IIIz) das in sat?er Lösung in die kationische Form· (IIIc) und in alkalischer Lösung in die anionische Form (lila) überführt wird.
V cüu ' N
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(IHaJ
BAD ORIGfNAL
Trans-4-Propyl-L-hygrinsäure wird als Abbauprodukt des Antibiotikums Lincomycin erhalten, das ein Stoffwechsel- ' produkt eines lincomycin-bildenden Actinomyceten ist. Methoden zur Herstellung, Aufarbeitung und Eeinigung von Lincomycin sind im U.S. Patent 3.086.912 beschrieben.
Trans-4-Propyl-L-üygrinsäure wird gemäss vorliegender Erfindung ernalten, indem man Lincomycin in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einer Säure, z.B". einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergleichen in Berührung bringt. Salzsäure· wird als hydroIysierendes Mittel bevorzugt, wobei dann die trans-4-Propyl-L-hygrinsäure in Form des Hydrochloride (lila) isoliert wird.. Verwendet man andere Säuren zur Hydrolyse, so erhält man das entsprechende Säureadditionssalz . Das 4-Propyl-L-hygrinsäure-Säureadditionssalz kann in die zwitterionische Form übergeführt werden durch Behandlung mit einer Base, z.B. Silberkarbonat, oder mit einem basischen Anionenaustauscherharz.
Lincomycin wird durch eine starke wässrige 1- bis 10-noi^nale Sauz-e hydrolysiert, wobei auch höhere oder niearigere Konzentrationen noch wirksam sind. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich zwischen etwa 10° C und der Hückflusstemperatur des Gemisches, wobei Kochen am Hückfluss bevorzugt wird.
Die trans-^—i'ropyl-ir-hygrinsäure kanu auch hergestellt werden aurcn Umsetzen von Lincomycin in form der freien Base oder eines Säureadditionssaizes mit Hydrazin, vorzu0sweise in Form des Hydrats, bis weitgehende Hydrazinolyse erfolgt ist, worauf das so erhaltene Hydrazid mit einer mineralsäure hydrolysiert wxrd. Die Hydrazinolyse
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BAD OBSGiWAL
I Ό
tritt "bei Raumtemperatur (25 - 35° O) ein, doch können auch höhere oder niedrige Temperaturen von ca. 0 bis 130° C angewandt werden. Die Mengenverhältnisse von Lincomycin und Hydrazin können variiert werden, doch ist zumindest eine stöchiometrische Menge an Hydrazin zur vollständigen Hydrazinolyse erforderlich. Zweckmässigerweise arbeitet man mit überschüssigem Hydrazin als Lösungsmittel für die Reaktion.
Die trans-4—Propyl-L-hygrinsäure bildet stabile Protonate (SäureadditionssaJLze) bei der neutralisation mit geeigneten Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Methansulf onsäure, Cyclohexansulfamsäure und dergleichen.
Die Erfindung umfasst auch die Bildung verschiedener Metall- und.Ammoniumsalze, beispielsweise der Salze, die erhalten werden, wenn man trans—4-Propyl-L-hygrinsäure mit einem Alkalimetallüydroxyd, einem Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, wie Mono-, Di^-τ oder Trimethylamin, behandelt. Versetzt man beispielsweise ein Äquivalent Metallhydroxyd wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kalziumhydroxyd oder dergleichen,mit trans-4— Propyl-L-hygrinsäure, so werden die entsprechenden Salze gebildet.
Die Ammoniumsalze der trans-4—Propyl-L-nygrinsäure werden in ähnlicher Weise ernalten, indem man die anorganische Base durch eine stickstoffnaltige Base, wie Ammoniak oder ein geeignetes Amin ersetzt. Vorzugsweise erfolgt die Neutralisation in einem organiacnen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Amylacetat oder dergleichen. Durch Behandeln der Säure mit Ammoniak, Mono-, Di- oder Trimethylamin, Mono-, Di- oder Triäthylamin,
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BAD ORJGiNAL
Mono-, Di- oder Tripropylamin oder dergleichen, werden die entsprechenden Ammoniumsalze erhalten. Auch quaternäre Ammoniumhydroxyde wie Tetramethylammoniumhydroxyd können zur Herstellung der entsprechenden quaternaren Ammoniumsalze verwendet werden.
Die Säureadditionssalze und die basischen Salze eignen sich zur Reinigung des Zwitterions.
Die neuen "Verbindungen der Formel I bilden auch quaternäre Ammoniumsalze (Formel II) durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid.
Andere quaternäre Ammoniumsalze der Formel II werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II, in der A" Halogen ist, mit Silberhydroxyd umsetzt und das so erhaltene quaternäre Ammoniumhydroxyd-(bzw. Betain) mit einer Saure zur Reaktion bringt» Das Anion des quaternaren Ammoniumsalζes kann anorganisch sein, z.B. ein Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Thiocyanat, Fluosilikat, Perchlorat oder dergleichen, oder es kann organischer Natur sein, z.B. ein Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, 1-Baphthalinsulfonat, Acetat, Benzoat, Salicylat, Cinnamat, Hemisuccinat, Lactat oder dergleichen. ·
Die quaternaren Ammoniumsalze können in Fluokieselsäuresalze überführt werden, die sich als Mottenschutzmittel gemäss den U.S. Patenten 1.915.334 und 2.075.359 eignen. Die Fluokieselsäuresalze können durch Metathese mit einem anorganischen Fluosilikat, hergestellt werden.
Die zwitterionische Form bildet auch Salze mit Penicillin. Diese Jalze besitzen Löslichkeitseigenschaften, die sie zur Isoliex'ung und Reinigung der Penicilline, insbesondere
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von Benzylpenicillin geeignet machen. Diese Salze können entweder durch Neutralisieren der freien Base der Formel I mit dem Penicillin in Form der freien Säure oder durch metathetischen Austauscn des Anions eines Salzes einer Verbindung der Formel I, beispielsweise des Chlorids in einem Hydrochlorid, mit der anionischen Form des Penicillins erhalten werden. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auch noch als Puffer angewandt werden. Beispielsweise kann das Zwitterion als Säureantagonist dienen.
Die trans-4—Propyl-L-hygrinsäure (I) kann verestert werden, indem man ein äquimolares Semisch aus der Saure und einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Atnanol, oder dergl. mit einer geringen Menge einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, als Katalysator verestert. Vorzugsweise werden grosse Überschüsse, d.h. die 50-bis 100-fache Menge an Alkohol verwendet. Die jjjster eignen sich zur !Reinigung der Säure. So wird bei Umwandlung der rohen trans~4~Propyl-L-hygrinsäure in einen Ester, Isolierung des Esters und Hydrolyse die Säure gereinigt. Die Ester können ferner als Zwischenprodukte bei der Bildung der quaternären Ammoniumsalze .dienen.
Die quaternären Ammoniumsalze mit höherem Alkylrest, beispielsweise mit 9 bis 20 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, in welchen die Carboxylgruppe verestert ist, zeigen Netz- und Emulgiereigenscn&ften. Diese Ammoniumsalze sind daher als Detergentien und desinfizierende Detergentien verwendbar; sie können zur Reinigung und Desinfizierung von Geräten für die- Herstellung und Veraz*- beitung von Nahrungsmitteln, beispielsweise Früchten, Fleisch, Milch oder dergleichen verwendet werden.
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BAD ORIGINAL
Beispiel It trans-4-Propyl~L-hurgrinsäur e-hydrochlorid.
2 g Lincomycin-hydrochlorid wurden, in 50 ml 6-n-Salzsäure gelöst und 1/2 stunde lang' am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann zur !Trockne eingedampft und der Eückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst und zwfiiemal mit Je 10 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 60 ml Wasser verdünnt, zweimal mit je 20 ml 1-Butanol extrahiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert, Dem JFiltrat wurden 100ml iither zugegeben und de^ gummiertige Kiedez^schlag, der sich bildete, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Kohle entfärbt, mit 1000 ml Äther versetzt und die Lösung wurd© im Kühlschrank gekühlt. Dabei kristallisierte tranE«=4-J?ropyl~L-hygrinsäure-hydroChlorid aus, das abfiltri©rt ward©! Ausbeute 0,650 g| pKa-We^t©? 2*4 ußd 10 (Cöi'G^ation) g optische Drehung /"©^J7 « s «=46s5 i©** 2§988 Wasser). ·
Analyse; Berechnet für GoH^E^oHQloX/SHgOs
Os 49887ξ Hs- βΰ8^? Ns 69*65 Gl? 16,36}
Oi 28,46·
Gefunden: C: 49,?5i H: 8,55i Hi 6,75| CIs 16,96;
. Os 18,39 ' (Diff.).
■beispiel 2r trans-^f-Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid.
Eine Lösung von 4- g Lincomycin (U.S.Patent 3*086.912) in 20 ml Hydrazinnydrat (98-100 70) wurde 21 Stunden lang am Huckfluss cekocht; überschüssiges Hyarazinhydrat wurde dann im Vakuum in Stickstoffatmosphäre bei Dampfbadtemperatur entfernt. Der Rückstand, eine pastöse Kristallmasse, wurde abjekünlt, mit Acetonitril vex'setzt und das Gemisch
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— ο —
wurde gerührt, bis die Kristalle suspendiex't waren. Dana wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man rohes trans-4—Propyl-L-hygrinsäure-hydrazid erhielt.
6 g dieser Verbindung wurden 3· 1/2 otunden lang mit 20 ml wässriger 6-n-Salzsäure am Huckfluss gekocht. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde darnach im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der gummiartige braune Rückstand wurde mehrmals mit tert.-Butanol gekocht, bis gummiartige Bestandteile verschwunden waren; der zurückbleibende braune Wiederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit einer grossen Menge Aktivkohle (Darco G-60) behandelt, 30 Minuten lang erwärmt und filtriert, wobei man ein orange-farbenes Filtrat erhielt, das im Vakuum eingedampft wurde. Der gummiartige Rückstand, der nach dem Stehen über Nacht teilweise kristallisierte, wurde in 20 ml heissem 2-Propanol gelöst. Dieser Lösung wurden in drei Portionen jeweils 50 ml Aceton zugegeben, und das Gemisch wurde -nach jeder Zugabe gekocht, worauf ein orange-braunes gummiartiges Produkt erhalten wurde. Durch Behandlung mit Aktivkohle (Darco G-60) wurden gummiartige Bestandteile beseitigt und es blieb ein hellgelbes Filtrat. Das Filtrat wurde unter Rühren langsam mit 50 ml Äther versetzt; dabei trat rasche Kristallisation ein. Nach weiterem einviertelstündigem Rühren wurden die hellgelben Kristalle abfiltriert, mit Aceton und dann mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 2,96 g. Durch Umkristallisieren aus 30 Volumina heissem Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle (Dareo G-60) erhielt man das trans-4—Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, die an der Luft getrocknet wurden;
optische Drehung /"oC_7 Jp : -51° (c» 1,205, Wasser). Analyse: Berechnet für CqH11-NO2.HCl: C: 52,0; H: 8,73; H: 6,73', 0: 15,4; Cl: 17,1.
Gefunden: Ci 52,17; H: 8,62; N: 6,56; 0: 15,02; Cl: 17,14·. 009820/1913
BAD ORIGINAL
Beispiel 3: ■ trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrobromid.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde rohes trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrazid mit 6 n-Bromwasserstoffsäure am Rückfluss gekocht. Das resultierende Material wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt, wobei man die obige "Verbindung in kristalliner Form erhielt.
Beispiel 4; trans-4-Propyl-Ii-hygrinsäure-hydrogensulfat
Each der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde rohes tx'ans-^l—Propyl-L-hygrihsäure-hydrazid mit 4 n-Schwefelsäure 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht, worauf in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde; dabei erhielt man die obige Verbindung in kristalliner IOrm„
Beispiel 5: trans-4-Propyl-L-hygrinsäure.
Zu einer Lösung von 40 g rohem trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid in 400 ml Wasser wurden 60 g Silberoxyd in einzelnen Portionen unter kontinuierlichem Rühren züge- · geben, lach beendetem Schäumen wurde das Gemisch auf dem Dampfbad 1/2 Stunde lang gekocht und dann über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Dem gekühlten Gemisch wurden 2 g Entfärbungskohle (Darco G-60) zugegeben und es wurde 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur (ca. 24 bis 26° 0) · gerührt und dann filtriert, wobei man ein strohgelbes. Piltrat erhielt, das von Chloridionen frei war (Test mit Silbernitrat)» Das Jiltrat wurde'zur Trockne eingeengt und der trockene Rückstand wurde in 200 ml Äthylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde wiederum-zur Trockne eingedampft und der Vorgang wurde solange wiederholt, biJ3 der trockene Rückstand kristallin wurde. Das kristalline 009820/1913 , ■
BAD
Material wurde mit 200 ml Aceton auf dem Dampfbad aufgeschlämmt, im Kühlschrank abgekühlt und die Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an trans-4-Propyl-L-hygrinsäure vom Schmelzpunkt 151-159° C betrug 22,6 g. Nach wiederholtem Umkristallisieren erhielt man ein Produkt vom Schmelzpunkt 160 - 162° C, optische Drehung /"C*7 ψ '· ~66° (c- 1,02 in Wasser).
Beispiel 6; trans-4~Propyl-L-hygrinsäure-acetat.
Zu einer wässrigen Essigsäurelösung wurde eine äquimolare Menge an 4-Propyl-L-hygrinsäure zugegeben und es wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf dem Dampfbad eingeengt, bis eine Kristallisation begann. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank bei 5 C wurde das kristalline Acetat abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Beispiel 7? trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-lactat.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde eine wässrige Lösung von Milchsäure mit einer äquimolaren Menge trans-4—Propyl-L-hygrinsäure umgesetzt, wobei man obige Verbindung erhielt.
Beispiel 8; trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrogensuccinat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde trans-4-Propyl-L-hygrinsäure einer wässrigen Lösung von Bernsteinsäure zugegeben (äquimolare Mengen Bernsteinsäure, bezogen auf die Propylhygrinsäure). ü.uf diese weise wurde die obige Verbindung erhalten.
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BAD ORIGINAL
Arbeitet man nacix dem Verfahren gemäss Beispiel 2 und behandelt trans-4~Propyl-L-hygrinsäure-hydrazid mit wässrigen Lösungen anderer Mineralsäuren, so erhält man die entsprechenden Salze der trans-4—Propyl-L-hygrinsäure wie z.B. das Hydrobromid und dergleichen.
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Vveise können andere Salze der trans-4—Propyl-L-hygrinsäure mit organischen Säuren hergestellt werden, indem man äquimolare Mengen der Hygrinsäure mit der entsprechenden organischea Säure in wässriger oder gegebenenfalls alkoholischer Lösung zur .Reaktion bringt, Beispiele solcher Salze sind z.B, das Tartrat, Valerat, Isovalerat, Propionat, Butyrat, Hexanoat, Octanoat, Cyclopentanpropionat, Salicylat, kaleat, Malat. wiethansulfonat, Cyclohexylsulfamat und dergleichen.
Beispiel 9: Methylester der trans-4—Propyl-L-hygrinsäure.
20 g(O,ll Mol) trans-4—Propyl-L-hygrinsäure, hergestellt nacn dem Verfahren von Beispiel 1, wurden 200 ml wasserfreien Methanol zugegeben, worauf trockener Chlorwasserstoff 1 dtunde lang durch die Lösung geleicet wurde. Man liess über iiacht bei Raumtemperatur stehen, wonach das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt wurde. Das zurückbleibende öl wurde wiederum in 200 .ml Methanol gelöst, welches ebenfalls bei vermindertem Druck entfernt wurde. Das Ol wurde dann in 1^0 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dem Filtrat wurde sorgfältig festes Kaliumkarbonat (40-50 g) zugesetzt. Dabei schied sich ein farbloses öl ab, und das Semisch wurde zweimal mit je 100 ml üther extrahiert. Der wässrigen Phase wurde weiteres Kaliumkarbonat zugegeben, und es wurde wieaerum mit 100 ml Äther extrahiert. Die Atherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknett filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Man ernielt ein blass-gelbes Öl, den Methylester der trans-
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4-Propyl-L-hygrinsäure in einer Ausbeute von 18,6 g.
Analyse; Berechnet für Clo Hi9WO2! 0: 6^82J H: 10»34;
ü: 7,56. Gefunden C: 64,15; H: 10,43; N: 7,51·
Ersetzt man in obigem Verfahren das wasserfreie Methanol durch Äthanol, Propanol, -tfutanol, Amylalkohol, Hexanol, üeptanol, oder Octanol, so erhält man die entsprechenden niedrig-Alkylester der trans-4-Propyl-L-hygrinsaure.
Beispiel 10; Methojodid des trans-4-.f ropyl-L-nygr insäur emethylesters.
Zu 18,> g (0,1 wiol) des metüylesters der trans-4-Propyl-ii-nygrinsäure, Hergestellt gemäss Beispiel 9, wurden 21,3 g (0,15 Mol) kethyljodia zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Kacht stehengelassen und darnach in 200 ml metnanol gelöst, mit iäntfärbun&skohle behandelt und bei vermindertem urucK zur l'rockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim ütehen und wurde aus Athylacetat-Athanol (15:1) umKristallxsiert, wobei man 20 g obiger Verbindung in JTorm weisser Kristalle ei*hielt. Die mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft und der .Rückstand wurde umkristallisiert, wobei man weitere 3,7 S des Methojodids erhielt.
■analyse; Berechnet für G11H2 Gefunden:
Ersetzt man das ü/iethyljodid in obigem Verfahren durch ein anderes Alkylhalogenid, so werden die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze erhalten, beispielsweise das Athyljodid, irropyljodid, Butyljodid, liexyljodid, Isopropyl-Öodid, sek.-Butyljodid, A'thylbromid, Butylbromid und dergl.
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BAD
C: 4-0,38; H: 6, 78;
N: 4,28; I: 38, 79.
C: 40,58; H: 7, 02;
H: 4,61; I: 38 ,95.
r- 13 -
Beispiel 11; trans-4-Propyl-L-stachydrin.
3 g trans-4-Propyl-I^hygrinsäure-hydrochlorid wurden in 20 ml Methanol gelöst, und dieser Losung wurden 20 g öilberoxyd und 10 ml iviethylQodid zugegeben. Die heftige Reaktion wurde durch Kühlen abgeschwächt, wobei man das Gemisch leicht am Rückfluss kochen Hess. Nach Beendigung der Eingangsreaktion wurden 20 ml Methanol und 5 ml Methyljodid zugegeben. Es wurde bis zur Beendigung der exothermen Reaktion gerührt, worauf die Öalze abfiltriert und mit Methanol gewaschen wurden. Das hellgelbe IPiltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst·?" dann wurde mit einer geringen iinenge an Kristallen, die in Aceton und Äthylacetat erhalten worden waren, geimpft. Das resultierende kristalline Produkt, das ausserordetnlich stark hygroskopisch war, wurde gesammelt, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Die Geschwindigkeit, mit der diese Kristalle des 4-Propylstachydrins Feuchtigkeit aufnahmen, erschwerte die Analyse. Die optische Drehung wurde zu /~(*_7 jp : -29° (c* 0,9082, Wasser) bestimmt.
Analyse: Berechnet für C10H1QN02
0: 64,8; H: 10,3; N:. 7,20$ H3O; 4,64. ' Gefunden: C: 63,91; H: 10,15; N: 7,06; H2O: 4,94.
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise können andere Betaine hergestellt werden, indem man ein Mineralsäuresalz der trans-4-Propyl-L-hygrinsäure mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder · Butyljodid oder Bromid in Gegenwart von Silberoxyd umsetzt. Solche Verbindungen besitzen die folgende Formel
^SrEfr
Alfc GH3
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BAD
KJ £- KJ \J \S t
in der Alk 'einen -nlkylrest wie den Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, Undecyl-, Lauryl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Octadecyl-, Eicosylrest oder dergleichen darstellt.
Beispiel 12: Isomerisierung von Propylhygrinsäure.
9. g Propylhygrinsäure-hydrochlorid und J50 ml wässrige Bariumhydroxydlösung (bei 40° C gesättigt) wurden im verschlossenen Rohr in einem ölbad 48 ütunden lang auf 160° ü erhitzt. Das Rohr wurde dann abgekühlt, geöffnet und mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt. Das wässrige Gemiscii wurde filcriert und das Filtrat wurde mit 2 n-wässriger 6atiwefeläsure auf pH 7 eingestellt. Das bariumsulfatnaltige Keaktionsgemisch wurde filtriert, der liiederscnlag wurde gewaschen, «laschlösung und Filtrat wurden vereinigt, mit wenig ocnv/efelsaure benandelt, bis kein weiterer Niederschlag von Bariumsulfat erhalten wurde, und dann nochmals filtriert. Das Filtrat wurde eier Gefriertrocknung unterworfen und der so erhaltene Rückstand, der aus isomerisiertem Propylnggrinsäure-Hydrochlorid der optischen urahung /S&J γ, ! -57 (iß Wasser) bestand, wurde in V/asser erneut gelöst und unter Rühren bis zur -ueutralisierung mit Silberkarbonat versetzt, öilberchlorid und überschüssiges oilberkarbonat wurden abfiltriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und Wascnlösungen und Filtrat wurden der Gefriertrocknung unterworfen, wobei man ein C-emisch aus isomeren 4-Propylhygrinsäuren erhielt. Das Material konnte aus Acetonitril umkristallisiert v/erden, wobei man 6,1 g isomerer Propylhygr insäur en in Form farbloser Kristalle erxiielt.. '
Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise kann trans-
an
4-Propyl-Ii-nygrinsäure auch durch andere /organische Basen wie·Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Litniumhydroxyd, Hydrazinhydrat oder dergleichen iso^erisiert 009820/1913
BAD ORIGINAL
werden. Die isomeren Säuren können wie in Beispiel 9 beschrieben in Ester überführt werden. Die so erhaltenen Ester können ferner in der in Beispiel 10 beschriebenen fteise quate.4?nisiert werden, wobei man beispielsweise das · kethogodid eines Gemisches aus isomeren 4-Propylhygrinsäure-methylestern erhält. Ebenso wie das- Methojodid können auch andere N-Alkylhalogenide hergestellt werden, beispielsweise das Ithojodid, Propyl^jodid, Hexyljodid, Decyljodid oder D.odecyljodid* Diese Verbindungen eignen sich als Desinfektionsmittel, als aktive Komponenten in Gelen zur Elektrocardiographie, als Hetzmittel und Emulgiermittel. Eine geeignete Zusammensetzung eines Gels" zur Bl ektrocardiogr aphie erhält man wie folgt:
leile
Glycerin 5
Stärke 10
quaternäre Ammoniumsalze 60
Wasser 100.
kan mischt stärke, Glycerin und Wasser uaa gibt dann die quaternären Ammoniumsalze, --beispielsweis© das Jodecyljodid der isomeren 4-Propylhygrinsauie°metliylester, zu.
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BAD 0RSG5NAL

Claims (4)

Put ent ansprüche;
1.) Verfahren zur Herstellung von trans-4-Propyl-Ii-hygrinsäure bzw. deren Salzen und Jistern, dadurch gekennzeichnet, dass man Lincomycin in wässriger Lösung mit Mineralsäure hydrolysiert, gegebenenfalls das erhaltene Säureanlagerungssalz mit einer Base benandelt, gegebenenfalls die erhaltene trans-4-Propyl-Ii-hygrinsäure mit einem Alkanol in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff verestert und gegebenenfalls den erhaltenen Alkylester mit einem Alkylnalogenid behandelt.
c.) Verfanren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Liineralsäure Salzsäure, als Base öiloex-carbonat und als Alkanol Methanol verwendet.
J.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, aass man zur Herstellung des Kethojodids des trans-4-Propyl-L-hygrinsäuremethylest er8 4-Propyl-Ii-hygrinsäure mit Methanol in Gegenwart von gasf öriaigeu Chlorwasserstoff verestert und den erhaltenen «*ethylester mit Methyljodid behandelt.
4.) Verfahren zur Herstellung von trans-4-Propyl-L-stacnydrin, dadurch gekennzeichnet, dass man trans- ^i—Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid mit Silberoxyd und luethyljodid oder kethylbromid benandelt.
Pur
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