DE1695841B2 - H2,2,2-Trifluoräftyl)-7-chlor-^-dihydro-S-phenyl-iH-M-benzodiazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

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in der R ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein 2-(2A2-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon der allgemeinen Formel

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(H)

in der R die in Anspruch l angegebene Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

JO

J5

40

OR'

(III)

CH₂

in der L eine freie oder geschützte Amino- -,0 gruppe und R' einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, oder mit einem Additionssalz dieser Verbindung kondensiert, oder b) N-trifluoräthylsubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel _M

CH₂-CF, O

haben, einer intramolekularen Kondensation unterwirft, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel

(V)

Hai

in der R wie in Anspruch 1 definiti i ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, mit Ammoniak kondensiert, oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel

(Vl)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

C(HaI)₃-CH₂-T

(VII)

in der Hai ein Halogenatom und T eine reaktionsfähige anorganische oder organische Estergruppe bedeutet, umsetzt, und wenn Hai von Fluor verschieden ist, man dieses Halogen anschließend gegen Fluor austauscht

3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-7-chlor- ^-dihydro-S-phenyl^H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel

CH₂-CF,

N C

(IV)

bO

(D

in der R und L die oben angegebene Bedeutung in der R ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet.

Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise

a) ein 2-{2£2-TrifluorfthyIamino)-5-chlorbenzophenon der allgemeinen Formel

(H)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

OR'

(III)

CH₂

in der L eine freie oder geschützte Aminogruppe und R' einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, ocirr mit einem Additionssalz dieser Verbindung kondensiert wobei R' vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere Äthyl ist während L sehr zweckmäßig eine freie Anvnogruppe ist Von den Anlagerungssalzen, die verwendet werden können, wird das Chlorid bevorzugt b) N-trifluoräthylsubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-CF, O

(IV)

in der R und L die oben angegebene Bedeutung haben, einer intramolekularen Kondensation, vorzugsweise durch Erhitzen in einem nicht-reaktionsfähigen Lösungsmittel, unterwirft, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel

(V)

Brom- oder Jodatom ist, mit Ammoniak kondensiert, oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel H O

I /'

N C

CH,

C=N

in der R wie oben definiert ist und Hai ein Chlor-, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

C(HaI)₃-CH₂-T (VII)

in der Hai ein Halogenatom und T eine reaktionsfähige anorganische oder organische Estergruppe bedeutet umsetzt und wenn Hai von Fluor verschieden ist man dieses Halogen anschließend gegen Fluor austauscht

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird diese 1-unsubstituierte Verbindung der Alkylierung mit einem Sulfonat von Trifluoräthanol der allgemeinen Formel

CF3CH2OSO2Z

worin Z für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Polyhalogenalkyl steht unterworfen. Geeignete Sulfonate sind beispielsweise

2,2,2-Trifluoräthylmethylsulfonat 2,2,2-TrifluoräthylphenyIsulfonat 2,2,2-Trifluoräthylbenzylsulfonat und 2,2,2-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat

Bei der Durchführung dieser Aikylierungsreakiion werden die Reaktionsteilnehmer gewöhnlich zusammen in einem wasserfreien Lösungsmittel ,7 jtem in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, unter Rückfluß erhitzt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich beispielsweise

Diphenyläther,

Diäthylenglykoldimethyläther und ^4> 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin.

Bei einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform werden die eingesetzten, entsprechend substituierten Benzodiazepine der allgemeinen Formel VI mit einem

■so 2,2,2-Trifluoräthylbromid, -chlorid oder vorzugsweise -jodid alkyliert Die Trifluoräthylierungsreaktion mit die:en Halogeniden wird vorzugsweise in nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen,

-,-) wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nach üblichen Methoden durchgeführt Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Natriummethoxyd, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxyd und Natriumamid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis 110° C, vorzugsweise etwa 65° C, für eine Dauer von t —24 Stunden, vorzugsweise etwa 7 Stunden durchgeführt, worauf anschließend weiteres Trifluoräthylhalogenid zugesetzt und die Reaktion für eine weitere Zeit von etwa 16 Stunden fortgesetzt wird. Die gebildeten erfindungsgemäßen trifluoräthylierten Benzodiazepine können durch Abfiltrieren der unlöslichen Salze, Eindampfen des Filtrats, isoliert, durch selektive

Lösungsmittelextraktion weiter isoliert und durch Chromatographie, beispielsweise durch Elution von einer Aluminiumoxyd-Adsorptionssäule, gereinigt werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Benzodiazepine und deren Vorstufen, z.B. 2-Aminobenzophenone, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Ober die Trifluoräthylierung der entsprechenden N-unsubstituierten Verbindungen sind in der LiteratUi, beispielsweise in J. Organic Chem, 27 (1962), Seiten 562 ff. und 3781 ff. beschrieben.

In J. Org. Chem. 27 (1962), 562-566 werden gewisse 5- Phenyl-1 _P3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one beschrieben, die u.a. in der 1-Stellung Wasserstoff und spezielle Alkylsubstituenten tragen. Eine dieser Verbindungen aus dem Stand der Technik, und zwar das 7-Chlor-1 -methyl-5-phenyI-13-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-οπ, soll besonders wirksam als Mittel gegen Konvulsionen und Angstzustände sein. Diese Verbindung, das Diazepam, ist auf dem Markt

Die Erfindung betrifft die beiden in Anspruch 1 gekennzeichneten speziellen neuen 7-Chior-I,3-dihydro-5-Phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one,die in der 1-Stellung einen Trifluoräthylsubstituenten haben. Es wurde gefunden, daß diese beiden l-TrifluoräthyI-l,4-benzodiazepin-2-one signifikante unerwartete Vorteile im Vergleich zum bekannten Diazepam aufweisen. So ist die eine Verbindung gemäß der Erfindung gegen Angstzustände bedeutend wirksamer als Diazepam, während die andere Verbindung gemäß der Erfindung eine Wirkung gegen Angstzustände in der gleichen Größenordnung wie das Diazepam aufweist, jedoch eine bedeutend höhere Differenz zwischen der Beruhigungsdosis und der Dosis zeigt, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt

Diese therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie aus den folgenden Tabellen I und II ersichtlich ist, in Versuchen nachgewiesen.

Tabelle 1 Verbindungen

In Tabelle t wurde die Wirkung gegen Angst bestimmt, indem der Antagonismus der Testverbindung gegenüber der durch 1,5-Pentamethylentetrazo· verursachten Konvulsionen bei Mäusen nach der Methode gemessen wurde, die von G. M. Everett und RK. Richards in J, Pharmacology and Experimental Therapeutics (1944), 81,402 beschrieben worden ist

Der die Verhinderung der durch l^-Pentamethyleatetrazol verursachten Konvulsionen bewirkende Test

to wird an Gruppen von wenigstens 6 Mäusen durchgeführt Eine Stunde nach oraler Applizierung der Testverbindung wird den Tieren intraperitoneal 1,5-Pentamethylentetrazol in einer Dosis von 125 mg/kg injiziert. 1,5-PentemethylentetrazoI verursachte eine charakte ristische Serie von klonischen (alternierendes Zusam menziehen und teilweises Entspannen von Muskeln) und tonischen (teilweise Zusammenziehung) Konvulsionen, die zum Tod führen. Es wurde ein System entwickelt, um den Grad der Schutzwirkung der angewandten Ver bindung genauer zu bestimmen. In diesem System wurde jedem Tier der Wert >. für klonische Konvulsionen, der Wert ί für tonische Konvulsionen und der Wert 1 für Lethalität zugeteilt Jedes Tier konnte daher auf einen maximal möglichen Wert von 3 und jede Gruppe auf einen Gesamtwert von 18 tür 6 Tiere kommen. Bei der angewandten Dosis von 1,5-Pentamethylentetrazol wird der Maximalwert bei den nicht behandelten Kontrolltieren immer erreicht. Bei Verwendung dieses Systems kann die Aktivität von Ver-

jn bindungen bei Dosen, die weit unter den normalerweise in der Literatur genannten liegen, bestimmt werden. Die Anti-Pentamethylentetrazolwerte werden als die EDm in mg/kg ausgedrückt. Die ED_M ist die Dosis, bei der 50% der getesteten Tiere geschützt sind.

j) In der Tabelle I werden außerdem die akuten Toxizitäten für die genannten Verbindungen angegeben, die durch Verabfolgung von Dosen von 0,1,0,3,1,0,3,0,100 und 300 mg/kg an Mäuse und Notierung der niedrigsten Dosis, bei der jedes der Tiere stirbt, gemessen sind.

A Diazepam

7-Chlor-1 -methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

B 7-Chlor-1,3-d^:hydro-5-phenyl-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on

C 7-Chlor-1 ,S-dihydro-S-o-fluorphenyl-1 -(2,2,2-trifluor äthyl)-2H-1,4-benzdiazepin-2-on

Für die erfindungsgemäße Verbindung B wurde das therapeutische Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung Tabelle Il

Verbindung

Wirkung gegen	Akute	Toxizitäl	Therapeutisches
Angst	(oral)		Verhältnis
ED50 mg/kg			b/a
(oral)
(a)	(b)
1,0	>300		720: I
	(LD5n	= 720 mg/kg)

2,5
0,1

> 300 770 :
(L D₅₀= 1931 mg/kg)

> 300 3000 : 1

zu verursachen, zur effektiven Dosis, rlie erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II gegeben.

Wirkung gegen Neurologische Therapeutisches

Angst EDsa mg/kg Beeinträchtigung!- Verhältnis

wirkung (ataxische

Dosis) f:D'Kimg.'kg
(a) (b) b/a

A Diazepim
B

7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1 -(2,2,2 -trifluorälhyl)· 2H-1.4-benzadiazeDin-2-on

0,18
0.5

0,38 10,0

2,1
20.0

Die in Tabelle Il genannte Wirkung gegen Angst (Verhaltensdosis) und die neurologische Beeinträchtigungswirkung (ataxische Dors) wurden unter Verwendung der von S. Irwin in »Animal and Clinical Pharmalogical Techniques in Drug Evaluation« Yearbook Medical Publications Chicago (1964), S. 36-54 unter Verwendung von Katzen als Versuchstiere bestimmt.

Dabei werden Gruppen von 3 Tieren oral mit einer wäßrigen Lösung (oder 5% Gum Acacia Suspension) behandelt, die logarithmisch aufgeteilte Dosen (z. B. 10, 60, 100 und 300 mg/kg) der Test verbindung enthalten. Nach 30, 60 und 120 Minuten werden die Tiere beobachtet, manipuliert und mit Tieren verglichen, die zur Kontrolle gleichzeitig nur mit Kochsalzlösung behandelt worden waren, um ihr Verhalten und die neurologischen und autonomischen Veränderungen festzustellen.

Ei wurde eine Bewei iimgsskala verwendet, wuuei bei normal vorhandenen Anzeichen, ?.. B. spontane Aktivität, Allertheit, Pupillengröße, ein Normalwert von 4 festgesetzt wird und die Veränderungen mit den Werten 5. 6. 7 oder 8 angegeben werden, um leichte, mäßige, bemerkenswerte oder extreme Erhöhungen anzuzeigen. F.ntsprechend gebon die Werte 3. 2. 1 und 0 einen leichten, mäßigen, bemerkenswerten oder extremen Abfall der normalerweise vorhandenen Anzeichen an. Wenn Anzeichen normalerweise fehlen (z. B. Konvulsionen. Schmerzkrümmungen) wird die Aktivität in einem Anstieg der Bewertung von 0 bis 8 (2 = leicht, 4 = mäßig. 6 = bemerkenswert und 8 = extrem) angegeben. Die Tiere werden wenigstens 24 Stunden zur Abschätzung der akuten Toxi/ität gehalten. Wenn nach 24 Stunden immer noch Änderungen bemerkt werden, werden die Tiere so lange gehalten und in täglichen Intervallen beobachtet bis keine Aktivität mehr wahr zunehmen ist.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der hrfirtdung wird in den folgenden Beispielen beschrieben

Beispiel 1

7Chlor-1.3-dihydro-5-phcnyl-l-(2.2.2trifluorätriyl)-2H-1.4-bcnzodiazepin-2-on

Eine Lösung von Nairiummethylat wird durch Auflösen von 3.9 g Natriummetal! in 500 ml Methanol hergestellt. Zur Lösung werden 39.0 g 7-Chlor-l.3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-hcnzodia7apin-2-on vom Schmelzpunkt 214 bis 216'C gegeben. Da·· Reaktionsgemisch wird auf einen Rückstand eingedampft, der in 170 ml Dimethylformamid gelöst wird. Nach Zugabe von 30 g 2.2,2-TrifluoräthyIjodid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 7 Minuten auf 60 bis 70°C erhitzt. Nach Zugabe von 29 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid wird weitere 16 Stunden unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äthyläther extrahiert. Der Äthylextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das !lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert und fiilrieri. Der Äiherextraki wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd Chromatographien, das in einer Glaskolonne von 38 mm Durchmesser enthalten ist, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Das Produkt wird aus Aceton Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Schmelzpunkt 164 bis I65°C.

Als Alternative wird die Verbindung dieses Beispiels wie folgt hergestellt:

Man löst 29,5 g 2-(2,2,2-Trifluoräthyl)-amino-5-chlorbenzophenon und 21,0g Glycinäthylesterhydrochlorid in 200 ml Pyridin. Man erhitzt die Lösung auf die Rückflußtemperat'ir und erhält den Rückfluß 15 Stunden unter Rühren aufrecht. Während der ersten Stunde entfernt man etwa 500 ml Lösungsmittel, das durch trockenes Pyridin ersetzt wird. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, verreibt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Äther, filtriert etwaige verbleibende Feststoffe ab und trennt die Lösungsmittelschichten ab. Man stellt den pH-Wert der wäSrigen Lösung auf 8,0 bis 8,5 ein und extrahiert erneut mit Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man Chromatographien in der vorstehend beschriebenen Weise. Schmelzpunkt 164 bis 165,5"C

Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:

28,6 g N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-p-toluol-sulfonamid ur.-ϊ 5,4 g Natriummethoxyd in 250 ml Benzol werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 42 g 2,2.2-Trifluoräthyljodid wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 12 Stunden ur.ter Rückfluß erhitzt. Man kühlt, filtriert die Feststoffe ab, dampft das Lösungsmittel ab. löst den Rückstand in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt die Lösung 25 Minuten auf dem Dampfbad. Man kühlt die Lösung, gießt in 1 I Wasser, macht mit Ammoniak basisch und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die Chloroformextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Chloroform ab, wobei 2-(2.2,2-Trifluoräthyl)-amino-5-chlorbenzophenon vom Schmelzpunkt 99 bis 100⁰C erhalten wird.

Beispiel 2

7-Chlor-1.3-dihydro-5-phenyl-l-(2,2.2-trifluoräthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Man löst 52 g 2-[N-(2.2.2-Trifluoräthyl)-2-bromacet-

-,Ii amido]-5-chlorbenzophenon in 1,01 Chloroform und läßt Ammoniakgas bei Raumtemperatur in 18 Stu. Jen durch die Lösung perlen. Man dampft das Chloroform unter vermindertem Druck ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, extrahiert ihn mit Äther und wäscht die

γ-, Ätherlösung mit Wasser. Man trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft die Lösung zu einem Rückstand ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einem Aceton-Petroläther-Gemisch, wobei man die bei 164 bis 166° C schmelzende gewünschte Verbindung

«ι erhält.

Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:

Man löst 40,0 g 2-{2,2,2-Trinuoräthylarpino)-5-chIorbenzophenon in 75OmI Benzol und gibt 31g Brom

hi acetylbromid zu. Man erhitzt das Gemisch auf die Rückfiußtemperatur und hält 3 Stunden unier Rückfluß. Man kühlt die Benzollösung und wäscht dreimal mit insgesamt etwa 450 ml Wasser. Man trocknet die

9 IO

Benzollösung über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft - -

ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan, wobei Verbindung Schmelzpunkt

man 52,1 g 2-[N-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-bromacetami- °C

do]-5-chlorbenzophenon vom Schmelzpunkt 115 bis

117-C erhält > /Chlor-l^-dihydro-S-o-fluor- I20-123

Analog zu den Verfahren der vorstehenden Beispiele phenyl- l-(2,2,2-trifluoräthyl)-

wird die folgende Verbindung erhalten: 2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Claims (1)

Patentansprache;

1. l-(2Ä2-Trifluoräthyl)-7-chlor-lß-dihydro-

5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel

CH₂-CF₃ O

ι /■

N C