DE2026080C3 - 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2026080C3 DE2026080A DE2026080A DE2026080C3 DE 2026080 C3 DE2026080 C3 DE 2026080C3 DE 2026080 A DE2026080 A DE 2026080A DE 2026080 A DE2026080 A DE 2026080A DE 2026080 C3 DE2026080 C3 DE 2026080C3
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Description

Gegenstand der Erfindung sind 5-Methyl-10-(/i-aI-kylamino£ihyl)-dibenzo-(b,i)-azepine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren sind Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure und Fumarsäure.
Die neuen Dibenzoazepine der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Insbesondere besitzen sie eine thymoanaleptische Wirkung.
Die bevorzugten Dibenzoazepine dieser Verbindungen sind:
5-Methyl-10-(/f-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid,
5-Methyl-IO-(^-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,0-azepin und sein Hydrochlorid,
2-Chlor-5-methyl-l(M/'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,l)-azepin und sein Fumarat,
7-Chlor-5-methyl-10-(/f-dimethylaminoäthyl)-
dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat,
7-Chlor-5-methyl-10-(/i-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,l)-azepin und sein Fumarat,
8-ChIor-5-methyl-10-(/?-dimethylaminoäthy!)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat.
Man kennt bereits die Klasse der Dibenzoazepine, deren antidepressive Eigenschaften bekannt sind. !In dieser Klasse von Produkten sind die bekanntesten Repräsentanten das Imipramin, das Desipramin oder das Dibenzepin.
Dieser Produkttyp ist im wesentlichen gekennzeichnet durch seine thymoanaleptische Wirkung, d. h. durch die Möglichkeit, den Gemütszustand in sein Gegenteil zu kehren, den man bei melancholischen, ängstlichen oder neurasthenischen Kranken beobachtet.
Die Dibenzoazepine besitzen im allgemeinen einen gewissen Vorteil gegenüber den Monoaminooxydase-Inhibitoren, deren Effekt weniger konstant ist und oft von gefährlichen NachefTekten begleitet ist. Dibenzoazepine wiesen dagegen den Nachteil auf, daß sie ebenfalls eine sedative psycholeptische Wirkung oder eine anticholinergische Wirkung in verschiedenem Ausmaß gemäß den Molekülen hatten.
Es war daher wünschenswert, in dieser Klasse von thymoanaleptischen Mitteln Verbindungen zu finden, deren Wirkung stärker ist und deren Nacheffekte verringert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erfüllen diese therapeutische Forderung. Sie besitzen selbst auch einen thymoanaleptischen Effekt, der deutlich dem des Dibenzepins überlegen ist. Es wurde insbesondere am Tier nachgewiesen durch den antagonistischen Effekt gegenüber Neuroleptika, wie Reserpin und Tetrabenazin, durch den steigernden Effekt gegenüber Amphetamin und Dihydroxyphenylalanin (DOPA) bei Tieren, die vorhergehend sensibilisiert wurden durch einen Monoaminooxydaseinhibitor. Aus dem nachstehenden Versuchsbericht ist dieser überlegene Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich.
Sie können somit verabreicht werden, ohne daß man zu befürchten hat, daß man bei Patienten Schläfrigkeit beobachten muß, die eine Folge ist des seda-
tiven Effekts oder Sehstörungen, die herrühren von einem Effekt atropinischer Art.
Sie können oral, transcutan oder rektal verwendet werden und können vorliegen in Form von Pastillen, umhüllten Pastillen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und in Form von Suppositorien, wobei die Formen zur pharmazeutischen Verwendung nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die brauchbare Verabreichung dieser Verbindungen liegt zwischen 25 und 500 mg pro Tag bei Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Sensibilität des zu Behandelnden.
Die Einheitsdosierung liegt im allgemeinen bei 25 mg, vorzugsweise in Form von Tabletten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem Schema erläutert und dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei X und X' die obengenannte Bedeutung haben und »alc« einen niederen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOalc
(III)
CH3
reduziert, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem 2-Halogen-l-dialkylaminoäthan der allgemeinen Formel
HaI-CH2CH2N
(Vl)
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
N-H2C-H2C COOalc
X' (IV)
CH3
umsetzt, diese Verbindung mit Hilfe eines Hydrids zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-H2C-H2C CH2OH
CH3
reduziert, diese Verbindung unter Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
CH2CH2N
oder statt dessen eine Organoaiuminiumverbindung, wie Aluminiumtriisobutyl, verwendet «erden;
das Dehydratisierungsmittel kann eine Lewis-Säure, Schwefelsäure. Phosphorsäureanhydrid.
Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure sein;
als Desalkylierungsmittel kann man ein niedrig-
(V) Alkylchlorformiat, dessen Alkjlrest 1 bis 4 Koh-
lenstoffatonie besitzt, oder ein Halogencyan, wie
ίο Chlorcyan oder Bromcyan, verwenden;
die alkalische Behandlung wird bewirkt mit Hilfe von Nalriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd;
man kann das 9-Aikoxy-carbonyI-9-(/i-dialkylaminoäthyiji-10-methylacridan der Formel IV reinigen durch Bildung eines Salzes dieser Verbindung durch Freisetzung der freien Base mit Hilfe eines basischen Mittels, wie Natriumhydroxyd, wobei man insbesondere als salzbildendes Mittel eine Säure verwendet, wie eine organische Disäure oder insbesondere die Fumarsäure.
da)
umsetzt und diese Verbindung gewünschtenfalls der Einwirkung eines Desalkylierungsmittels, gefolgt von einer alkalischen Behandlung, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(Ib)
X'
CH3
unterwirft und man gewünschtenfalls durch Einwirkung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure die gebildeten Verbindungen in ihre Salze überführt.
Das als Ausgangsmatcrial verwendete 9-Alkoxycarbonyl-10-melhyl-acridiniumsalz der allgemeinen Formel II kann leicht analog einem Verfahren, wie es von R a u h u 1 und KoII. beschrieben wurde (J. Org. Chem. 30, 3587, 1965), hergestellt werden, wobei das verwendete Salz das Chlorid oder das Sulfat sein kann, wobei vorzugsweise das 9-Methoxy-carbonyl-10-methyl-acridinium-methyIsulfat verwendet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch durch folgende Merkmale charakterisiert werden:
Zur Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel Il kann ein Alkalimetallborhydrid, wie Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid, bzw. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, verwendet werden;
als alkalisches Mittel kann ein Alkalimetall, wie Kalium oder Natrium, bzw. ein Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-terl.-butylat, verwendet werden;
Hai in der allgemeinen Formel VI kann Chlor, Brom oder Jod sein;
als Hydrid kann Lilhiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder ein Organoaluminiumhydrid, wie Aluminiumdiisobutylhydrid.
Versuchsbericht
I. Antagonistische Effekte
a) Reserpin-Antagonismus
Die Untersuchung dieses Effekts erfolgt an der
Ratte durch Bestimmung der Ptosis des Augenlids.
die durch Reserpin hervorgerufen wird. Die Ptosis wird auf Grund des folgenden Bewertungsmaßstabes (0 bis 4) bestimmt:
0 = Auge normal: völlig geöffnet.
1 = Lidspalie verringert um ein Viertel.
2 = Lidspalte verringert um die Hälfte.
3 = Lidspalte verringert um drei Viertel.
4 = Lidspalte völlig geschlossen.
Die Bewertung der Ptosis wird stündlich während
eines Zeitraums von 6 Stunden nach intraperitoneaier Verabreichung von 1 mg/kg Reserpin durchgeführt.
Die Resultate sind wiedergegeben durch die DA50. d. i. die Dosis, die eine 50%ige Schutzwirkung gegenüber den Kontrollproben erzielt.
b) Tetrabenazin-Antagonismus
Tetrabenazin ruft bei der Ratte eine Ptosis des Augenlids hervor, die antidepressiv wirkende Mittel verringern können. Die Bewertung der Ptosis erfolgt ebenso wie bei dem vorhergehenden Test (zur Bestimmung des Reserpin-Antagonismus).
Die Bestimmung der Ptosis erfolgt 30 Minuten, Stunde, Vl2 Stunden und 2 Stunden nach der inlraperitonealen Injektion von 10 mg/kg Tetrabenazin.
Die Resultate sind anhand der DA5O wiedergegeben.
II. Potenzierungseffekte
a) Potenzierung der Wirkung von DOPA
(dl-3,4-Dihydroxy-phenyIalanin)
to Die intraperitoneale Injektion von DOPA an Mäuse, die 18 Stunden vor dem Test durch eine lproniazid-Injektion sensibilisiert wurden, ruft mehrere Erregungs-Symptome hervor: Muskel-Hypertonie, Erregtheit. Aggressivität, Schreien, Speichelabsonderung,
b5 Exophthalmic Die Intensität jedes beobachteten Symptoms wird mit 0 bis 3 bewertet.
Die vorherige Verabreichung von antidepressiv wirkenden Mitteln potenziert diese Effekte deutlich
Die Dosen von DOPA (100 mg/kg) und Iproniazid (50 mg/kg) sind so bemessen, daß die Erregungszuständc bei den (nur mit diesen Substanzen behandelten) Kontrolllieren nur schwach sind, um besser die Potenzierungseffektc in Abhängigkeit von der Dosierung des anlidepressiv wirkenden Mittels beobachten zu können.
Die Resultate sind wiedergegeben anhand der DA + 50%, der Dosis, bei welcher der Effekt 150% des bei den Kontrollproben erzielten Effekts beträgt.
b) Potenzierung des Apomorphin-Effekts
Die subkutane Injektion von 5 mg/kg Apomorphin ruft bei der Maus mehrere stereotype Bewegungen hervor: Kauen, Lecken, Muskel-Hypertonie, Erregtheit, deren Intensität (bewertet mit 0 bis 3) 10, 20 und 30 Minuten nach der Injektion bestimmt wird. Die anlidepressiv wirkenden Mittel polenzieren diese Effekte.
Die Resultate sind wiedergegeben anhand der DA + 50%.
III. Untersuchung der akuten Toxizität
Die DL5I, der verschiedenen Produkte wurde nach intraperitonealer Verabreichung an der Maus bestimmt. Die Bestimmung der Mortalität wurde nach 48 Stunden durchgeführt.
Die DL50 und die Resultate der anderen Versuche sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung Reserpin- Tetra- DOPA- Apo- DL50
gemäß Beispiel Antagonis- benazin- Poten- morphin- (Maus)
mus Antagonis- zierung l'olcn-
DA50 mus DA + 50% zicrung
DA50 DA + 50%
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (rag/kg) (mg/kg)
2
3
5
6
Dibenzepin
1,5 15 15
20
5 3
<0.2 5 3
15
0,6
10
20
10
2—5
2
5
10 5
18
50
75
35
80
80
Die vorliegende Erfindung wird weiter erläutert mit Hilfe der folgenden Beispiele.
Beispiel 1
5-Mcthyl-10-(/<-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Stufe A
9-Methoxy-carbonyl-IO-methyl-acridan
Man vermischt 78 g 9-Methoxy-carbonyl-10-methyl-acridinium-methylsulfat (erhalten gemäß dem Verfahren, wie es beschrieben wird von R a u h u t und KoII., J. Org. Chem. 30, 3587, 1965), 800 ecm Äthanol und 40 ecm destilliertes Wasser, fügt dann im Verlaufe von 45 Minuten bei Raumtemperatur 80 g Kaliumborhydrid hinzu. Man rührt während 30 Minuten, gießt in eine Mischung von Eis/Wasser, rührt
...öV.ror.^1 1 Cliin^on „,Ι,.,Ι,^Η m,l ΆΊΙ,.,.- ..„.Ι Λ , .\
nuiitbiiu — LJiUi]UVIi, vaiiuiiivii um JiIIILI uiiu lil»:)lllliert den Extrakt im Vakuum zur Trockne. Man erhält 51 g 9-Melhoxy-carbonyl-lO-methyl-acridan in Form eines festen schwachgelben Produktes, das in Äthylenchlorid, Äther und Äthylacetat löslich ist und in Wasser unlöslich ist und bei 106" C schmilzt.
Zur Analyse wird das Produkt durch Hitze und Kälte aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt sich nicht ändert.
Analyse für QhH15O2N = 253,31: Berechnet ... C 75,87, H 5,87, N 5,63%; gefunden C 75,9, H 5,9, N 5,7%.
I. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C=O bei 1728 cm"1. Anwesenheil von Aromaten bei 1595 und 1475 cm"1. Stufe B
9-Methoxy-carbonyl-9-(/i-dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan (Fumarat)
Man vermischt 36,5 g 9-Methoxy-carbonyl-lO-methyl-acridan und einen Liter Toluol, destilliert 50 ecm Toluol ab und kühlt ab. Man fügt 5,65 g Kalium hinzu bei einer Temperatur unterhalb +100C, rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt 30 Minuten zum Rückfluß und kühlt ab. Man fügt bei einer Temperatur unterhalb +20"C eine Lösung von 52,5 ecm 2-Chlor-l-dimethyI-aminoäthan in 200 ecm Toluol hinzu, erhitzt 24 Stunden am Rückfluß, kühlt ab und fügt 100 ecm tert.-Butanol hinzu. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, fügt 35 ecm Äthanol
ίο hinzu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, wäscht die sauren Phasen mit Äther, macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 100 ecm Methanol, fügt 300 ecm einer gesättigten Fumarsäurelösung in Methanol hinzu und destilliert, indem man, um Methanol zu ersetzen, Äthylacetat hinzugibt.
Man impft zur Kristallisation an, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 37 g 9-Methoxy-carbonyl - 9 - (/i - dimethylaminoäthyl) - 10 - methylacridan (Fumarat) in Form eines festen Produktes, das in Methanol löslich ist, wenig löslich in Äthylacetat, unlöslich in Wasser und das bei 176°C schmilzt.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt durch Auflösen in Methanol und Zugabe von Äthylacetat
und Konzentrierung um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Analyse Tür C24H28O11N2 = 440,48:
Berechnet ... C 65,44, H 6,41, N 6,36%;
gefunden C 65,5, H 6,4 6,3. N 6.3 6,4%.
I. R.-Spektrum (Nujol):
Anwesenheit von C=O-Banden bei 1728 cm"' (Ester) und 1700 cm ' (Säure).
Stufe C
9-Hydroxymethyl-9-(/f-dimethylaminoäthyl)-
10-methyl-acridan
1.) Rückführung zur Base
Man bringt 50 g 9-Methoxy-carbonyl-9-(/i-dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan (Fumaral) in 500 ecm Wasser in Suspension, kühlt ab und gibt 30 ecm Natronlauge hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 36 g 9-Methoxy- 2> carbonyl - 9 - (/ί - dimethylaminoäthyl) - 10 - methylacridan.
2.) Reduktion
Man kühlt 400 ecm Tetrahydrofuran ab, fügt in 15 Minuten 20 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu und dann im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 36 g 9 - Mothoxy - carbonyl - 9 - ((i - dimethylaminoäthyl)-! 0-methyl-acridan in 400 ecm Tetrahydrofuran. Man erhitzt 2 Stunden am Rückfluß, kühlt ab und fügt 200 ecm Tetrahydrofuran mit 20% Wasser hinzu bei einer Temperatur unterhalb 00C. Man filtriert ab, wäscht mit Methylenchlorid, destilliert im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein unter Zugabe von Äthylacetat, um das Methylenchlorid zu ersetzen. Man impft an, kühlt während einer Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 24,5 g 9-Hydroxymethyl-9-(/i-dimethylaminoäthyl)-l0-methyl-acridan in Form eines farblosen festen Produktes, das in Methylenchlorid löslich ist, wenig löslich in Äthylacetat und unlöslich in Wasser und das bei 1500C schmilzt.
Durch Einengung der Mutterlaugen erhält man eine zweite Ausbeute von 1,6 g des Produktes (Gesarntausbeute: 79%).
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt durch Auflösen in Methylenchlorid und Zugabe von Äthylacetat um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Analyse für C19H24ON2 = 296,40:
Berechnet:
C 76,99, H 8,16, N 9,45%;
berechnet mit V4-M0I Äthylacetat:
C 75,5, H 8,2, N 8,8%;
gefunden:
C 75,3—74,4, H 8,5—8,1, N 8,8—8,6%.
60
1. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von —N< bei 2780 cm"1.
Anwesenheit von —OH.
b5
Stufe D
5-Methyl-10-(/i-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man erhitzt eine Mischung von 24,5 g 9-Hydroxymethyl - 9 - (/i - dimethylaminoäthyl) - 10 - methylacridan, einem Liter m-Xylol und 125 g Phosphorsäureanhydrid 3 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, rührt während 15 Minuten und macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in Äther, filtriert, konzentriert auf kleines Volumen und fügt während des Destillierens Pentan hinzu, um den Äther zu vertreiben. Man filtriert, engt auf etwa 100 ecm ein, impft zur Kristallisation an, kühlt während einer Stunde, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 16 g 5-Methyl-10 - (/i - dimethylaminoäthyl) - dibenzo - (b,f) - azepin in Form eines gelben festen Produktes, das in Alkoholen, Äther, Äthylacetat und in chlorierten Lösungsmitteln löslich ist, das wenig löslich ist in Pentan und unlöslich in Wasser und das bei 78° C schmilzt (Ausbeute: 70%).
Zur Analyse chromatographiert man das Produkt über Magnesiumsilikat, eluiert mit Äther und kristallisiert durch Erwärmen und Abkühlen aus Pentan um. Der Schmelzpunkt ändert sich dabei nicht.
Analyse Tür C19H22N2 = 278,38:
Berechnet ... C 81,97, H 7,97, N 10,06%;
••efunden .... C 82,0, H 7,9, N 9,9%.
I. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C=C bei 1634 cm"1.
Anwesenheit von —N-^
U. V.-Spektrum:
1.) In Äthanol:
Max. bei 215 ma Ej* = 932.
Max. bei 254 — 255 ηΐμ Ej* = 1122.
lnfl. um 281 ΐημ Ej^n, = 156.
Max. bei 331 ΐτίμ Ej^, = 47.
2.) In Äthanol/n/lOHCl:
Max. bei 214 — 215 ηΐμ Ej* = 929.
Max. bei 252 — 253 πΐμ Ej* = 1074.
lnfl. um 280—281 ΐτίμ EJ^n = 167.
lnfl. um 326—327 πΐμ Ej* = 46.
3.) In Äthanol, n/10NaOH:
Max. bei 254 ΐτίμ Ej* = 1085.
lnfl. um 326 m|i Ej* = 50.
lnfl. um 280 ΐημ Ej* = 159.
Beispiel 2
5-Methyl-10-(/<-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (Hydrochlorid)
Stufe A
S-Methyl-lO-i/i-N-äthoxycarbonyl-N-methylamino-
äthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man vermischt 32,5 ecm Benzol, 6,5 ecm Chlorameisensäureäthylester und gibt dann eine Lösung von 6,5 g 5-Methyl-10-(/i-dimethyIaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (erhalten in Beispiel 1) in 32,5 ecm
Benzol hinzu und erhitzt während 5 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt Äthylacetal hinzu, rührt mit I n-Chlorwasserstoffsäure, dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 5 g 5-MethyI-IO-(//-N-äthoxycarbonyl - N - methylamino - äthyl) - dibenzo - (b,Q-azepin, das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet (Ausbeute: 64%).
I. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Carbonyl bei 1687 cm"'.
Stufe B
5-Methyl-10-(/i-monomethy!aminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (Hydrochlorid)
Zu 5 g 5-Methyl-IO-(/i-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin gibt man eine Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Butanol, rührt und erhitzt während 20 Stunden am Rückfluß. Man destilliert das Butanol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Älhylacetat und wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Äther, chromatographiert die Lösung über Magnesiumsilicat, eluiert mit Äther und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,5 g rohes 5-Methy 1 -10 - (ß- monomethylaminoäthyl) - dibenzo - (b,f)-azepin, das man in 30 ecm Äthylacetat löst. Man gibt eine Lösung von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat hinzu, kühlt während 30 Minuten, saugt ab und trocknet, und erhält 3,5 g der rohen Verbindung, die man durch Auflösen in Benzol am Rückfluß und Einengung reinigt. Nach dem Animpfen der Kristallisation saugt man ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 2,65 g 5-Me-Ih yI -10 - (ß - monomethylaminoäthyl) - d ibenzo - (b,f)-azepin-hydrochlorid in Form eines festen gelben Produktes, das in Alkoholen und Methylenchlorid löslich ist, wenig löslich in Benzol und Äthylacetat, unlöslich in Wasser und Äther, und das bei 180"C schmilzt.
Analyse für C18H21N2CI = 300,83:
Berechnet ... C 71,87, H 7,04, N 9,31, Cl 11,79%; gefunden.... C 72,1, H 6,7, N 9,2, Cl 11,8%.
Beispiel 3
8-Chlor-5-methyl-10-(/<-dimethylaminoälhyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Stufe A
2-Chlor-9-cyan-acridin
Man erhitzt in einem verschlossenen Rohr eine Mischung von 1 g 2,9-DichIor-acridin (erhalten gemäß dem Verfahren, wie es von M. Bogucka [Roczniki Chem. 40, 677, 1966] beschrieben ist), 230 mg Natriumcyanid und 20 ecm Methanol während 4 Stunden auf 1400C; man kühlt ab, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Aceton und trocknet ihn; man reinigt das Produkt durch Sublimation im Vakuum bei 0,1 mm Hg und erhält 530 mg 2-Chlor-9-cyan-acridin in Form eines gelben festen Produktes, das löslich ist in Chloroform, wenig löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser, Äther und Benzol, und das bei 208" C schmilzt.
Stufe B
2-Chlor-9-carboxy-acridin
Man erhitzt eine Mischung von 19,8 g2-Chlor-cyanacridin und 120 ecm 90%iger Schwefelsäure 3 Stunden auf 100"C, kühlt auf 15—20°C ab, gibt eine Lösung von 15 g Natriumnitrit und 30 ecm Wasser hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf KX)1C. Man kühlt ab, gießt in eine Eis/Wasser-Mischung, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und extrahiert mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung, säuert durch Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure an, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 10,6 g 2-Chlor-9-carboxy-acridin, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Stufe C
2-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin
Man suspendiert 4,9 g 2-Chlor-9-carboxy-acridin in 5 ecm Methylenchlorid bei Raumtemperatur, fügt 60 ecm einer Lösung von Diazomethan in Melhylenchlorid hinzu, die 17,9 g pro Liter enthält, rührt während einer Stunde und 30 Minuten unter Einleiten von Stickstoff, um überschüssiges Diazomethan zu entfernen. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit einerwäßrigen IO%igen Natriumcarbonatlösung,dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in siedendem Methanol um und erhält 3,2 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin in Form eines festen schwach gelben Produktes, das in Chloroform löslich ist, wenig löslich in Äther und Alkohol, unlöslich in Wasser und das bei 130"C schmilzt.
Stufe D
2-Chlor-9-methoxycaΓbony!-10-methyl-acridiniummethylsulfat
Man löst 5 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin in 25 ecm Toluol, gibt 25 ecm Methylsulfat hinzu und erhitzt die Lösung während 3 Stunden auf 1000C, kühlt ab, fügt 50 ecm Toluol hinzu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Toluol, dann mit Äther und trocknet ihn. Man erhält 5,4 g 2-Chlor-9-methoxycarbony 1-10-methyl-acridinium-methylsulfat, das man,
so so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe E
2-Chlor-9-methoxycarbony)-10-methyl-acridan
Man bringt 5,4 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl-10-methyl-acridinium-methylsulfat in 50 ecm Methanol und 2,5 ecm Wasser in Suspension, gibt 5 g Kaliumborhydrid hinzu, hält die Temperatur bei 35—40° C, rührt dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur; gießt in eine Mischung von Eis/Wasser, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und mit gekühltem Methanol und trocknet ihn. Man erhält 3,45 g 2 - Chlor - 9 - methoxycarbonyl - 10 - methyl - acridan in Form eines festen farblosen Produktes, das in Alkohol und Chloroform löslich ist, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und das bei 166" C schmilzt.
Stufe F
Stufe H
2-Chlor-9-methoxycarbonyl-9-(/y-dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan
Man löst 3,9 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl-10-methyl-acridan in 10 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Hexamethylphosphortriamid, wärmt die Lösung auf 45° C und gibt 3,4 g Kalium-terl.-butylat hinzu und rührt während einer Stunde bei 45 bis 47° C. Man gibt 4,5 g /i-Dimethylaminoäthyl-chlorid hinzu, rührt während 16 Stunden bei 46 bis 48°C, kühlt ab und gibt 150 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4,2 g rohes 2-Chlor-9-methoxycarbonyl - 9 - (ß - dimethylaminoäthyl) - 10 - methyl-acridan.
Man löst die 4,2 g des rohen Produktes in 15 ecm Methanol, gibt eine Lösung von 1,24 g Fumarsäure in 50 ecm Methanol hinzu, erhitzt zum Rückfluß und destilliert das Methanol ab, indem man es durch Äthylacetat ersetzt.
Man dampft das Äthylacetat ab bis zum Beginn der Kristallisation, kühlt während einer Stunde, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit gekühltem Äthylacetat und trocknet ihn. Man erhält 4,1 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl - 9 - (/* - dimethylaminoäthyl) - 10 - methyl-acridan (Fumarat). Durch Einengung der Mutterlauge gewinnt man nochmals 0,2 g des Produktes.
Man bringt die 4,3 g des Fumarates in 20 ecm Wasser in Suspension, bringt die Lösung während 15 Minuten unter Rühren auf pH 8 bis 9 durch Zugabe von Natronlauge, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein und erhält 3,3 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl - 9 - (ß - dimethylaminoäthyl) - 10 - methylacridan (Ausbeute: 67%).
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropyläthcr um.
Die Verbindung liegt vor in Form eines farblosen festen Produktes, das in Alkohol, Äther und Chloroform löslich ist, unlöslich in Wasser ist und das bei 106'C schmilzt.
Stufe G
2-Chlor-9-hydroxymethyl-9-(/i-dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan
Man kühlt 14 ecm Tetrahydrofuran auf OC ab, gibt 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu und dann eine Lösung von 1,4 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl-9-(/i-dimethylaminoäthyl)-10-methyI-acridan in 14 ecm Tetrahydrofuran, hält die Temperatur unterhalb + 100C, erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt auf 0 bis 5°C ab und gibt 10 ecm Tetrahydrofuran mit 20% b0 Wasser hinzu und dann 50 ecm Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, filtriert und wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 1,15 g 2-Chlor-9 - hydroxymethyl -9-(ß- dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan, das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
8-Chlor-5-methyl-10-(/i-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Chlor-9-hydroxymethyl - 9 - (/i - dimethylaminoäthyl) - 10 - methyl-acridan, 150 ecm Xylol und 25 g Phosphorsäureanhydrid während 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung
in in eine Eis/Wasser-Mischung, macht durch Zugabe von 35 ecm Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3,9 g des rohen 8 - Chlor - 5 - methyl - 10 - {"> - dirncthylaminoäthyl)-dibenzo-(b.f)-azepins.
Man löst die 3,9 g des rohen Produktes in 15 ecm Methanol, gibt eine Lösung von 1,2 g Fumarsäure in
2» 45 ecm Methanol hinzu, destilliert das Methanol ab, indem man es durch Äthylacetat ersetzt und läßt im Eisschrank während 48 Stunden auskristallisieren. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat und trocknet ihn. Man erhält 2,8 g8-Chlor-5-methyl-10-(/i-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,0-aze- pin (Fumarat), das bei 150" C schmilzt und dann bei 1641C. Durch Abkühlen der Mutterlauge gewinnt man ein; /weite Phase von 0,25 g des Produktes.
Man löst 3,05 g des Fumarate in 20 ecm Wasser.
3d macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch Umkristallisation des Rückstandes in Pentan
j5 in der Wärme erhält man 1,72 g 8-Chlor-5-methyl-10 - (/)' - dimethylaminoäthyl) - dibenzo - (b,f) - azepin in Form eines festen gelben Produktes, das in Alkohol, Äther und Chloroform löslich, in Wasser unlöslich ist und bei 82 C schmilzt.
Analyse für C19H21N2Cl = 312,83:
Berechnet... C 72.95, H 6,76, N 8,95, Cl 11,34%:
gefunden ... C 73,2. H 6,9, N 8,8, CI 11,3%.
I. R.-Spektrum (Chloroform):
A' Anwesenheit von C=C bei 1627 cm ' und Aromaten bei 1593 und 1573 cm1.
U. V.-Spektrum (Äthanol):
;. Max. bei 217 ηιμ; , = 28 200.
/ Max. bei 257 πΐμ; , = 32 790.
Beispiel 4
2-Chlor-5-methyl-10-(/V-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Die Mutterlaugen der Umkristallisation des Fumarats von Beispiel 3 (Stufe H) werden zur Trockne eingedampft und dann durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht. Man laugt zweimal mit Äther aus, trennt die Ätherphasen ab, vereinigt sie, wäscht sie mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man gewinnt so 1,7 g eines rohen Produktes, das, wie sich dünnschichtchromatographisch zeigen läßt, verschieden ist von der Verbindung des Beispiels 3.
Durch Chromatographie über eine Siliciumdioxydkolonne und durch Elution mit einer Mischung von Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin trennt man erneut 0.4 ε der Verbindune von Beisoiel 3 ah. die hei
79 C schmilzt und dann 0,5 g einer Stellungsisomerenverbindung der Verbindung des Beispiels 3, nämlich 2 - Chlor - 5 - methyl - 10 - (β - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azspin, des^n physikalische Daten im folgenden angegeben sind.
U. V.-Spektrum (Äthanol):
;. Max. 217 ma; > = 26 500.
;. Max. 257 mü; > = 34 000.
Inflexion bei etwa 285 mu
/. Max. 337 ηΐμ.
NMR-Spektrum
Es zeigen sich Veränderungen in der Gegend der äthylenischen und aromatischen Protonen im Vergleich zum NMR-Spektrum der Verbindung des Beispiels 3.
Analyse für C19H21N2Cl = 312,83:
Berechnet ... Cl 11,34, N 8,95%;
gefunden .... Cl 10,7, N 8,6%.
Beispiel 5
7-Chlor-5-methyl-10-(/i-dimethylaminoäthyI)-dibenzo-(b,f)-a:iepin
Stufe A
S-Chlor^-methoxycarbonvl-acridin
Man bringt 5,7 g 3-Chlor-9-carboxy-acridin (erhalten gemäß dem Verfahren, wie es von G r a i g und KoII., J. Org. Chem. Soc. 26, 135,1961 beschrieben ist) in 50 ecm Methylenchlorid in Suspension, kühlt ab, gibt 200 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid hinzu und rührt während 15 Minuten bei OC. Man filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 200 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert ab, engt auf etwa 50 ecm ein, kühlt während einer Stunde, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 4,75 g S-Chlor^-methoxycarbonyl-acridin in Form eines festen gelben in Methanol schwach löslichen, in Wasserunlöslichen Produktes, das bei 148' C schmilzt.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt in Methanol durch Erwärmen und Abkühlen um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Stufe B
3-Chlor-9-methoxycarbonyi-10-methy I-acridinium-methylsulfal
Man erhitzt eine Mischung von 21 g 3-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin und 100 ecm Methylsulfat während 3 Stunden unter Rühren auf 100'C. Man kühlt ab, gibt 20 ecm Toluol hinzu und dann 400 ecm Äther, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 28,1 g 3-Chlor-9 - methoxycarbonyl - 10 - methyl - acridinium - methylsulfat, das man. so wie es ist, in der nächslen Stufe verwendet.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen gelben Produktes, das löslich ist in Methanol, wenig löslieh in Toluol und unlöslich in Wasser und Äther, und das bei ungefähr 25O1C schmilzt.
Stufe C
3-Chlor-9-methoxycarbonyl-10-methyl-acridan
Man vermischt 5,3 g 3-Chlor-9-methoxycarbonyllO-methyl-acridinium-methylsulfat mit 50 ecm Äthanol, 2,5 ecm Wasser, gibt 5,3 g Kaliumborhydrid hinzu, während man die Temperatur bei 25QC hält und rührt während 30 Minuten. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, rührt 30 Minuten, extrahiert mit
ίο Äther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 30 ecm Isopropyläther am Rückfluß, filtriert, engt auf 20 ecm ein, kühlt während 30 Minuten ab, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit gekühltem Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,18 g 3 - Chlor - 9 - methoxycarbonyl - 10 - methyl - acridan, das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe D
3-Chlor-9-metho;;ycarbonyl-9-(/>'-dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan (Fumarat)
Man vermischt i0 g 3-ChIor-9-methoxy-carbonyl-10-methyl-acridan nit 75 ecm Tetrahydrofuran und 25 ecm Hexamethylphosphortriamid, gibt 4,6 g Kalium-tert.-butylat bei Raumtemperatur hinzu und rührt während 30 Minuten. Man kühlt ab, gibt 15 ecm /i-Dimethylaminoäthylchlorid bei einer Temperatur unterhalb 100C hinzu und bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man läßt während 16 Stunden stehen, gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 25 ecm Methanol, gibt eine Lösung von 4 g Fumarsäure in 150 ecm Methanol hinzu und destilliert das Methanol ab, indem man es durch Äthylacetat ersetzt. Man engt das Äthylacetat auf 25 ecm ein, impft die Kristallisation an, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 10,1 gS-Chlor-g-methoxycarbonyl^-i/f-dimethylaminoäthyI)-IO-methyl-acridan (Fumarat, das man.
4-, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe E
.VChlor-9-hydroxymethyl-9-(/i-dirnethylarninoäthyl)-10-methyl-acridan
Man bringt 25,7 g S-Chlor^-methoxycarbonyl-9-(/i-dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan (Fumarat) in 250 ecm Wasser in Suspension, kühlt ab und gibt 25 ecm Natronlauge hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 20 g 3-Chlor-9 - methoxycarbonyl - 9 - (/f - dimethylaminoäthyl)-10-methyI-acridan.
Wi Man kühlt 200 ecm Tetrahydrofuran, gibt 10 g Lithiumaluminiumhydrid, dann 20 g 3-Chlor-9-methoxycarbony!-9-(/i-dimethyIaminoälhyl)- 10-methylacridan, gelöst in 200 ecm Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb +10 C, hinzu. Man rührt
b5 während K) Minuten bei 0 C und erhitzt dann 15 Minuten am Rückfluß. Man kühlt ab, zersetzt das überschüssige Reagenz durch 2(X) ecm Tetrahydrofuran mil 20% Wasser bei einer Temperatur unterhalb
909 646/88
+ 10°C, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 80 ecm Äthylacetat, filtriert, konzentriert ihn auf 50 ecm, impft die Kristallisation an, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat, dann mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 14,35 g 3-Chlor-9 - hydroxy methyl - 9 - (β - dimethy laminoäthyl)-10-methyl-acridan.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt durch Erhitzen und Abkühlen in Äthylacetat um.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes, das in Methanol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, und das bei 1200C schmilzt.
Stufe F
7-Chlor-5-methyl-10-(/f-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 3-Chlor-9-hydroxymethyl - 9 - (/ί - dimethylaminoäthyl) - 10 - methyl-acridan, 200 ecm Xylol und 25 g Phosphorsäureanhydrid unter Rühren 3 Std. am Rückfluß, kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, macht durch Zugabe von 50 ecm Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselsäuregel und eluiert eine Mischung von Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin (6/ 3/1). Nach der Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 4,15 g 7-Chlor-5-methyl-10-(/i-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin in Form eines amorphen, in Alkoholen, chlorierten Lösungsmitteln, in Äther und Benzol löslichen und in Wasser unlöslichen Produktes.
Analyse Tür C19H21N2Cl = 312,85:
Berechnet ... N 8,95, Cl 11,33%;
gefunden .... N 9,0, Cl 11,6%.
1. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Aromaten, substituiert durch Heteroatome und von
CH,
CH,
7 - Chlor - 5 - methyl - 10 - (β - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f>azepin in 40 ecm Benzol hinzu und erhitzt 5 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, wäscht die Benzollösung mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 9 g 7-Chlor-5-methyl-10-(/i-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin, das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Das NMR-Spektrum deutet auf die angegebene Struktur hin.
Beispiel 6
7-Chlor-5-methyl-10-(/i-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (Fumarat)
Stufe A
7-Chlor-5-methyl-10-(/i-N-äthoxycarbony 1-N-mcthylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man vermischt 40 ecm Benzol und 8 ecm Chlorameisensäureäthylester, gibt eine Lösung von 8 g Stufe B
7-Chlor-5-methyl-10-(/i-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (Fumarat)
Man erhitzt 10 g 7-Chlor-5-methyl-10-(/i-N-äthoxycarbonyl - N - methylaminoäthyl) - dibenzo - (b,f) - azepin mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 100 ecm n-Butanol 20 Stunden am Rückfluß. Man destilliert das Butanol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherpaste mit Wasser und extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure. Man wäscht die Chlorwasserstofflösungen mit Äther, macht durch Zugabe unter Rühren von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 6,8 g 7 - Chlor - 5 - methyl - 10 - (β - monomethylamino-
jo äthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin, das man durch Chromatographie über Kieselsäuregel und Eluierung mit einer Mischung Chloroform/Aceton/Triäthylamin (6/3/1) reinigt.
I. R.-Spektrum:
Anwesenheit von NH bei 3303 cm"1, von Aromaten bei 1588 cm"1 und von C = C bei 1563 und 1630 cm"1.
Man löst 4 g 7-Chlor-5-methyl-10-(/<-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin in 10 ecm Methanol, gibt eine Lösung von 1,55 g Fumarsäure in 40 ecm Methanol hinzu, filtriert, destilliert das Methanol ab und ersetzt es durch Äthylacetat bis zur Bildung einer schwachen Trübung. Man impft die Kristallisation
v-, durch Kratzen an, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat mit 20% Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 4 g 7 - Chlor - 5 - methyl -10 - (β - monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (Fumarat).
>o Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung in Methanol um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Das Produkt liegt vor in Form von gelben Kristallen, die löslich sind in Methanol und Äthanol, wenig löslich in Wasser und chlorierten Lösungsmitteln und die bei 1800C schmelzen.
Analyse für C22H2.,O4N2CI = 414,89:
Berechnet... C 63,69, H 5,59, N 6,75, Cl 8,54%;
gefunden ... C 63,7, H 5,6, N 6,4, Cl 8,5%.
U. V.-Spektrum (Äthanol):
λ Max. bei 214 ΐτίμ; ί = 37 000.
/ Max. bei 255 -256 πΐμ; , = 32 600.
Inflexion bei etwa 326 νημ E[^, = 39.

Claims (9)

Patentansprüche:
1. 5-Methyl-10-(//-alkylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepine der allgemeinen Formel
der allgemeinen Formel
N \ R2 4—X' } CH2CH, I J -
10
R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoflatorn oder einen Alkyl-
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X und X' ein Wasserstoff- oder Chloratom
bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. 5 - Methyl -10 - (ß - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid.
3. 5 - Methyl -10 - (ß - monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,0-azepin und sein Hydrochlorid.
4. 2-Chlor-5-methyl-10-(/<-dimethylamine- jo äthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat.
5. 7 - Chlor - 5 - methyl -10 - (β - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat.
6. 7-C'hlor-5-methyl-10-(/y-monomethyIaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat.
7. 8 - Chlor - 5 - methyl -10 - (β - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOaIc
(H)
wobei X und X' die obengenannte Bedeutung haben und »alc« einen niederen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(MI)
5*5
65
reduziert, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem 2-Halogen-l-dialkylaminoälhan Hai—CH,CH,N
4 \
(VI)
R,
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-H2C-H2C COOaIc
X' (IV)
umsetzt, diese Verbindung mit Hilfe eines Hydrids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-H2C-H2C CH2OH
reduziert, diese Verbindung unter Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2CH2N
(Ia)
umsetzt und diese Verbindung gewünschtenfalls der Einwirkung eines Desalkylierungsmittels, gefolgt von einer alkalischen Behandlung, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2CH2NHR1
(Ib)
unterwirft und man gewünschtenfalls durch Einwirkung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure die gebildeten Verbindungen in ihre Salze überführt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch I und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
DE2026080A 1969-05-28 1970-05-27 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2026080C3 (de)

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