DE1910291B

DE1910291B - 5H-Dibenz eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azepine

Info

Publication number: DE1910291B
Authority: DE
Inventors: Konrad Dr. Neuallschwil; Sallmann Alfred Dr. Bottmingen; Fitzi (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG

Description

Es wurde gefunden, daß 5H-Dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I

(I)

in welcher R₂ ¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, einer Alkoholyse, hydrolysiert gewünschtenfalls den erhaltenen Alkylester in alkalischem oder saurem Medium und setzt gewünschtenfalls aus einem im ersteren Fall erhaltenen Salz die Carbonsäure frei und bzw. oder führt die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.

Die Alkoholyse der Nitrile der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Einwirkung einer Mineralsäure, eines niederen Alkanols und gegebenenfalls Wasser. Beispielsweise läßt man auf ein Nitril der allgemeinen Formel II ein Gemisch von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol in An- oder Abwesenheit eines zusätzlichen, organischen Lösungsmittels, z. B. Äther, einwirken, wobei über das Imidchlorid das entsprechende Imidoalkylester-hydrochlorid entsteht, das sich mit Wasser zum entsprechenden, niederen Alkylester zersetzen läßt. Gewünschtenfalls kann im Verlauf der Alkoholyse eine Benzylgruppe R₂ ¹ abgespalten werden.

Die Hydrolyse der vorgenannten, niederen Alkylester zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I bzw. deren Salzen erfolgt beispielsweise durch Kochen in einer alkanolisch wäßrigen Alkalilauge.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten Nitrile der allgemeinen Formel II wird weiter unten näher erläutert.

Nach dem zweiten Verfahren stellt man die unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren und ihre Salze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

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worin R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödeniatös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und weisen nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen auf und können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als Mittel zur Absorption ultravioletter Strahlen für kosmetische Zwecke, z. B. als Bestandteile von Sonnenschutzcrems.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze unterwirft man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(III)

60

— CH — CN

(H) in welcher X eine zur Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe, insbesondere die Cyanogruppe, eine Carbonsäureimidoestergruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder die Carbamoylgruppe, die Thiocarbamoylgruppe, die am Stickstoff einfach oder doppelt alkylsubstituiert sein kann, wobei im Falle doppelter Substituierung die beiden Alkylgruppen über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, und R₁ und R₂ ¹ die unter Formel I und II angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder saure Medium hydrolysiert, gewünschtenfalls aus einem im ersteren Fall erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und bzw. oder die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Beispielsweise hydrolysiert man einen unter die allgemeine Formel III fallenden Carbonsäureester oder Carbonsäureimidoester durch Kochen in einer alkanolisch-wäßrigen Alkalilauge. Die Hydrolyse von ent-

sprechenden Nitrilen, Amiden, Thioamiden oder Thiomorpholiden erfolgt beispielsweise in derselben Weise oder durch Erhitzen mit Mineralsäure, z. B. konzentrierter Salzsäure, wäßriger Schwefelsäure oder wasserfreier Phosphorsäure. Energischere Bedingungen werden angewendet, wenn zugleich mit der Hydrolyse der Gruppe X eine niedere Alkanoylgruppe, bzw. eine Benzylgruppe R₂ ¹ abgespalten werden soll. Die alkalische Hydrolyse eines Carbonsäurederivates und gleichzeitige Abspaltung eines Alkanoylrestes R₂ ¹ wird z. B. mit Hilfe eines Alkalihydroxids in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol durchgeführt, während die saure Hydrolyse und gleichzeitige Abspaltung eines Benzylrestes R₂ ¹ z.B. durch Erwärmen mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure erfolgt.

Die unter die allgemeine Formel III fallenden Nitrile werden auf verschiedenen Wegen, die insbesondere von der Stellung der Seitenkette und der Bedeutung von R₁ abhängig sind, hergestellt. Die S-Acetyl-lOjll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carbonsäure kann gewünschtenfalls auch aus 2,5-Diacetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, dessen Herstellung weiter unten erläutert ist, durch Oxydation z. B. mittels wäßriger Natriumhypochloritlösung in Dioxan, hergestellt werden. Die erhaltene Carbonsäure wird mit Diboran in einem ätherischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden 10,ll-Dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol oder bei Vorliegen einer 5-Alkanoylgruppe im Ausgangsstoff zu dem entsprechenden 5-Alkyl-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f ]azepin-2-methanol reduziert. Man kann die obengenannte Carbonsäure auch zunächst in ihre Methylester überführen und letztere mit Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen Lösungsmittel reduzieren. 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin-2-methanol und entsprechend der Definition für R₂ ¹ substituierte Derivate desselben erhält man ferner auch durch Reduktion oder Hydrierung der entsprechenden 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehyde, deren Herstellung weiter unten erläutert ist.

Die derart auf verschiedenen Wegen erhaltenen Hydroxyverbindungen werden entweder in üblicher Weise, z. B. mittels Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in entsprechende Bromoder Chlorverbindungen übergeführt oder zunächst in ihre Alkalimetallverbindungen umgewandelt, die man hierauf mit SuIf onsäurehalogeniden, z. B. mit p-Toluolsulfonsäurechlorid, zu entsprechenden Sulfonsäureestern umsetzt. Die genannten Brom-, Chlor- oder Sulfonyloxyverbindungen werden nun mit Alkalicyaniden zu den unter die allgemeine Formel III fallenden Nitrilen umgesetzt.

Aus den Nitrilen werden gewünschtenfalls weitere, ebenfalls und zum Teil leichter zu freien Säuren der allgemeinen Formel I hydrolysierbare funktionelle Derivate dieser Säuren in üblicher Weise hergestellt. Die Umwandlung der Nitrile in Imidoalkylesterhydrochloride und Hydrolyse derselben zu entsprechenden, auch unter die allgemeine Formel III fallenden niederen Alkylestern wurde bereits erwähnt. Unter die allgemeine Formel III fallende Amide werden z. B. durch Einwirkenlassen von Wasserstoffperoxid auf die entsprechenden Nitrile in wäßrigem Aceton oder wäßrigen, niederen Alkanolen bei Temperaturen von 40 bis 60° C erhalten.

Die N-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält man, indem man z. B. auf eine Verbindung der allgemeinen Formel III a

*—CH-CO —Ο —R₄

(III a)

R,¹¹¹

in welcher R₂ ¹¹¹ eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₄ eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₁ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, Diboran in

!5 einem ätherartigen Lösungsmittel in der Kälte einwirken läßt. Als Reaktionsmedium dient beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen — 30⁰C und Raumtemperatur. Das Diboran wird z. B. aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder in einer separaten Apparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet, oder in situ gebildet.

Die «-C-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält man, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel HIb

CH₉-COOR,

(nib)

in welcher R₄ die unter Formel lila angegebene Bedeutung hat und R₂ ^IV eine niedere Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart der im wesentlichen äquimolaren Menge eines alkalischen Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Hexamethylphosphorsäure-triamid oder Dimethylformamid, eine im wesentlichen äquimolare Menge eines reaktionsfähigen Methylesters einwirken läßt. Verbindungen der allgemeinen Formel III b, in welcher R₂ ^IV eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden unter Hydrolyse des Esters und Abspaltung der Alkanolygruppe in alkalischem Medium hydrolysiert.

Der allgemeinen Formel III entsprechende Thioamide, mono- und disubstituierte Thioamide und insbesondere Thiomorpholide von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I werden, ausgehend von Verbindüngen der allgemeinen Formel. III c

— CO — CH,

(III c)

in welcher R₂ ¹¹ ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach den Methoden von W i 11 g e-

γ ο d t bzw. Willgerodt — Kindler, hergestellt. Nach diesen Methoden wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III c mit Ammoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III c mit Ammoniumpolysulfid wird beispielsweise in einem Medium, in dem eine oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, z. B. Dioxan, im geschlossenen Gefäß bei Temperaturen um 160 bis 22O⁰C durchgeführt. Nach der Modifikation von K i η d 1 e r kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel HIc beispielsweise mit wäßrigem oder wasserfreiem Ammoniak oder mit einem niederen Mono- oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im geschlossenen Gefäß und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen von 140 bis 18O⁰C umsetzen. Gemäß der gebräuchlichsten nitril umgewandelt und dasselbe durch eine Grignardreaktion in das 2-Acetyl-5-alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der allgemeinen Formel III c überführt. Gemäß einem dritten Verfahren stellt man Verbindüngen der allgemeinen Formel I, in denen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, während R₁ die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, und deren Salze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IO R₁

i— CH — CO — OH

(IV)

R,^m

Ausführungsform der Kindler-Modifikation verwendet
man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 20 in welcher R₂ ¹¹¹ eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 138° C den Gebrauch von Druckgefäßen unnötig 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₁ die unter macht. Beispielsweise kocht man die Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat, in alkalischem allgemeinen Formel III c und Schwefel in überschüssi- oder saurem Medium hydrolysiert und gewünschtengem Morpholin einige Zeit, z. B. etwa 5 bis 40 Stunden, falls aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Salz

25

unter Rückfluß. Das unter die allgemeine Formel III fallende Morpholid einer Thiosäure der folgenden Formel III d

CH₂-C-N

in welcher R₂ ¹¹ die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, wird ebenso hydrolysiert wie die bei anderen Ausführungsformen erhaltenen Thioamide, τ. B. durch Kochen mit alkanolischer oder alkanolisch-wäßriger Kalilauge oder Natronlauge. Von den als Ausgangsstoffen für die Willgerodt- und WiIlgerodt-Kindler-Reaktionen benötigten Verbindungen sind das 3,5-Diacetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin und das 3-Acetyl-10,ll-dihydro5H-dibenz[b,fjazepin bekannt. Aus den in 5-Stellung unsubstituierten 3-Acetylverbindungen erhält man Verbindungen mit anderen niederen Alkanoylgruppen oder mit niederen Alkylgruppen als Substituenten R₂ ¹¹ durch Alkanoylierung mit Ameisensäure-Acetanhydrid-Gemischen oder mit Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Butyrylchlorid bzw. durch Umsetzung mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, bei erhöhten Temperaturen, z. B. in Methanollösung im geschlossenen Gefäß.

Die in 2-Stellung durch die Acetylgruppe substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel III c, in welchen R₂ ¹¹ eine niedere Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man ein 5-Alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin mit Ν,Ν-Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid nach der Methode von Vilsmeyerzu dem entsprechend substituierten 5-Alkyl-10,ll-dihydro5 H - dibenz[b,fJazepin - 2 - carboxaldehyd umsetzt, und in bekannter Weise in das 5-Alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim überführt. Das letztere wird durch Erhitzen mit Acetanhydrid in das 5-Alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carbodie Carbonsäure freisetzt und bzw. oder die freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit wäßrig-organischen oder organischen Alkalihydroxidlösungen bzw. Mineralsäuren. Es sind jedoch im allgemeinen energischere Reaktionsbedingungen notwendig als z. B. für die Hydrolyse (III d) von unter die allgemeine Formel III fallenden Alkyl-

estern. Deshalb wird die Hydrolyse vorzugsweise bei hohen Temperaturen entweder im geschlossenen Gefäß oder in einem höhersiedenden Medium, wie z. B. Äthylenglykol, bei dessen Siedetemperatur durchgeführt. Wie bereits erwähnt, können die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel III zur entsprechenden freien Säure bzw. einem Salz derselben und die Abspaltung einer in 5-Stellung befindlichen niederen Alkanoylgruppe auch im gleichen Arbeitsgang durchgeführt werden.

Zu den gleichen Verbindungstypen der allgemeinen Formel I wie das drittgenannte Verfahren führt ein mit diesem verwandtes, viertes Herstellungsverfahren, gemäß welchem man Verbindungen der allgemeinen Formel V

CH-CO-OR₄

in welcher R₁ die unter Formel I genannte Bedeutung hat und R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart von konzentrierten Lösungen von Bromwasserstoff bei

erhöhter Temperatur umsetzt, oder indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher R₄ mit Ausnahme der Alkylgruppe die obige Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken läßt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Beispielsweise erwärmt man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit gesättigter, wäßriger Bromwasserstoffsäure auf Temperaturen zwischen etwa 8O⁰C und Siedetemperatur. Die katalytische Hydrogenolyse zur Abspaltung des Benzylrestes erfolgt beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder von Raney-Nickel in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Dioxan, bei normalem oder mäßig erhöhtem Druck und ebensolcher Temperatur. Wie bereits weiter oben angegeben, kann die Abspaltung der Benzylgruppe mittels Bromwasserstoffsäure auch im gleichen Arbeitsgang durchgeführt werden wie die saure Hydrolyse einer hierzu geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel III.

Nach einem fünften Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, in denen R₂ von Wasserstoff verschieden ist, indem man eine Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel VI

A/"

- CH — CO — OH

(VI)

'N'

in welcher R₁ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol, Toluol oder Methanol, nötigenfalls im geschlossenen Gefäß, mit einem niederen Alkylhalogenid, wie Methyl- oder Äthyljodid oder -chlorid.

Gemäß einem sechsten Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ die Methylgruppe bedeutet und ihre Salze, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

in welcher R₁ ¹ eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, A₁ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (— CO — O-Alkyl) oder die Cyanogruppe und A₂ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Alkoxalylgruppe (— CO — CO — O-Alkyl), die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkalihydroxid in organischem oder organisch-wäßrigem Medium oder, falls weder A₁ noch A₂ eine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium oder, falls A₂ kein Acetylrest ist, auch mit einer Mineralsäure in organisch-wäßrigem Medium reagieren läßt, aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarbonsäure die Säure freisetzt und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und

ίο gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Monocarbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt bzw. aus einem erhaltenen Salz einer Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I die letztere freisetzt.

Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z. B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z. B. Äthylenglykol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverhältnis von etwa 10:1 bis 1: 2 zugefügt wird. Ferner kann als Reaktionsmedium auch Wasser oder z. B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.

Während bei der Umsetzung mit Alkalihydroxiden unter energischen Reaktionsbedingungen, z. B. in einem siedenden Gemisch von Äthylenglykol oder n-Butanol mit wenig Wasser, im vorgenannten Verfahren direkt Salze von Monocarbonsäuren der allgemeinen Formel I entstehen, erhält man unter milderen Bedingungen, z. B. in den niedersten Alkanolen, gegebenenfalls zunächst Salze von Dicarbonsäuren. Aus diesen werden verfahrensgemäß die entsprechenden Dicarbonsäuren freigesetzt und anschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zersetzt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII werden beispielsweise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen X durch eine niedere Carbonsäurealkylestergruppe (niedere Alkoxycarbonylgruppe) oder die Cyanogruppe, R₁ durch ein Wasserstoffatom, R₂ durch ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, hergestellt.

Man kondensiert solche niederen Alkylester bzw. Nitrile mit niederen Dialkylcarbonaten, niederen Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von Alkalimetallalkanolaten in niederen Alkanolen oder beispielsweise auch in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, und setzt die Alkalimetallverbindungen der erhaltenen Kondensationsprodukte zur Einführung der Alkylgruppe R₁ ¹ mit Alkylhalogeniden von höchstens 2 Kohlenstoffatomen um.

Zur Herstellung der Salze entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich anorganische und organische Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B.

Natrium-jKalium-^ithium-jMagnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin,Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendia-

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9 ίο

min, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Mor- In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera-

pholin, 1-Äthylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol. türen in Celsiusgraden angegeben.

Doseneinheitsformen für die orale Anwendung ent- -^

halten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und B e i s ρ i e 1 1

90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder 5 io,H-Dih_ydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes einer

unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäure. Eine Lösung von 6 g S-Benzyl-lOjll-dihydro-SH-di-

Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe benz[b,f]azepin-2-acetonitril in 90 ml absolutem Äther

z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie und 60 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und

Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie io Feuchtigkeitsausschluß auf 5° abgekühlt. Während

Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner 3 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasser-

Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulose- stoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht über-

derivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz steigen soll. Anschließend wird während weiteren

von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff ein-

oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekular- 15 geleitet. Dann läßt man die Lösung 15 Stunden bei

gewichten, zu Tabletten oder zu Drageekernen. Letztere Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr

überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker- bei 40 ° Badtemperatur zur Trockene ein. Den Rückstand

lösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk löst man in 20 ml Wasser, überschichtet mit 40 ml

und bzw. oder Titandioxid enthalten können, oder mit Äther und erhitzt das Ganze I¹Z₂ Stunden unter Rück-

einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln 20 fluß auf dem Wasserbad. Anschließend kühlt man ab,

oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wäßrige

Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. Lösung nochmals mit 30 ml Äther. Die vereinigten

zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat ge-

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung trocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft,

von Tabletten und Dragees näher erläutern: 25 Der zurückbleibende, rohe 10,ll-Dihydro-5H-di-

a) 1000,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose benz[b,f]azepin-2-essigsäure-äthylester wird in 200 ml und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung Äthanol und 50 ml 2 η-Natronlauge gelöst. Die Lösung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem 11 Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den RückTrocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g 3<> stand löst man in 100 ml Wasser. Die wäßrige Lösung Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales wird mit 50 ml Äther extrahiert. Die ätherische Phase Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 wird abgetrennt und die wäßrige Phase durch Zugabe Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirk- von 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl stoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur wird in 100 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung feineren Anpassung der Dosierung versehen sein 35 mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat können. getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr bei 40°

b) 200,0 g Wirkstoff werden mit 16 g Maisstärke ein, wobei die 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxid gut vermischt. 2-essigsäure auskristallisiert, Schmp. 155 bis 158°. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearin- Analog erhält man S-Methyl-lOjll-dihydro-SH-disäure, 6,0 g Äthylcellulose und 6,0 g Stearin in etwa 40 benz[b,f]azepin-2-essigsäure, Schmp. 121 bis 123 ⁰C, aus-70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein gehend von 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-Sieb III (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird azepin-2-acetonitril.

etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie

HI-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Mais- folgt hergestellt:

stärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat ver- 45

mischt und zu 1000 Drageekernen gepreßt. Diese _aj 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g 2-carboxaldehyd

Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff,

2,000 g nochdispersem Siliciumdioxid, 25,000 g Talk Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 10°

und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die 5° innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxy-

erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten chlorid zu. Dann kühlt man auf 0° und tropft innerhalb

je 200 mg Wirkstoff. einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 10°

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung eine Lösung von 38 g S-Benzyl-lOjll-dihydro-SH-di-

kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombi- benz[b,f]azepin (Kp. 178 bis 181°/O,15 Torr, Schmp. nation einer Verbindung der allgemeinen Formell 55 66 bis 68° aus Äthanol, hergestellt durch Kondensation

oder eines geeigneten Salzes einer unter die allgemeine von 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit Benzyl-

Formel I fallenden Carbonsäure mit einer Neutralfett- chlorid mittels Natriumamid in siedendem Toluol) in

grundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, 60 ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Re-

welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines aktionsgemisch 1 Stunde bei 70 bis 75° gerührt. Das geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen 60 dunkelorange Gemisch wird abgekühlt und auf 500 g

enthalten, in Betracht. Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Harz

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramus- abscheidet. Die entstandene Suspension wird mittels

kulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gestellt und

wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer unter dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformdie allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure, in 65 lösung wird mit Wasser gewaschen, über Calcium-

einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5 °/₀, chlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das

gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisie- zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexan

rungsmitteln und Puffersubstanzen in wäßriger Lösung. unter Erwärmen gelöst. Der beim Abkühlen kristalli-

11 12

sierendeS-Benzyl-lO ll-dihydro-5H_:dibenz[b,f]azepin- _{d }} 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin-

2-carboxaldehyd wird abgesaugt, sein Schmp. hegt bei ₉ ' _trm;_tri-i

99,5 bis 101°. /-acetonitril

a₂) Den 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- Zu einer Suspension von 2,5 g Natriumcyanid in

ρίη-2-carboxaldehyd, Schmp. 90 bis 93° (aus Äthyl- 5 30 ml Dimethylsulfoxid wird bei 40° unter Rühren

acetal-Äther), erhält man, ausgehend von 5-Methyl- eine Lösung von 5 g 2-Brommethyl-5-benzyl-10,ll-di-

10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Schmp. 106 bis hydro-5 H-dibenz[b,f]azepin (vgl. c₁)in20mlDimethyl-

107° aus Äthanol) durch Kondensation von 10,11-Di- sulfoxid zugegeben. Dann wird die Mischung 15 Stun-

hydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit Methyljodid mittels den bei 40° gerührt und mit 400 ml Eiswasser verdünnt.

Natriumhydrid in Dimethylformamid bei 70°. io Die Lösung wird viermal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 150 ml

bj) 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- 6 n-Salzsäure und anschließend mit 50 ml Wasser ge-

2-methanol waschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und

unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand

11,7 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 250 ml 15 wird an 200 g neutralem Aluminiumoxid chromato-

abs. Äther suspendiert und unter Rühren auf 5° abge- graphiert. Die Fraktionen 3 bis 6, eluiert mit Äther,

kühlt. Unter Stickstoff wird bei äußerer Kühlung mit enthalten das 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-

einem Eisbad eine Lösung von 50 g 5-Benzyl-10,ll-di- azepin-2-acetonitril, welches beim Eindampfen als

hydro-5 H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehyd in 600 ml gelbes Öl zurückbleibt. Dieses Rohprodukt wird aus

abs. Äther und 150 ml abs. Tetrahydrofuran langsam 20 Äther kristallisiert, Schmp. 96 bis 98°.

zugetropft. Anschließend wird die Mischung während Analog erhält man aus 2-Chlormethyl-5-methyl-

18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 5° 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin das 5-Methyl-

abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren 10,11- dihydro - 5 H - dibenz[b,f jazepin - 2 -acetonitril,

tropfenweise 12 ml Wasser, 12 ml 15°/_oige Natronlauge Schmp. 70 bis 71° (aus Äther-Petroläther).
und nochmals 36 ml Wasser zu. Dann rührt man 25

2 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das ^di') 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft und der 2-acetonitril

Rückstand destilliert. Dabei wird das 5-Benzyl- Analog Beispiel U₁) erhält man aus 2-Chlormethyl-

10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol als 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. C₁')

gelbes Öl erhalten, Kp. 190 bis 200°/0,01 Torr. . 30 das 5 - Benzyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f Jazepin-

b₂) Analog erhält man das 5-Methyl-10,ll-dihydro- 2-acetonitril. Der Rückstand der Äthylacetatlösung

5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol, Schmp. 78 bis 79° wird ohne vorangehende chromatographische Reini-

(aus Äther-Petroläther). gung aus Äther kristallisiert, Schmp. 96 bis 98°.

C₁) 2-Brommethyl-5-benzyl-10,ll-dihydro- B e i s ρ i e 1 2
5 H-dibenz[b,f ]azepin

„. _T .. , , „ -itn^t j-1 j cTTj· 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure

Eine Losung von 5 g 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-di- ³ ^{L J} ^v ^&

benz[b,f]azepin-2-methanol in 100 ml Chloroform Eine Lösung von 1,2 g 10,ll-Dihydro-5 H-dibenz-

wird mit einem Eis-Natriumchlorid-Bad bis -^5° ab- [b,f]azepin-2-essigsäure-methylester in 100 ml Ätha-

gekühlt. Unter Rühren wird während einer Stunde 40 nol und 15 ml 2 η-Natronlauge wird 30 Minuten unter

Bromwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Anschlie- Rückfluß gekocht und unter 11 Torr bei 50° zur

ßend wird die Lösung während einer Stunde bei 0° Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in

gerührt. Man gießt die Mischung auf 200 g Eis und 50 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther

extrahiert das ausgeschiedene Öl mit 200 ml Äther. Die extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt und

Ätherlösung wird abgetrennt, dreimal mit 50 ml 45 die wäßrige Phase durch Zugabe von 2 n-Salzsäure

2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert, angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab-

über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr filtriert, mit wenig Wasser gewaschen und in 40 ml

bei 40° zur Trockene eingedampft. Das 2-Brommethyl- Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird über Magne-

5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin bleibt siumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° ein-

als Öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt. 50 geengt. Dabei kristallisiert die 10,ll-Dihydro-5H-di-

benz[b,f]azepin-2-essigsäure aus. Nach einmaliger

C₁') 2-Chlormethyl-5-benzyl-10,ll-dihydro- Kristallisation aus Äther schmilzt sie bei 155 bis 158°.

5 H-dibenz[b,f ]azepin ,

B ei spi el 3

Eine Lösung von 1,6 g 5-Benzyl-10,ll-dihydro- 55 , ,, ., , _irv _Λ. ,., , _CTT ... ,, _f1

5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol in 20 ml abs. Äther 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

und 2 ml abs. Pyridin wird rasch zu einer auf 0° abge- 2-essigsaure

kühlten Lösung von 2 ml Thionylchlorid und 2 ml Man kocht eine Mischung aus 5,2 g 2-Acetyl-5-me-

Pentan zugetropft. Anschließend wird die Mischung thyl-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, 2,1 g Schwe-

1 Stunde bei 0° gerührt und dann mit 10 ml Pentan 60 fei und 6,1g Morpholin während 15 Stunden unter

verdünnt. Man extrahiert die Mischung bei 5° je zwei- Rückfluß (Badtemperatur 150°). Nach dem Abkühlen

mal mit 10 ml 1 n-Salzsäure, 10 ml 1 η-Natronlauge wird das Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen,

und 10 ml Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat Die benzolische Lösung wird durch eine Schicht

und engt sie unter 11 Torr bei 40° zur Trockenegein. neutrales Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat unter

Das2-Chlormethyl-5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz- 65 11 Torr zur Trockene eingedampft. Das zurück-

[b,f]azepin liegt als gelbes Öl vor. bleibende 4-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-

Analog erhält man das 2-Chlormethyl-5-methyl- azepin-2-thioacetyl)-morpholin wird mit 6 g Kalium-

10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f jazepin als gelbes Öl. hydroxid in 100 ml absolutem Äthylenglykol 4¹J₂ Stun-

13 14

den unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 60° eingeengt. Den

wird auf 900 ml Wasser gegossen und mit Äther extra- Rückstand^ löst man in Wasser. Die wäßrige Lösung

hiert. Die wäßrigalkalische Phase wird mit konz. Salz- wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit konz.

säure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird mit

Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magne- 5 Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit

siumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt

eingedampft. Die 5-Methyl-10,ll-dihydro-5 H-dibenz- sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand

[b,f]azepin-2-essigsäure kristallisiert aus Äther-Petrol- kristallisiert man aus Äther—Petroläther. Die 5-Me-

äther, Schmp. 121 bis 123°. thyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure

Die Ausgangsstoffe für das obige Beispiel werden io schmilzt bei 121 bis 123°.

wie folgt hergestellt: Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie

a) 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepm- ^f°^{lgt her}8^estelIt:

2-carboxaldoxim ,_, , ,„„„., ,.. , „_T ... „ „

5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

Eine Lösung von 23,7 g S-Methyl-lOjll-dihydro- 15 2-acetamid

5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehyd (Schmp. 90

bis 93°), 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 18 ml Eine Lösung von 5 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-

Pyridin in 200 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rück- 5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitril (Schmp. 70 bis 71°) nuß gekocht. Man kühlt die Lösung ab und engt sie in 50 ml Aceton und 10 ml Wasser wird bei 20° mit unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein. Den Rückstand 20 6 ml 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxydlösung und versetzt man mit 150 ml Wasser und extrahiert mit anschließend mit 2 ml 2 η-Natronlauge versetzt. Man Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extra- erwärmt die Reaktionslösung 20 Minuten auf 50°, hiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter wobei Sauerstoffentwicklung eintritt. Dann setzt man 11 Torr eingeengt, wobei das 5-Methyl-10,ll-dihydro- nochmals 6 ml 30%ige Wasserstoffperoxydlösung und 5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim auskristalli- 25 2 ml 2 η-Natronlauge zu und erwärmt weitere 4 Stunsiert. Aus Äther-Petroläther umkristallisiert schmilzt den auf 50°. Hierauf dampft man die Reaktionslösung die Substanz bei 148 bis 150°. unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein. Den Rück-

,.._, . 1 1 „η i., j·, j stand löst man in Methanol. Die methanolische Lö-

b) 2-Cyano-5-methyl-10,ll-dihydro- _{sung wifd mit Aktivkohle aufgekocht und fi}i_triert.

5H-cubenz|b,iJazepm 30 Das Filtrat wird unter 11 Torr etwas eingeengt, wobei

Eine Lösung aus 30,3 g 5-Methyl-10,ll-dihydro- das 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

5 H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim in 180 ml Acet- 2-acetamid auskristallisiert, Schmp. 140 bis 142°. anhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Dann kühlt man die Lösung ab und engt sie unter B e i s t> i e 1 5

11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand löst 35 ^P

man in Äthanol. Die äthanolische Lösung wird mit 5-Methyl-10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird 2-essigsäure unter 11 Torr etwas eingeengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei das 2-Cyano-5-methyl- . Zu einer Lösung von 75 g Kaliumhydroxyd in 500 ml 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin langsam aus- 4° n-Butanol setzt man 16 g 5-Methyl-10,ll-dihydrokristallisiert. Schmp. 120 bis 122°C. 5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitril zu. Die Mischung

... ,, .,-,^11J-I-J - wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt

c) 2^^1-5-^^1-10,11^^^- _{UQd bd dner Badtemperatur von 60}° _{unter 0)}01 Torr

5H-dibenz|b,lJazepm _mT _Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man Zu einer Grignardlösung aus 6 g Magnesium und 45 in 1500 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird dreimal 3,5 g Methyljodid in 200 ml Äther setzt man 70 ml mit je 300 ml Äther extrahiert, abgetrennt und bei 5° abs. Benzol zu. Dann versetzt man die Grignardlösung mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl mit einer Lösung aus 23,4 g 2-Cyano-5-methyl- wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird abge-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 150 ml Äther. trennt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat Anschließend kocht man die Mischung 5 Stunden 50 getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingeunter Rückfluß, kühlt ab, setzt 300 ml Wasser und dampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther— 300 ml Äther zu und kocht die Mischung 10 Stunden Petroläther. Die S-Methyl-lOjll-dihydro-SH-dibenzam Rückfluß. Hierauf trennt man die Ätherlösung ab, [b,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 121 bis 123°. wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. 55 Beispiel6 Den Rückstand löst man in Äther. Die Ätherlösung «_n«* _n-, ■, <-_Ττ j-l. π « · -. · ·· wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsaure

filtriert und unter 11 Torr eingeengt. Das 2-Acetyl- l,37g5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin kristalli- 2-essigsäure werden in 40 ml abs. Methanol gelöst siert aus Äther—Petroläther, Schmp. 80 bis 83°. 60 und nach Zusatz von 0,25 g Palladium-Kohle-Kataly-

sator/10 % Pd bei Raumtemperatur und Normal-B e i s ρ i e 1 4 druck hydriert. Nach 15 Minuten ist die Hydrierung

5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- ^™^det ™™^Ά*™λ ^ab _n ^un<? ^εη^ ^da? ^F|!^tr.^{at unter}

2 essigsäure "■ .P^rr °^&l ^ ^em> ^^en Ruckstand kristallisiert man

⁸ 65 aus Äther—Petroläther. Die 10,ll-Dihydro-5H-dibenz-

2 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- [b,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 155 bis 158°.

2-acetamid werden mit 9 g Kaliumhydroxid in 60 ml Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie

n-Butanol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann folgt hergestellt:

15 16

5-Benzyl-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f ]azepin- tropft Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden

2-essiasäure unter Ruhren und Ruckfluß gekocht und danach noch-

. mais mit 3,5 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem

4 g 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- Kochen unter Rückfluß während 2 Stunden wird das

2-acetonitril, Schmp. 96 bis 98 ",werden mit 6 g Kalium- 5 Reaktionsgemisch unter 11 Torr eingedampft. Den

hydroxyd in 40 ml Butanol 7 Stunden unter Rückfluß Rückstand löst man in 70 ml Äther. Die Ätherlösung

gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und unter 0,1 Torr wird mit je 10 ml 10 %ig^er Natriumbisulfitlösung und

bei 60 bis 70° Badtemperatur eingeengt. Den Rück- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und

stand löst man m Wasser. Die wäßrig-alkalische Lö- unter 11 Torr eingedampft. Man erhält den Methyl-

sung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit io (5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2)-ma-

2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird lonsäure-diäthylester als gelbes Öl.
mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit

Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet Beispiel8

und eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes Öl, , ₁₍₁₁₁ ._UJ., _r, .,

kristallisiert aus Äther. Die 5-Benzyl-10,ll-dihydro- 15 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

5 H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 138 bis 2-essigsaure-N atriumsalz

139°. Eine Lösung von 13,4 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-

Beispiel·,? 5 H-dibenz[b,f ]azepin-2-essigsäure in 50 ml 1 n-Natron-

λ /c Α* ,.ι. 1 -in 11 j-t. j tu j-u ru ei · <-.\ lauge wird bei 50° unter 11 Torr zur Trockene einge-2-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepm-2)-_{2o dampft D?n Rückstand; ein gelbes öl>
kris}tallisiert

propionsäure _{man aus} Äthylacetat. Das S-Methyl-lO^l-dihydro-,

Eine Mischung aus 5,5 g Methyl-(5-methyl-10,ll-di- 5 H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure-Natriumsalz schmilzt hydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-malonsäure-diäthylester, bei 192 bis 194°.
3,5 g Kaliumhydroxyd, 12 ml Wasser und 40 ml

n-Butanol wird 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden 25 Versuchsbericht

erhitzt. Hierauf engt man unter 11 Torr zur Trockene „ * tr u- j

ein und löst den Rückstand in 500 ml Wasser. Die ^L Geprüfte Verbindungen

wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt 1. l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-bu-

und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene tylpyrazolidin, (gem. The Merck Index, Eighth Edition, Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird 30 S. 553 und B. H e 1 w i g »Moderne Arzneimittel« mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- [1961] S. 1274);

trocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rück- 2. 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

stand kristallisiert man zweimal aus Äthylacetat, wo- 2-essigsäure (gem. Beispiel 1);

bei man die 2-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz- 3. 5-Äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

[b,f]azepin-2)-propionsäure vom Schmp. 153 bis 157° 35 2-essigsäure;

erhält. 4. 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure-

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: (gem. Beispiel 1);

5. 5,a-Dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]aze-

a) 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- pin-2-essigsäure (gem. Beispiel 7).

2-malonsäurediäthylester .₀

Ein Gemisch von 11,8 g S-Methyl-lOjll-dihydro- II. Testmethoden

5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure-äthylesterund37 ml . „ , ,, _n , _m r. _+ta

Diäthylcarbonat wird auf 80° erwärmt. Bei 80° setzt ^A" ^{Bolus alba} ~ ^Oedem ~ ^Ratte

man tropfenweise eine Lösung von 1,32 g Natrium in Als Versuchstiere dienen männliche weiße Ratten im

60 ml abs. Äthanol zu. Das Äthanol wird hierauf aus 45 Gewicht von 110 bis 130 g, 6 Tiere pro Dosis. Die Verdem Reaktionsgemisch abdestilliert. Dann erhöht man Suchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant die Badtemperatur langsam auf 220° und setzt noch- verabreicht. Eine Stunde später wird durch subkutane mais 30 ml Diäthylcarbonat zu. Während etwa Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Suspension von ¹I₂ Stunde werden 20 ml Diäthylcarbonat abdestilliert. Bolus alba in die Fußsohle der rechten Hinterpfote ein Der Kolbeninhalt wird abgekühlt und mit einer Mi- 50 Oedem ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten schung von 6,4 ml Eisessig und 110 ml Eiswasser neu- getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung tralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 100 ml wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 1 η-Kalium- Gewichts der linken, normalen Pfote mit dem der bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na- rechten, geschwollenen Pfote. Das mittlere Gewicht triumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. 55 der Schwellung der mit der Versuchssubstanz behan-Den Rückstand, ein gelbes Öl, destilliert man am delten Ratten wird mit dem Gewicht der Schwellungen Hochvakuum. DerS-Methyl-lOjll-dihydro-SH-dibenz- bei Kontrollieren, die nur die Bolus-alba-Injektion, [b,f]azepin-2-malonsäure-diäthylester siedet bei 190 aber keine Versuchssubstanz verabreicht erhielten, bis 195°/0,001 Torr. verglichen und die Differenz in Prozent der bei den

j-u ^6o Kontrolltieren festgestellten Schwellung ausgedrückt.

.TT ^ Methyl-(5-methyl-10,ll-dihydro- _Die Versuchssubstanzen werden in einer Dosierungs-

5H-dibenz[b,f]azepm-2)-malonsaure-diathylester _reihe von 100, 50, 25, 10, 5, 2,5 und 1 mg pro Kilo-

0,5 g Natrium werden in 80 ml abs. Äthanol gelöst. gramm Körpergewicht bzw. bis zum Verschwinden

Die Lösung wird auf 50° erwärmt und mit einer Lö- der Wirksamkeit verabreicht, um innerhalb dieser sung von 5,9 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-5 H-dibenz- 65 Reihe die kleinste noch signifikant wirksame Dosis [b,f]azepin-2-malonsäure-diäthylester in 15 ml abs. festzustellen. In der nachstehenden Tabelle sind die

Äthanol versetzt. Das Gemisch wird ¹J₂ Stunde bei betreffenden Dosen und die mit diesen erreichten 50° gerührt und dann 3,5 g Methyljodid rasch züge- mittleren Schwellungsverminderungen angegeben.

B. Stretch — Test — Maus

In Anlehnung an die Methode von E. S i e gm u η d, R. Cadmus und G. L u (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 [1957]), werden 20 Albinomäuse pro Dosis eines zu prüfenden Pharmacons verwendet. Tiergewicht: 17 bis 23 g. Der Schmerz wird durch i.p.-Injektion von 0,25 cm³ Phenylchinon-Suspension (0,025%) mit Gummiarabicum hervorgerufen, wobei die Tiere auf diesen Schmerz mit charakteristischen Streckbewegungen reagieren. Tiere, die weniger als zwei Streckbewegungen innerhalb 5 Minuten ausführen, gelten als unempfindlich. Das Präparat wird 20 Minuten vor der Phenylchinon-Injektion als Suspension mit Gummiarabicum per os verabreicht. Die Zahl der unempfindlichen Tiere wird zu folgenden Zeiten bestimmt: 0 bis 5, 5 bis 10,10 bis 15, 30 bis 35,45 bis 50 und 60 bis 65 Minuten nach der Anwendung von Phenylchinon. Als Resultat ist in der Tabelle die Dosis angegeben, bei der 60% der Versuchstiere als unempfindlich beobachtet wurden (DE₆₀).

C. Die Toxizität nach oraler Applikation der Testsubstanzen an der Maus wurde auf übliche Weise (DL₅₀ p.o.) bestimmt.

III. Ergebnisse

Die Ergebnisse der vorstehend angewandten Testmethoden sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Ver	Streck-Test-	Toxizität	Bolus-alba-Oedem-Ratte	Schwellungs
bin	Maus	DL₅₀ p.o.	DE_m,„	veränderung
dung	DE₆₀	Maus	p.o.	(7o)
Nr. in	(mg/kg p.o.)	(mg/kg)	(mg/kg)	-31
1	200	965	50	-30
2	112	2 680	5	-23
3	200	3 750	25	-29
15 ⁴	65	2 400	10	-35
5	106	•—	50

Als Vergleichssubstanz wurde das stark antiphlogistisch wirkende, l-Phenyl-2-(p-hydroxy-phenyi)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinon herangezozen.

Für die Verbindungen (Nr. 2 bis 5) der vorliegenden Anmeldung ist der überlegene technische Effekt im vorliegenden Versuchsbericht (s. Tabelle) nachgewiesen worden.

Claims

Patentansprüche:

1. 5H-Dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I

— CH — COOH

(I)

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

2. 5-Methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f ]azepin-2-essigsäure und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

3. 10,ll-Dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.