DE19701059C2 - Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung - Google Patents

Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Acetylsalicylsäure ent­ haltendes transdermales therapeutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der arz­ neilichen Therapie einer Reihe von Erkrankungen bereits im Markt eingeführt.
Auch die grundsätzliche Permeationsfähigkeit des Wirkstof­ fes Acetylsalicylsäure durch die menschliche Haut und damit die Eignung als Bestandteil von transdermalen therapeuti­ schen Systemen ist bekannt. So beschreiben Rougier et al. (J. Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987) bereits die (eher gerin­ ge) Abhängigkeit der Acetylsalicylsäure-Aufnahmerate in die Haut vom ausgewählten Hautareal.
Acetylsalicylsäure ist ein verhältnismäßig sicherer Arznei­ stoff mit einem hohen therapeutischen Index. In sehr hohen Dosen (über ein Gramm pro Tag) ist es als Antirheumatikum in Gebrauch, in mittleren Dosen (250-500 mg) als Antipyre­ tikum/Analgetikum und in niedriger Dosierung (30 bis 150 mg pro Tag) als Thrombozytenaggregationshemmer.
Acetylsalicylsäure ist eine bereits bei niedriger Tempera­ tur (ca. 139°C) schmelzende Substanz, welche bei dieser Temperatur bereits merklich flüchtig ist.
Acetylsalicylsäure ist wegen der instabilen Estergruppie­ rung anfällig für Hydrolyse und Umesterung. Es wurden daher bereits unterschiedliche Stabilisierungsmethoden in Erwä­ gung gezogen, wie Elimination von Wasser, Alkoholen und Estern als möglichen Reaktionspartnern einer Umesterung oder Verseifung; Zusatz von Essigsäure oder Acetanhydrid oder die Einstellung von pH 2-3.
In der US-PS 4,228,162 wird auch Dimethylisosorbid als sta­ bilisierendes Lösungsmittel genannt.
Ein Haupthindernis für die Entwicklung Acetylsalicylsäure enthaltender pharmazeutisch wirksamer transdermaler thera­ peutischer Systeme stellt im übrigen die im Vergleich zur hohen erforderlichen therapeutischen Tagesdosis geringe Permeabilität des Wirkstoffes durch die Haut dar. Es wurden daher bereits zahlreiche Permeationsbeschleuniger als Zu­ sätze vorgeschlagen wie Azone, Carbonsäureester, oberflä­ chenaktive Stoffe etc..
In der US-PS 5,164,416 wird auch Limonen als permeations­ verstärkender Stoff für Acetylsalicylsäure angegeben, seine Verwendung ist danach jedoch eingeschränkt auf den gleich­ zeitigen Zusatz eines möglicherweise irritierenden alkali­ schen Zusatzstoffes. Weiterhin sind die für Acetylsalicyl­ säure erreichbaren Permeationsraten - dieser Lehre folgend - noch nicht ausreichend hoch.
Aus DE 43 32 093 A1 sind Acetylsalicylsäure enthaltende transdermale therapeutische Systeme bekannt, die sich da­ durch auszeichnen, daß der Wirkstoff zum überwiegenden Teil in kristalliner Form vorliegt. Diese Systeme können als flüssige optionale Zusatzstoffe beispielsweise auch Dime­ thylisosorbid oder Terpenderivate enthalten. Dimethyliso­ sorbid hat dabei die Funktion eines stabilisierenden Lö­ sungsmittels. Ein besonders geeignetes Mischungsverhältnis von Dimethylisosorbid und Terpenderivaten wird nicht offen­ bart, ebensowenig wie ein möglicherweise günstiger Einfluß einer solchen Mischung auf die Hautpermeation.
In DE 43 32 094 A1 wurden wirkstoffhaltige Pflaster be­ schrieben, die eine mindestens zweischichtige Matrix auf­ weisen und als Wirkstoff u. a. Acetylsalicylsäure enthalten können. Bei der Herstellung einer solchen Matrix wird zu­ nächst eine wirkstoffhaltige Schicht erzeugt, in der der leichtflüchtige Inhaltsstoff das ausschließliche Lösungs­ mittel darstellt. Auf diese Schicht wird eine weitere Schicht laminiert, in die der leichtflüchtige Inhaltsstoff migriert, wodurch eine insgesamt scherstabile Wirkstoffma­ trix entsteht. Als leichtflüchtige Inhaltsstoffe, die als ausschließliche Lösungsmittel dienen, kann u. a. auch Limo­ nen oder Dimethylisosorbid oder auch eine Mischung davon verwendet werden, wobei das Mischungsverhältnis nicht ange­ geben wird. Über den Einfluß dieser Mischung leichtflüchti­ ger Inhaltsstoffe auf die Hautpermeation von Acetylsalicyl­ säure ist in DE 43 32 094 A1 nichts offenbart.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß der kom­ binierte Zusatz von Limonen und Dimethylisosorbid in be­ stimmten Mengenverhältnissen zu einer nicht vorhersehbaren erheblichen Verbesserung der Acetylsalicylsäure-Permeation durch die Haut führt.
Demgemäß ist das erfindungsgemäße transdermale therapeuti­ sche System der eingangs genannten Art im wesentlichen ge­ kennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und Dimethyl­ isosorbid im Mischungsverhältnis von 50 : 50 bis 99 : 1 Ge­ wichtsteilen (Limonen zu Dimethylisosorbid) im wirkstoffak­ tiven Bereich, wobei der Limonenanteil in der Größenordnung der Acetylsalicylsäure-Konzentration liegt.
Diese Lösung des Problems ist insofern überraschend, als für den Fachmann der Weg zu einer besser bioverfügbaren Arzneiform über gut lösende Grundstoffe führt, während Li­ monen eine äußere geringe Löslichkeit für Acetylsalicylsäu­ re - selbst bei Zusatz von Dimethylisosorbid - zeigt.
Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patentan­ sprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.
Das erfindungsgemäße Prinzip kann sowohl in Matrixsystemen wie auch in Reservoir-/Membransystemen genutzt werden. Auch ist es unerheblich, welche Polymere, Harze und eventuell weitere Zusatzstoffe zugesetzt werden, sofern die Formulie­ rung nur geeignet ist, die Grundsubstanzen Acetylsalicyl­ säure, Limonen und Dimethylisosorbid an die Haut abzugeben.
Im einfachsten Falle können alle drei kennzeichnenden Ein­ satzstoffe in einer Lösung von Grundpolymeren dispergiert oder aufgelöst werden, die Mischung auf eine geeignete Un­ terlage, in der Regel eine siliconisierte thermoplastische Folie, beschichtet werden und nach Abdampfen der Lösemit­ telanteile, unter Umständen durch Zufuhr von Wärme ver­ stärkt, mit einer weiteren Folie abgedeckt werden, welche die spätere Rückseite des transdermalen therapeutischen Sy­ stems ausmacht. Durch Stanzung von flächigen Gebilden in der gewünschten geometrischen Form (Kreis, abgerundetes Rechteck etc.) werden transdermale therapeutische Systeme aus einem solchen Laminat erhalten.
Weitere Ausgestaltungen können aber darin bestehen, daß ei­ ne zweischichtige Matrix gebildet wird aus einer hautseiti­ gen Schicht, welche den Wirkstoff in dispergierter oder ge­ löster Form enthält, und einer zweiten, hautabgewandten Schicht, welche Limonen und Dimethylisosorbid in dem ange­ strebten Mischungsverhältnis enthält. Diese Gestaltungsva­ rianten sind aber nur die einfachsten aus einer Reihe von möglichen, dem Fachmann bekannten Systemkonzeptionen. So sind selbstverständlich Matrixsysteme mit mehr als zwei Schichten möglich und gegebenfalls weitere Wirkstoffe vor­ sehbar.
Geeignete Grundpolymere für das erfindungsgemäße System sind insbesondere Acrylatcopolymere, Styrol/Diencopolymere, Siliconpolymere, Mischungen von Polyisobutylen mit geeigne­ ten thermoplastischen Harzen. Diese Auflistung ist bei wei­ tem nicht vollständig, läßt aber die breite Anwendungsfä­ higkeit des erfindungsgemäßen Prinzips erkennen.
Das Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid liegt im Bereich von 50 : 50 bis 99 : 1, vorzugsweise von 85 : 15 bis 95 : 5 und speziell im Bereich von 90 : 10. Der Limonenan­ teil liegt dabei in der Größenordnung der Acetylsalicylsäu­ rekonzentration.
Beispiel 1
20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure,
30 g Limonen und
1 g Dimethylisosorbid
werden in 600 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperan­ teil: 50% g/g) aufgelöst bzw. dispergiert.
Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 150 g pro m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird schonend durch 10-stündiges Lagern an dar Luft bei Raumtemperatur er­ reicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Fo­ lie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminieren aufge­ bracht und mit Locheisen kreisförmige Stanzlinge von 20 cm2 Größe erzeugt.
Auf diese Weise wurden transdermale therapeutische Systeme erhalten, die nach Ablösung der siliconisierten Polyester­ folie direkt auf die Haut appliziert werden können, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.
Beispiel 2
  • 1. 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Poly­ esterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 52 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminieren aufge­ bracht.
  • 2. 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconi­ sierte Polyesterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 93 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appliziert. 8,5 mg eines Gemisches aus 10% (g/g) Dimethylisosorbid und 90% (g/g) Limonen, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Ace­ tylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesschei­ be aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden klebseitig mit Schicht (2) so abgedeckt, daß ein Sandwich aus Polyesterfo­ lie (15 µm), 52 g/m2 Polyacrylat mit Acetylsalicylsäure, dotierter Vliesscheibe 2,54 cm2 und 93 g/m2 Polyacrylat mit Acetylsalicylsäure entsteht, welches klebseitig noch durch eine dehäsiv wirkende Schutzfolie aus siliconisiertem Poly­ ester abgedeckt ist.
Es werden runde Stanzlinge dieses Laminates mit 7,10 cm2 so gefertigt, daß die Vliesscheibe mittig zu liegen kommt. Nach Aufkleben auf excidierter Rattenhaut wird die Permea­ tion in vitro bestimmt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 632,6 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 3 Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appliziert. 8,5 mg reines Dimethylisosorbid, welches zuvor durch 5- stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Fil­ trieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch ei­ ne Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchge­ führt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 130,4 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 4 Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appliziert. 8,5 mg reines Limonen, welches zuvor durch 5-stündiges Rüh­ ren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch ei­ ne Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchge­ führt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 253,3 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 5 Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appliziert. Es wird keinerlei Medium aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch ei­ ne Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchge­ führt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 52,9 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Ein Vergleich der Permeationsergebnisse der Beispiele 2 bis 5 zeigt deutlich die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Systems. Mit einer Wirkstoffmatrix nach Beispiel 2 wurde gegenüber den Vergleichsbeispielen 3 und 4 eine überadditi­ ve Steigerung der Hautpermeation bewirkt.

Claims (4)

1. Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales thera­ peutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht und einem Wirk­ stoffreservoir, gekennzeichnet durch eine einschichtige Ma­ trix als wirkstoffreservoir mit einem Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von 50 : 50 bis 99 : 1 Gewichtsteilen (Limonen zu Dimethylisosorbid) im wirkstoff­ aktiven Bereich und einem Limonenanteil in der Größenord­ nung der Acetylsalicylsäure-Konzentration.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid von 85 : 15 bis 95 : 5 Gewichtsteilen, insbe­ sondere 90 : 10 Gewichtsteilen.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid im Grundpolymeren gelöst oder dispergiert vorliegen.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine wieder­ ablösbare Schutzschicht auf der bei Applikation hautzuge­ wandten Seite.
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