DE1817794A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-oxycarbonylglycylamido-benzophenonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-oxycarbonylglycylamido-benzophenonen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen Priorität: 25. Dezember 1967, Japan, Anmelde-Nr. 83 473/67 Aus der britischen Patentschrift Nr. 985 683 und der USA.-Patentschrift, 3 202 699 ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, einen Halogenalkylrest, eine Nitro-oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, und deren Salzen bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Benzyloxycarbonylglycylamd-benzophenon der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von Essigsäure mit einem Halogenwasserstoff behandelt und anschließend das erhaltene Glycylamid der allgemeinen Formel in der R1, R2 und. R7 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base auf einen pK-Wert von mindestens 7 einstellt, um den Ringschluß zum Benzodiazepin zu erreichen.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenone der allgemeinen Formel I zu schaffen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Benzodiazepine dienen können.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido@benzophenonen der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
  • Beispiele für die verwendbaren Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, sowie- Ohromsäure und Kaliumpermanganat. Das Verfahren der Erfindung ist å jedoch nicht auf die vorgenannten Oxydationsmittel beschränkt. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung glatt bei Raumtemperatur, sie kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden.
  • Das bevorzugte Oxydationsmittel ist Chromsäure oder Ozon. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwend.et¢r Oxydationsmittels ab.
  • Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3-fache stöchiometrische Menge an Chromsäureanhydrid und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das Indolderivat der allgemeinen Formel II wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxydationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet.
  • Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Indolderivat der allgemeinen Formel II wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert1 und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.
  • Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Benzophenone der allgemeinen Formel I sind: 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlorbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-brombenzophenon, 2-Benzyloxyearbonylglycylamido-3-chlorbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-4 (oder 6)-chlorbenzophenon, 2-BenzyloxycGrbonylglycylamido-5-nitrobenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methylbenzophenõn, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methoxybenzophenonf 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-trifluormethylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methylsulfonylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2',5-dichlorbenzophenon, 2-Benzyloxyearbonylglycylamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 2-BenzylOxyearbonylglycylamido-5-chlor-2'-trifluormethylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlor-4'-methylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5 chlor-4'-methoxybenzoDhenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2'-nitrobenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2',5-dinitrobenzophenon, 2-Benzzloxyea-rborlylglycylamido-2'-fluór-5-nitrobenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlorbenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-nitrobenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-nitro-2'-fluorbenzophenon , 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-2'-fluorbenzophenon, 2-N-Athyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlorbenzophenon und 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-trifluormethylbenzophenon.
  • Die verfahrensgemäß eingesetzten Indolderivate der allgemeinen Formel II können z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden 2-(Aminomethyl)-3-phenylindols der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit varbobenzoxychlorid hergestellt werden. So versetzt man z. B.
  • eine Lösung von 6,8 g 1-Nethyl-2-(aminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol und 3 g Triäthylamin in 60 ml Benzol tropfenweise und unter Kühlung mit 5,1 g Carbobenzyloxychlorid. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine wäßrige Suspension der Kristalle wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle werden in Athylacetat gelöst und von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 1-Methyl-2-(benzyloxyzarbonylmethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, das nach Umkristallisation aus Athanol bei 169 bis 17100 schmilzt.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I können in überraschend glatter Reaktion zu den entsprechenden Benzodiazepinen cyclisiert werden. Diese Reaktion verläuft in praktisch quantitativer Ausbeute.
  • Die Benzodiazepine und ihre Salze sind wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden. Einige der Salze sind wasserlöslich und eignen sich daher zur Herstellung von Injektionspräparaten.
  • .niese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Essigsäure,in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
  • Die bevorzugte Säure ist eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure. Das 2-Benzyloxycarbonyl glycylamido -b enzophenon der allgemeinen Formel I wird in einem Lösungsmittel und in Gegenwart der vorgenannten Säure gelöst. Gegebenenfalls wird das Gemisch erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur.
  • Im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zu erhitzen. Das Benzodiazepin kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, isoliert werden.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 3,9 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl--chlor-3-phenylindol und 40 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, danach in 200 ml Wasser eingegossen, unter Kühlung und Rühren mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
  • Man erhält das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlorbenzophenon vom F. 116 bis 1170G. Ausbeute 93 % der Theorie.
  • Beispiel 2 Gemäß Beispiel 1, åedoe. unter Verwendung von 1-flethyl-2-benzyloxycarbonylaminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, erhält man das 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlorbenzophenon als gelbes öl. Ausbeute 91 % der Theorie.
  • Beispiel 3 In eine gerührte Suspension von 2 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-chlor-1-methyl-3-phenylindol in 20 ml Eisessig wird 3 Stunden bei 20 bis 250C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet.
  • Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampt. Es hinterbleibt das 2-N-Methyl-(benzyloxyearbonylglycylamido)-benzophenon als gelbes öl. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist identisch mit dem des Produktes von Beispiel 2. Ausbeute 90 % der Theorie.
  • Beispiel 4 Gemäß Beispiel 1, j ;jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-3-phenylindol, erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 116 bis 11700 schmilzt.
  • Ausbeute 93 % der Theorie.
  • Beispiel 5 Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-3-phenyl-5-trifluormethylindol, erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-trifluormethylbenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 128 bis 1300C schmilzt. Ausbeute 82 % der Theorie.
  • Beispiel 6 Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-methoxy-3-phenylindol, erhält man das 2-Benzyloxyearbonylglycylamido-5-methoxybenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 130 bis 13200 schmilzt. Ausbeute 89 U/o der Theorie.
  • Beispiel 7 Gemäß Beispiel 1, jedochunter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-3-(o-chlorphenyl )-5-chlorindol erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2' 5-dichlorbenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 148 bis 149°C schmilzt. Ausbeute 90 % der Theorie.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Zwischenprodukte zur erstellung von Benzodiazepinen.
  • Beispiel 8 Ein Gemisch aus 2,6 g Bromwasserstoff in 20 ml Essigsäure und 1,4 g 5-Chlor-2-(N-methylbenzyloxyearbonylglycylamido)-benzophenon wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend wird fas Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äther und Acetonitril gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,07 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-S-on-hydrobromid. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 262 bis 2630C (Zersetzung).
  • Das Hydrobromid wird mit Natronlauge versetzt. Hierbei wird das 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzOdiazepin-2-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 130 bis 13200 schmilzt.
  • Beispiel 9 Ein Gemisch aus 2,6 g Bromwasserstoff in 20 ml Essigsäure und 1,4 g 5-Chlor-2-(N-methylbenzyloxyearbonylglycylamido)-benzophenon wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 130 bis 13200.
  • Beispiel 10 Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlorbenzophenon, erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H@1 , 4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 11 Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenon, erhält man das 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiezepin-2-on und dessen Hydrochlorid.
  • Beispiel 12 Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methoxybenzophenon, erhält man das jr-Methoxy--phenyl- ,3-dihydro-2H-, 4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 13 Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2',5-dichlorbenzophenon, erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 14 Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-trifluormethylbenzophenon, erhält man das 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 15 Eine Lösung von 1,5 g Chromsäureanhydrid in 1,5 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren zu einem Gemisch aus 2 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-1-methyl-5-nitro-3-phenoni.ndol und 20 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml Eisessig versetzt, der mit Bromwasserstoff gesättigt ist.
  • Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, und schließlich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther angerieben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält das 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1 , 3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-hydrobromid vom F. 160 bis 16500 (Zersetzung).
  • Das Hydrobromid wird mit Natronlauge behandelt und in das 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzOdiazepin-2-on überführt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 156 bis 1570C schmilzt.

Claims (2)

  1. Beispiel 16
    Gemäß Beispiel 15, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-1-methyl-5-chlor-3-phenylindol, erhält man das 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzOdiazepin-@ 2-on und dessen Hydrobromid.
    Patent ansprüche: Pa t atentan sprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxyzarbonylglycylamidobenzophenonen der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, einen Halogenalkylrest, eine Nitro-oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet.
DE19681817794 1967-12-25 1968-12-20 Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen Expired DE1817794C3 (de)

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