DE1966174B2 - Arylester der 4-Aminomethyl-benzoesäure, deren pharmazeutisch anwendbare Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Arylester der 4-Aminomethyl-benzoesäure, deren pharmazeutisch anwendbare Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

HO—(Aryl)'
50
in an sich bekannter Weise umsetzt, worin (Aryl)' die gleiche Bedeutung wie Aryl besitzt, oder im vorgenannten Phenol enthaltene Amino- und/oder Carboxylgruppen durch Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzylgruppen geschützt sind, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
12. Pharmazeutische Präparate mit Antiplasmin-Aktivität, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I.
Es ist bekannt, daß die trans-4-Aminornethyl-cyclohexan-1-carbonsäure (vgl. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Band 13, 1012-1014 (1965) und ihr n-Hexylester (vgl Japanische Patentschrift Nr. 5 07 331) und ihr Benzylester (vgl Japanische Patentschrift 5 26 594) eine Antiplasmin-Aktivität besitzen. Von diesen Verbindung gen ist die t-AMCHA erfolgreich klinisch eingesetzt worden. Deren n-HexyJ- und Benzylester sind jedoch praktisch nicht verwendet worden, da sie keine merkliche Wirksamkeit im Vergleich zu trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-l-carbonsäure aufweisen und unerwünschte Nebenwirkungen haben.
Die Arylester von t-AMCHA und PAMBA inhibieren stark die Wirkung von Plasmin selbst wie auch die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin. Dagegen ist es bekannt, daß t-AMCHA und PAMBA nur die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin inhibieren (S. Okaraoto und U. Okamoto, Keio J. Med. (Tokyo), Band 11. 105 [1962]; AAC Dubber ua, Brit J. HaematoL, Band 11,237 [1965]; M. Maki und F. K. BeDe^Thrombos. Diathes. Haemorrh, Band 16,668 [1966]; Tk Markwaldt u.a., Z. PhysioL Chem, Band 340, 174 [1965] und European J. Biochem., Band 6,502 [1968]).
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die neuen aromatischen Ester der 4-Aminomethyl-benzoesäure hinsichtlich der Antiplasmin-Aktivität gegenüber der t-AMCHA und deren n-Hexyl- und Benzylestern wesentlich stärker wirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Arylester der 4-Aminomethyl-benzoesäure und deren pharmazeutisch anwendbare Salze gemäß den vorstehenden Ansprüchen 1 bis 10.
Die Verbindungen gemäß, der vorliegenden Erfindung sind sehr wertvoll als Arzneimittel aufgrund ihrer ausgeprägten Antiplasmin-Aktivität Die ausgezeichnete Wirksamkeit dieser Ester kann vielleicht der Existenz einer direkten Esterbindung zwischen einem aromatischen Ring und einer Carboxylgruppe der PAMBA zugeschrieben werden, unabhängig von der Art und der Zahl der genannten Substituenten der erwähnten aromatischen Ringe (zur Definition der Substituenten am aromatischen Ring vgl. Anspruch 1).
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein im vorstehenden Anspruch 11 aufgezeigtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1.
Die Arylester gemäß der Erfindung können durch Reaktion eines 4-AminomethyIbenzoesäurehalogenids mit einem entsprechenden Phenol hergestellt werden. Die Aminogruppen dieser Reaktanten können gegebenenfalls durch Schutzgruppen, wie sie üblicherweise in der Polypeptid-Synthese verwendet werden, blockiert werden. Derartige Schutzgruppen können nach der beabsichtigten Reaktion leicht entfernt werden.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die Verbindungen gemäß der Erfindung kann also durch das folgende Formelschema dargestellt werden:
H2N-CH2
H2N-CH2
H2N-CH2
COX + HO-Aryl
COO-Aryl
COO-Aryl
Dabei kann die endständige Aminogruppe durch eine Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, oder eine im Arylrest eventuell vorhandene Amino- und/oder Carboxylgruppe durch cine
Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzylgnjppe geschOtzt sein.
Die Schutzgruppen können leicht durch Behandlung der Zwischenprodukte unter reduzierenden Bedingungen oder mittels Bromwasserstoff-Essigsäure entfernt werden.
Das Säurehalogenid kann unmittelbar nut dem Phenol ohne Verwendung eines Lösungsmittels umgesetzt werden. Man kann jedoch das Säurebalogenid auch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff lösen oder suspendieren und dann mit dem Phenol umsetzen. Die Reaktion kann selbst bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Rflhren und Erwärmen beschleunigen die Reaktion. Die Verwendung eines säurebindenden Mittels, zum Beispiel von Triäthylamin oder Pyridin, ist manchmal zweckmäßig.
Typische Säurehalogenide, die als Ausgangsstoffe geeignet sind, seid beispielsweise T-AminonictbyibcnzocsäurechlorkJ,
4-N-BenzyioxycarbonylaminomethyI-benzoe-
säurechlorid,
4-N-tert-Butyloxycarbonyl-benzoesäurechIorid.
Die Veresterungsreaktion kann unter Verwendung eines nicht geschützten Säurehalogrenids als Ausgangsmaterial durchgeführt werden, wenn das Phenol, das verwendet wird, flüssig.ist und die Löslichkeit des erhaltenen Esters ausreicht, um das Reaktionsmedium flüssig zu halten.
Wenn jedoch d.s verwendete Phenol ein fester Stoff ist und eine schlechte Löslichkeit in dem verwendeten organischen Lösungsmittel aufweist, wird bevorzugt, ein geschütztes Säurehalogenid afc« Ausgangsstoff für die Veresterung zu verwenden, da dieses geschützte Säurehalogenid eine beträchtliche Löslichkeit in verschiedenen organischen Lösungsmitteln besitzt, während das nicht geschützte Säurehalogenid nur eine geringe Löslichkeit hat
Von den obengenannten Verbindungen sind diejenigen, in denen die Aminogruppe blockiert ist, neue Verbindungen. Sie können leicht nach verschiedenen, dem Fachmann an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure nach der Schotten-Baumann-Reaktion mit Benzyloxycarbonsäurechlorid umgesetzt werden.
Wenn als Ausgangsstoff ein Säurehalogenid verwendet wird, das an seiner Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt, trägt zunächst auch der dadurch erhaltene Ester die entsprechende Schutzgruppe.
Die Entfernung dieser Schutzgruppe kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise (a) durch Behandlung mit einer Essigsäurelösung von Bromwasserstoffsäure oder (b) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff oder Platin in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Säure (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) in einem Wasserstoffstrom. Wenn Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Läsung verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäBigerweise mit einer 5—35%-igen Bromwasserstoffsäurelösung bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100"C durchgeführt. Das f>5 Verfahren (a) ist empfehlenswert, wenn nur die zum Blockieren der Aminogruppe verwendete Acylgruppe entfernt werden soll und irgendwelche reduktions-empfindljche Gruppen (z, B, Nitro, Forroyl oder Vinyl) am Arylrest zurückbleiben sollen, die vom Ausgangsphenol stammen. Wenn jedoch die Reduktion der reduktionsempfindlichen Gruppen gleichzeitig mit der Entfernung der erwähnten Scbutzgruppen durchgeführt werden soll, ist die katalytische Hydrierung (b) unter Verwendung von Palladium oder Platin empfehlenswert
Aus dieser Beschreibung ist ersichtlich, OaB je nach der Art des gewünschten Arylesters verschiedene Schritte bei der Herstellung unternommen werden können. Der wesentliche Erfindungsgedanke liegt jedoch darin, daß gewisse neue Arylester mit einer stark ausgeprägten Antiplasmin-Aktivität gefunden wurden. Ein anderer Erfindungsgedanke liegt darin, die erwähnten Arylester durch Reaktion eines p-Aminomethylbenzoylhalogenids mit einem entsprechenden Phenol herzustellen, wobei die Einfügung oder Entfernung von Schutzgruppen und die Reduktion oder Umwandlung irgendwelcher Arylsubstituenten einfache Modifikationen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind, die für den Fachmann offensichtlich sind.
Die so erhaltenen Arylester von PAMBA können nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Arylester in Form ihrer Säureadditionssalze zu gewinnen. Geeignete Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Methansulfonate und Citrate. Die Hydrochloride und Methansulfonate sind besonders bevorzugt wegen ihrer Brauchbarkeit in pharmazeutischen Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem eine Verbindung nach Anspruch 1 enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 12.
Die Arylester und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind nützlich als Arzneimittel im Hinblick auf ihre hohe Antiplasmin-Aktivität und ihre gute Stabilität im Blut Besonders nützlich sind die
4'-Carboxyphenyl-,
4'-Carboxymethylphenyl-,
4'-(2"-Carboxyäthyl)-phenyl-,
4'-(2"-CarboxyvinyI>phenyI-,
4'-(2"-Carboxyäthoxy)-phenyl-,
4'-(5"-Carboxy-n-pentyl)-phenyl-,
4'-(l"-Hydroxy-5"-carboxy-npentyl)-phenyI-,
4'-(I"-Oxo-5"-carboxy-n-pentyI)-phenyl und
4'-(2"-Amino-2"-carboxyäthyl)-phenylester
der PAMBA. Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen werden ebenfalls bevorzugt
Die Antiplasmin-Aktivität dieser neuen Arylester wird nach der fibrinolytischen oder caseinolytischen Methode ermittelt Die Arylester von PAMBA besitzen eine hohe antifibrinolytische und anticaseinolytische Aktivität Die erstgenannte Aktivität ist mehrfach höher und die letztgenannte Aktivität mehrere zehn Mal bis hundert Mal so groß wie diejenige von trans-AMCHA und PAMBA. Die Antiplasmin-Aktivität der Arylester von PAMBA, bestimmt nach der caseinolytischen und fibrinolytischen Methode, ist in Tabelle 1 angegeben. In dieser Tabelle sind die Aktivitäten als relative Werte auf molarer Basis angegeben, bezogen auf die Werte des Phenylesters von PAMBA. Der Vergleich der Aktivität dieses Phenylesters mit derjenigen des bekannten Inhibitors PAMBA ist in Tabelle 2 zusammengestellt.
Aus den in Tabelle 1 und Tabelle 2 angegebenen Daten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Arylester von PAMBA liinsichtJich ihrer Aktivitäten die Die Verbindungen gemäß der Erfindung, welche
mehr als zehnfache bis hundertfache Wirksamkeit inhibierende Wirkungen auf die fibrinolyiischen, BIutgebesitzen. Obwohl noch nicht ganz erklärt werden kann, rinsel- und KininbUdenden Systeme ausüben, können weshalb die Arylester gemäß der Erfindung eine derart zur Behandlung von verschiedenen Blutungen (verurbemerkenswerte hohe pharmakologische Aktivität 5 sacht durch Defibrinierung) eingesetzt werden, welche
bei der primären Hyperfibrinolyse und sogar bei der sekundären Hyperfibrinolyse beobachtet werden, die homöostatisch den intravaskulären Koagulations-Zuständen folgen. Die anti-Trypsin- und anti-Kallikreinten Benzylester, in denen der aromatische Ring Ober io Aktivitäten dieser Verbindungen unterstützen auch ihre eine Kohlenstoffkette mit der Carboxylgruppe verbun- klinische Brauchbarkeit zur Behandlung von akuter de« ist Pankreatitis.
aufweisen, wird doch angenommen, daß die erfindungsgemäßen Ester, in denen der aromatische Ring direkt an
die Carboxylgruppe der PAMBA gebunden ist, in ihren
Antiplasmic Aktivitäten wirksamer sind, als die bekann-
Tabelle 1 H3N-CH,-^" ^-COO-Aryl
Aryl Antipiasniin
Casein Fibrin
100 100
Phenyl 45 -
o-Tolyl 50,2 -
m-Tolyl 92,1 -
p-Tolyl 61 -
3,4-DimethyIphenyl 63 -
o-Methoxy-phenyi 85,6 -
p-Methoxy -phenyl 43,1 -
o-Chlor-phenyl 34,8 -
m-Chlor-phenyl 178 -
p-Chlor-phenyl 159 -
ο,ρ-Dichlor-phenyl 141 -
o-Brom-phenyl 163 -
p-terL-Butyl-phenyl 85,6 -
p-Hydroxymethyl-phenyl 94 -
m-Amino-phenyl 1900 -
p-Nitro-phenyl 970 1490
p-Benzyloxycarbonyl-phenyl 90,5 77
p-Carboxy-phenyl 66,7 53,8
p-Carboxymethyl-phenyl 70 77
p-(2-Carboxy-äthyl)-phenyl 27,8 21,6
m-(2-Carboxy-äthyl)-phenyl 162 215
p-(2-Carboxy-vinyI)-phenyl 33,1 28,9
p-(2-Carboxy-2-aminoäthyl)-phenyl 58,7 61
p-(2-Carboxy-äthoxy)-phenyl 171 223
p-(5-Carboxy-pcntyl)-phenyl 8,8 -
cr-Naphthyl 0,3 8,2
ΡΛΜΒΛ 0.5 15.2
t-AMCHA
Tabelle 2
Konzentration der Stoffe, welche eine 50%ige Inhibierung verursachen')
Anti-Plasmin Cascinolyse2) Fibrinolyse1)
ΡΑΜΒΛ 4000 (0,6) 110 (0,54)
Phenylester von 12 (200) 9 (6,6)
ΡΛΜΒΑ
Die Zahlen in Klammern bezeichnen die relativen Aktivitäten.
Erläuterungen zur Tabelle 2
') Die Konzentrationen sind ausgedrückt als μΜοΙ/ml.
i Die aiiiicaseitioiyiiscnen Aktivitäten der Verbindungen wurden bestimmt nach der Methode von M. Shimizu u.a. (Chem. Pharm. Bull. [Tokyol, Band 16, 357 (I968|). 0,5 ml Euglobulin-Lösung, hergestellt aus menschlichem Blut, wurden mit I ml einer 2% Casein-Lösung in Phosphatpuffer-physiologischer Kochsalzlösung (pH-Wert 1,4) und 0,4 ml der PhosphatpufTer-Kochsalzlösung enthaltend verschiedene Mengen an zu untersuchenden Inhibitoren bei 37° 3 Minuten bebrütet. Dazu wurde eine PhosphatpufTer-Salzlösung mit einem pH-Wert von 7,4 folgender Zusammensetzung verwendet:
NaCI 16 g (NaCI-Konz. 0.9%)
Na2HPO4 2.3 g
KH2PO4 0,4 g
H2O 2 I
Dann wurden 0.1 ml einer Streptokinase-Lösung (200 Einheiten) z.ugegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten bei 37 C bebrütet. Anschließend wurden 2 ml 17%ige Perchlorsäure zugegeben, das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur etwa I Stunde stehengelassen und dann zentrifugiert. Die Extinktion der klaren überstehenden Flüssigkeit wurde bei 280 mu gemessen im Vergleich zu einer Enzym-Kontrollprobe, zu der die Streptokinase-Lösung nach der Zugabe der Perchlorsäure zugefügt worden war. Die Inhibierungs-Werte wurden berechnet durch Vergleich mit der Kontrollprobe, die keinen Inhibitor enthielt.
3) Die antifibrinolytische Aktivität wurde nach der Methode von S. Okarnoto und U. Okamoto (Keio J. Med. (Tokyo). Band II, 105 (1962J) bestimmt. 0,1 ml einer menschlichen Euglobulin-Lösung wurden mit 0,5 ml der PhosphatpufTer-Kochsalzlösung, enthaltend verschiedene Mengen an zu untersuch ;r.dem Inhibitor, 0,1 ml einer Thrombin-Lösung (5 Einheiten! und 0,1 ml Streptokinase-Lösung (100 Einheiten) vermischt. Am Schluß wurden zu diesem Gemisch 0,2 ml einer 0,5%igen Rinder-Fibrinog-m-Lösung in PhosphatpufTer-Kochsalzlösung gegeben. Die Auflösungszeit des Fibrin-Klumpens, der sich gebildet hatte, wurde nach der Zugabe von Fibrinogen bei 25 C gemessen. Die inhibierenden Wirkungen der Verbindungen werden ausgedrückt als die Konzentration der Verbindungen, die zur Verdoppelung der Klumpen-Auflösungszeit des Kontrollversuches erforderlich sind, in dem kein Inhibitor verwendet wurde.
Die Toxizitäten dieser neuen Ester sind im allgemeinen sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung sehr gering.
Beispiel 1
13 g (0,011 Mol) 4-Nitrophenol und U g (0,012 Mol) Triethylamin wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Zum erhaltenen Gemisch wurden 3,0 g (0,01 Mol) 4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid, gelöst in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rühren auf 60—800C erwärmt und dann im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und das Gemisch wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann eingeengt, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde. Nachdem der Sirup abkühlen gelassen worden war, verfestigte er sich. Er wurde dann aus Äthanol umkristallisiert wobei 3,1 g (76%) 4'-Nitrophenyl-4-N-benzyloxycarbonyl-aminomethylbenzoat in Form von gelben Nadeln mit dem Schmelzpunkt 143-145° C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C22Hi8O6N2
(Molekulargewicht 40638):
Berechnet: C 65,02, H 4,46, N 6,89%;
gefunden: C 65,27, H 4,52, N 6,73%.
2,0 g (0.005 Mol) dieses Esters wurden in 10 ml einer 20%-igen Bromwasserstoffsäure-Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten auf etwa 400C erwärmt ur ) dann abgekühlt Durch Zugabe von 50 ml trockenem Diäthyläther wurden rohe Kristalle ausgefällt Diese wurden ausreichend mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,4 g (79%) 4'-Nitro-
phenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrobromid in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 228° C (Zers.) erhalten wurden.
Elementaranalyse für CuH13O4N2Br
μ (Molekulargewicht 353,18):
Berechnet: C 47,61, H 3,71, N 733%;
gefunden: C 47,47, H 4,27, N 7,89%.
Beispiele 2 und 3
Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengestellt
Tabelle 2
NHjCH2
ίο
Beispiel Aryl
Salz
Ausbeute Elementaranalyse
gefunden, %
231
(Zers.)
(Zers.)
83
57,47 5,60
Beispiel 4
3,2 g 4-Benzyloxycarbonyl-aminomethylbenzoesäure-4'-methoxy-phenylester in Form von weißen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 125—127°C wurden durch Umsetzung von 1,4 g (0,011 Mol) 4-Methylphenol mit 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid hergestellt. Ausbeute 82%.
Elementaranalyse für C23H21O5N
(Molekulargewicht 391,41):
Berechnet: C 70,57, H 5,41, N 3,58%;
gefunden: C 70,82, H 5,49, N 3,41%. η
2,0 g (0,005MoI) dieses Esters wurden in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst Zu der erhaltenen Lösung wurden 2 ml 25%-ige methanolische Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 5%-ige Palladium-Kohle gegeben. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur unter Normaldruck mit einem Wasserstoffstrom behandelt. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockene eingeengt. Urnkristallisation der erhaltenen weißen Kristalle aus Äthanol-Diäthyläther ergaben 1,2 g (82%) 4'-Methoxyphenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrochlorid in Form von weißen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 263° C (Zers.).
Elementaranalyse für CisHieOjNCI
(Molekulargewicht 293,74):
Berechnet: C 6132, H 5,49, N 4,76%;
gefunden: C 61,94, H 5,25, N 4,88%.
Beispiele 5bis 12
Es wurden verschiedene Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt
Tabelle 3
NH2CH2
Beispiel Aryl
Nr.
Salz
F. Ausbeute Elementaranalyse
gefunden,%
C % C H
CH3
HCl
HCl
CH3
j
C-CH3 HCl
CH3
220 (Zers.)
244 (Zers.)
246 (Zers.)
84 65,85
64
75
68,76
67,63
6,08
5,29
6,89
Fortsetzung
Beispiel Aryl
Nr.
Salz
Ausbeute Flementaranalysc
gefunden,%
% C II
11
HCl
HCl
HCI
HCI
176-179 80 60,89 5,69
CH3
12
HCl 212-215
250-252
(Zers.)
228-231
(Zers.)
60
56,61
56,92
49,25
65,60
4,51
4,35
3,82
5,98
Beispiel 13
1,5 g (0,011 Mol) 3-Nitrophenol wurden mit 4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid umgesetzt, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde, der ohne Reinigung für die Weiterverarbeitung benutzt wurde. Der Sirup wurde mit Palladium-Kohle in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt Umkristallisation des rohen Produktes aus Aceton-Wasser ergab S'-Aminophenyl-^arninomethylbenzoatdihydrochlorid in Form von kleinen Blättchen mit dem Schmelzpunkt 264° C (Zers.).
Elementaranalyse für CmHi6O2N2CI2 · V2H2O
(Molekulargewicht 324,21):
Berechnet: C 51,86, H 5,29, N 8,64%;
gefunden: C 52,17, H 5,53, N 8,67%.
Beispiel 14
4,1 g (0,01 MoQ Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-tyrosinat und 1,2 g Triäthylamin wurden in 20 ml trockenem Benzol gelöst Zu der erhaltenen Lösung wurden 3,0 g (0,01 Mol) 4-N-Benzyloxycarbonylainino-methyIbenzoesäurechlorid gelöst in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das abgeschiedene Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein weißer Rückstand erhalten wurde. Umkristallisation ms Äthylacetat-Isopropyläther ergaben 6,0 g (90%) 4'-(2"-Benzyloxycart»nyIamino-2''-benzyloxycarbonyIäthyI)phe- nyl-4-N-benzyloxycarbonylaminomethylbenzoat dem Schmelzpunkt 150— 1530C.
Elementaranalyse für CwH3SO8N2 (Molekulargewicht 672,70):
Berechnet: C 71,41, H 5,39, N 4,16%; gefunden: C 71,83, H 532, N 4,14%.
3,4 g (0,005 Mol) des Esters wurden in 30 ml Eisessig gelöst Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,5 g Palladium-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Normaldruck mit einem Wasserstoffstrom behandelt Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert Zum Filtrat wurden 5 g
so 5%-ige Chlorwasserstoffsäure-Essigsäure gegeben. Das rohe Produkt wurde mit Diäthyläther und Petroläther ausgefällt, gesammelt und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,2 g (60%) 4'-{2"-Carboxy-2"-aminoäthyl)-phenyl-l,4-aminomethyIbenzoat- dihvdrochlorid in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 276—279° C (Zers.) erhalten wurden.
Elementaranalyse für CwHmN2CI2 (Molekulargewicht 387,28):
Berechnet: C 52,72, H 5,21, N 7,23, Cl 1831%; gefunden: C 52£0, H 5,24, N 6,64, α 1739%.
Beispiele 15 bis 20
Es wurden verschiedene Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren angewandt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 zusammengestellt
Tabelle 4 NH2CH2-^ >--COO-Aryl
Beispiel Aryl
Nr.
Salz
Ausbeute Hlcmcntaranalysc, gefunden
% C Il N Cl
COOH
CH2COOH
HCI
HCI
CH2CH2COOH
f V- (CH,)5C00H
HCI
HCl
OCH2CH2COOH HCl
277-279
(Zers.)
260-262
(Zers.)
(Zers.)
234-236
(Zers.)
277-279
(Zers.)
240-242
(Zers.)
91
81
59,22 4,50 4,77
59,68 5,04 4,40
79
85
74,6
60,39 5,16 4,52 10,52
64,76 6,29 3,82
58,00 5,08 4,18 10,49
Beispiel 21
3,4 g 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäure-4'-{2"-benzyloxycarbonylvinyl)phenylester in Form von kleinen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 145— 1470C wurden durch Umsetzung von 2,5 g (0,01 Mol) 4-Hydroxyzimtsäure-benzylester mit Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid hergestellt. Ausbeute 65%.
Elementaranalyse für C32H27O6N
(Molekulargewicht 521,54):
Berechnet: C 73,69, H 5,22, N 2,68%;
gefunden: C 74,25, H 5,30, N 2,85%.
23 g (0,005 Mol) des so erhaltenen Esters wurden mit Bromwasserstoffsäure-Essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt Das erhaltene Produkt wurde umkristallisiert aus Methanol-Diäthyläther, wobei 1,6 g (83%) 4-Aminomethylbenzoesäure-4'-(2"-carboxyvinyl)phenylesterhydrobromid in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 273° C (Zers.) erhalten wurden.
Elementaranalyse für Ci7Hi6O4NBr · V2H2O
(Molekulargewicht 387,23):
Berechnet: C 52,73, H 4,43, N 3,62%;
gefunden: C 52^58, H 4,78, N 3,61%.
Beispiel 22
4-Hydroxybenzaldehyd wurde mit 4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid in Gegenwart von Pyridin in Benzol-Dioxan umgesetzt, wobei
4-N-BenzyloxycarbonylaminomethyIbenzoesäure-4'-formylphenylester mit dem Schmelzpunkt 1080C erhalten wurde.
Der Ester wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 4-BenzyloxycarbonylaminometnyIbenzoesäure-4'-hydroxymethylphenylester mit dem Schmelzpunkt 130-132°Cer» Uenwurde.
Dann wuruc ie so erhaltene Verbindung in Gegenwart von Palladium-Kohle mit Wasserstoff behandelt, wobei 4'-Hydroxymethylphenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrochlorid in Form von Prismen erhalten wurde. F. 295° C
Elementaranalyse für C15H16O3NCI
(Molekulargewicht 293,76):
Berechnet: C 6133, H 5,49, N 4,76%;
gefunden: C 61,62, H 5,27, N 4,58%.
Beispiel 23
Zu 4,2 g 4-ArnmomethyIbenzoesäurechlorid-hydrochlorid wurden 15 ml geschmolzenes Phenol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang auf einem Wasserbad erhitzt. Dann wurden durch Zugabe von Diäthyläther Kristalle ausgefällt, die aus dem Gemisch gesammelt wurden. Das Rohprodukt wurde ausreichend mit Diäthyläther gewaschen, um das Phenol zu entfernen, und dann aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 4,5 g (8ö%) 4-AjninomethyIbenzoesäure-phenyiester-Hydrochlorid in Form eines weißen
Pulvers cut dem Schmelzpunkt 248° C (Zers,) erhalten wurden.
Elementaranalyse für CMHnO2Na
(Molekulargewicht 263,72):
Berechnet: C 63,75, H 535, N 5,31%;
gefunden: C 63,99, H 5,44, N 5,39%.
Beispiele 24bis28
Es wurden verschiedene Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 zusammengestellt
Tabelle 5 NH2CH2-^ V- COO-Aryl
Beispiel Aryl
Nr.
Salz
Ausbeute Elementaranalyse, gefunden
% C HN
-^V V1H1O
CH3 HCl
HCl
HCl
HCI
HCl
CH3
240 (Zers.)
255 (Zers.)
203-205
220 (Zers.)
176-179
64,72 5,77 5,53
79 56.89 4,47 4,67
78 62,99 6,12 5,10
65,88 6,08 4,92
61,01 5,50
Die folgenden Beispiele A und B dienen zur Erläuterung der Herstellung von Ausgangsprodukten, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und die neu und noch nicht beschrieben worden sind.
A. Die Herstellung von Ausgangsprodukten, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und die neu und noch nicht beschrieben worden sind, kann folgendermaßen durchgeführt werden:
Aus PAMBA wird Benzyloxycarbonyl-PAMBA-chlorid mit dem Schmelzpunkt 85—88° C in einer Ausbeute von 78,5% nach einem Verfahren erhalten, das in der DE-OS 19 51 061 Unter Beispiel A beschrieben ist
B. Die Herstellung von 4-Hydroxyarylderivaten kann folgendermaßen durchgeführt werden:
Zu einer Lösung von 3,0 g 4-Hydroxyphenylessig- μ säure in 20 ml einer 4%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 30 ml Äthanol wurden 3,0 g Benzylchlorid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf einem Ölbad 14 Stunden unter Rückfluß auf 120° C erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol entfernt, wobei ein Sirup erhalten wurde, der beim Abkühlen fest wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit 20 ml Äther behandelt Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde entfernt, und die Ätherschicht wurde mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösjng gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene weiße Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei 23 g 4-Hydroxyphenylessigsäurebenzylester als weiße Prismen mit dem Schmelzpunkt 88—92° C erhalten wurden. Ausbeute 464%.
Elemehiaranalyse für C15H14O3
(Molekulargewicht 242,26):
Berechnet: C 7436, H 5,83%;
gefunden: C 74,51, H 5,94%.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden neuen 4-Hydroxyaryl-Derivate hergestellt.
17
Tabelle 6
p-Hydroxyaryl-Derivat
F. "C Kp. Elementaranalyse,
gefunden		 H N Ausl
C 5,6 %
89-91 75,8 6,3 37
199/1 mm Hg 75,1 6,7 35
90-96 73,0 7,3 32
(213,5/1 mm Hg)
40-41		 76,4 5,7 3,5 37
116-118 70,3 6,1 30
(200-201/1 mm Hg)
74-78		 70,4 6,3 25,5
(194-196/1 mm Hg 75,2 5,1 28,5
81-83 73,2 5,3 29
86-87 76,1 4,6 5,6 37
142-145 (Zers.) 58,4 16
p-HO-(C6H4)-CH=CHCOOBz
p-HO-(C6H4)-CO(CH2)4-COOBz p-HO-(C6H4)-(CH2)ä-COOBz
p-HO-(C6H4)-CH2-CH(NHCb7.)COOBz p-HO-(C6H4)-O(CH2)2COOBz
m-HO-(C6H4)-CH2-CH2COOBz 2,4-DibenzyIoxycarbonyl-phenol j-BenzyiöÄycarbönyi-^-naphtiioi o-Benzyloxycarbonyl-S-pyridiriol-Hydrochlorid
Bz: Benzyl-Rest
Cbz: Benzyloxycarbonyl-Rest

Claims (11)

  1. Patentansprüche;
    1, Arylester der 4-AmJnonjethyl-benzoesäure der allgemeinen Formel
    NH2- CH2-
    -COO-Aryl
    worin »Aryl« eine Naphthylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere der Substituenten Hydroxy, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Carboxyl, Formyl Sulfamoyl Benzyloxycarbonyl C, -Q-Alkyl Ci -Ce-Alkoxy, Cx -Cs-Alkenyt Phenyl, Carboxy-Ci-Cij-alkoxy, Carboxy-Ci-Gs-alke- is nyl Hydroxy-Ci—Cs-alkyl Ci-Cs-Alkoxycarbonyl oder/und Carboxy-Ci—Ce-alkyl deren Alkylteil durch Amino, Hydroxy, Chlor oder/und Brom substituiert sein kann, tragen kann, und deren pharmazeutisch anwendbare Salze.
  2. 2. T-Aiuinornethyl-bcnzoesäure-phenylcster und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  3. 3. 4-Aminomethyl-benzoesäure-(4'-chlor)-phenyI-ester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  4. 4. 4-AminomethyI-benzoesäure-(2',4'-dichlor)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  5. 5. 4-Aminomethyl-benzoesäure-(2'-brom)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  6. 6. 4-Aminomethyl-ben7.oesäure-(4'-p-tert-butyI)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  7. 7. 4-AminomethyI-benzoesäure-(4'-nitro)-phenyI-ester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  8. 8. 4-Aminomethyl-benzoesäure-(4'-benzyloxy)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  9. 9. 4-Aminomethyl-benzoesäure-4'-(2"-carboxyvinyi)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  10. 10. 4-Aminomethyl-benzoesäure-4'-(5"-carboxyn-pentyl)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Aminomethyl-benzoesaurehaIogenid, worin gegebenenfalls die endständige Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert ist, mit einem Phenol der Formel
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