DE1939112B2 - Ester der N-(3-Trifluormethylphenyl) -anthranilsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmakologisch wirksame Zubereitungen derselben - Google Patents
Ester der N-(3-Trifluormethylphenyl) -anthranilsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmakologisch wirksame Zubereitungen derselbenInfo
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Description
oder eine niedermolekulare Alkyigruppe mit bis zu
3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher ein oder zwei Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen
mit bis zu 4 Kohlet Stoffatomen, oder niedermolekulare Hydroxyalkoxygruppen (bis zu
4 C-Atome und bis zu 3 Hydroxylgruppen) ersetzt sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 durch an sich bekannte Umsetzung eines Metallsalzes, zweckmäßig eines Alkalimetallsalzes,
der N-(3-Trinuormethylphenyi)-anthranilsäure, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CF1
oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher ein
oder zwei Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
oder niedermolekulare Hydroxyalkoxygruppen (bis zu 4 C-Atome und bis zu 3 Hydroxylgruppen)
ersetzt sind.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein Metallsalz der N-(3-Trifiuormethylphenyl)-anthranilsäure
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-O-R (IiI)
in der R die obengenannte Bedeutung hat und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonsäure·
esterrest steht, umsetzt.
3. Pharmakologisch wirksame Zubereitungen gekennzeichnet, neben üblichen Trägern, durch
einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
X-CH1-CH2-O-R
Gegenstand der Erfindung sind neue pharmakologisch wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel
C — O — CH2 — CH2 — O — R
in der R die in Anspruch l angegebene Bedeutung hai und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest
steht.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmakologisch
wirksame Zubereitungen, gekennzeichnet, neben üblichen Trägern, durch einen Gehalt an Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
Es ist bekannt, daß N-(3-Trifluormethylphcnyl)-anthranilsäure
(im weiteren Verlauf als IV bezeichnet) eine gute antiphlogistische Wirksamkeit aufweist
(vgl. Winder et al., Arthrit. Rheumat. 6, 36—47
(1963) oder D. E. B a r η a r d ο et al., Brit. med. J.
1966 II, S. 342 und 343). Nachteilig erwiesen sich die stark sauren Eigenschaften der Verbindung, welche
zu Störungen im Gastrointestinaltrakt führen können. Es wurde deshalb auch bereits beschrieben, an Stelle
der freien Säure das Aluminiumsalz zu verwenden (vgl. französische Patentschrift 1 424 797). Ein weiterer
Nachteil besteht darin, daß bei der lokalen Anwendung die freie Säure nicht in solchen Gelformen
als Anwendungsgrundlage gebraucht werden kann, bei welchen ionogene Wirkstoffe die Gelbildung verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nunmehr gegenüber IV den Vorteil, daß sie, bei etwa
gleich guter antiphlogistischer Wirkung wie bei IV, keine gastrointestinalen Störungen verursachen, oral
ebenfalls wirksam sind und sich außerdem in Gele verarbeiten lassen.
Darüber hinaus können erfindungsgemäße Verbindungen eine erheblich größere therapeutische
Breite aufweisen als IV. Dessen DLj0-Wert wurde mit
760 mg/kg ermittelt. Demgegenüber liegt der entsprechende Wert der Verbindung aus Beispiel 4 b)
(I) bei > 2000 mg/kg und der Vergleichwert aus Beispiel
bei 1250 mg/kg.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen : Die Reaktionen verlaufen am günstigsten in
inerten Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol. Toluol oder XvIoI oder
auch solchen mit polarem Charakter z. B. Dimethylformamid.
Die Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute werden durch erhöhte Temperatur beschleunigt
bzw. verbessert. Normalerweise werden Temperaturen angewendet, die im Bereich der Siedepunkte der
jeweiligen Lösungsmittel liegen.
N-(3-TrifluormethyI phenyl )-anthran i lsäure-
2-(2-hydroxyäthoxy)-äthylester
16,0 g (0,05 Mol) des Kaliumsalzes der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, auf H0nC erwärmt und mit 6,2 g (0,05 Mol) 2-(2-Ch!oräthoxy)-äthanol langsam versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird über eine Säule mit 400 g Kieselgel (Körnung 0,05 bis 0,2 mm) getrennt. Als Fließmittel wird eine Mischung von Cyclohexan-Eisessig 1 : 1 benutzt. Man erhält 16,0 g N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-2-(2-hydroxyäthoxy)-äthylester als hellgelbes Ul. welches nicht kristallisiert und nicht deslillierbar ist.
16,0 g (0,05 Mol) des Kaliumsalzes der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, auf H0nC erwärmt und mit 6,2 g (0,05 Mol) 2-(2-Ch!oräthoxy)-äthanol langsam versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird über eine Säule mit 400 g Kieselgel (Körnung 0,05 bis 0,2 mm) getrennt. Als Fließmittel wird eine Mischung von Cyclohexan-Eisessig 1 : 1 benutzt. Man erhält 16,0 g N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-2-(2-hydroxyäthoxy)-äthylester als hellgelbes Ul. welches nicht kristallisiert und nicht deslillierbar ist.
Für C18H18F3NO4:
Berechnet ... C 58.51. H 4,92. N 3.79%:
gefunden ... C 58.37. H 4.87. N 3,71 %.
gefunden ... C 58.37. H 4.87. N 3,71 %.
Brechungsindex «V = 1,5682; Kp. bei 0,0005 mm Hg:
132 bis 135° C.
N-(3-Trifluonnclliylphenyl)-anthranilsäurc-2-[2-(2-hydroxyälhoxy)-äthoxy]-äthylester
Aus je 0,1 Mol des Kaliumsalzes von N-(3-Trifluormethylphcnyl) - anthranilsäure und 2-f 2-(2-Chlorälhoxy)-äthoxy]-älhanol.
Aus je 0,1 Mol des Kaliumsalzes von N-(3-Trifluormethylphcnyl) - anthranilsäure und 2-f 2-(2-Chlorälhoxy)-äthoxy]-älhanol.
Hellgelbes Öl: Ausbeute 16.0 g (3S.7% der Theorie).
Für C20H22F3NO5:
Berechnet ... C 58.11. H 3.36. N 3.39%;
gefunden C 58.19. H 3,17. N 3,67%.
gefunden C 58.19. H 3,17. N 3,67%.
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-2-(2-acetoxyäthoxy)-äthylester
Aus 18,9 g des Kaliumsalzei» der N-(3-Trifluormethy!pheny!)-an!hranilsäure
und 10,Og Essigsäure-2-(2-chlorälhoxy)-äthyIester.
Hellgelbes öl; Ausbeute 14,7 g (59,5% der Theorie). Für C20H20F3NO5:
Berechnet ... C 58,39, H 4,90, N 3,41%; gefunden .... C 58,21, H 4,91, N 3,41 %.
,5 B e i s ρ i e 1 4
a) N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-2-(2,3-dihydroxypropoxyl-äthylester
der Λΐ-13-Tri-
und 27,8 u
Brechungsindex
destillier bar.
destillier bar.
n\t = 1.5580. das öl war nicht
63,8 g (0,2 Mol) des Kaliumsalzes fluormelhylphenyl) - anthranilsäure
(0.18 Mol) 2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-äthylchlorid werden in 50 ml Dimethylformamid ge'iöst und unter
Rühren 3 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
über eine Säule mit 400 g Kicselgel (Körnung 0.05 bis 0,2 mm) getrennt. Als Flicßniittcl werden Aceton
und Aceton,Äthylenchlorid 1 : 1 verwendet. Man erhalt 28 g N-(3-TrifluormethylphenyI)-anthranilsäure-2-(2,3-dihydroxypropoxy)-ätnylester.
Brechungsindex /1 = 1.5618. nicht destillicrbares öl.
Für C19H20F3NO5:
Berechnet ... C 57,13. H 5,05. N 3,50%:
gefunden .... C 57.36, H 5.16. N 3.48%.
b) N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-2-(3-[N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyloxy]-2-hydroxyproposy)-äthylester
Die Verbindung wird bei der Chromatographie der im Beispiel 4 a) beschriebenen Darstellung als langsamer
fließende Komponente gewonnen. Die Ausbeute beträgt 8 g.
Für C33H28F6N2O6:
Berechnet ... C 59.80. H 4.28. N 4.23%»:
gefunden .... C 59.94. H 4,56. N 4,29%.
Brechungsindex ni —- 1,5820. nicht destillicrbares
öl.
Claims (1)
- Patentansprüche:J, Verbindungen der allgemeinen Formel
O
C — O — CH2 — CH2 — O — R— CH, — CH — CH1 — O — C-(I) ίο-CH1-CH-CH2-O-C
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