DE19829229A1 - Hydrazinderivate - Google Patents

Hydrazinderivate

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DE19829229A1
DE19829229A1 DE19829229A DE19829229A DE19829229A1 DE 19829229 A1 DE19829229 A1 DE 19829229A1 DE 19829229 A DE19829229 A DE 19829229A DE 19829229 A DE19829229 A DE 19829229A DE 19829229 A1 DE19829229 A1 DE 19829229A1
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Germany
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solvent
phenyl
butenyl
methyl
methanesulfonyl
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Withdrawn
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DE19829229A
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English (en)
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Michael John Broadhurst
William Henry Johnson
Daryl Simon Walter
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydrazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Medikamente. Die Erfindung betrifft auch die Verwen­ dung dieser Derivate als Medikamente und die Herstellung von Medikamenten.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten neuen Hydrazinderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Y CO oder SO2 bezeichnet;
R1 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niedercycloalkyl-, Niedercyclo­ alkylniederalkyl-, Aryl- oder Arylniederalkylrest bezeichnet;
R2 einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Arylniederalkyl-, Arylnieder­ alkenyl- oder Arylrest bezeichnet, wenn Y SO2 bezeichnet, und einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxycarbo­ nyl-, Acyl-, Niedercycloalkyl-, Aryl-, Arylniederalkyl-, Aryl­ niederalkoxyrest oder NR5R6 bezeichnet, wenn Y CO bezeichnet; und
R3 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Cyano-, Amino-, Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Heterocyclen- oder Heterocyclencarbonylrest substituierten Niederalkylrest, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Niedercycloalkyl-, Niedercycloalkylniederalkyl-, Aryl­ niederalkyl-, Arylniederalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclenrest bezeichnet; oder
R2 und R3 zusammen den Rest eines 5-, 6- oder 7gliedrigen cyclischen Amid-, cyclischen Imid-, cyclischen Sulfonamid- oder cyclischen Urethanrests bilden;
R4 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niedercycloalkyl-, Nieder­ cycloalkylniederalkylrest oder eine Gruppierung der Formel X-Aryl, X-Hetero­ aryl oder -(CH2)1-2-CH=CR7R8 bezeichnet;
X einen Spacer bezeichnet;
R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Arylniederalkylrest bezeichnen; und
R7 und R8 zusammen einen Niederalkylenrest darstellen, in dem eine Methylen­ gruppe gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate sind Inhi­ bitoren der Tumornecrosefaktor alpha (TNF-α)- und transformierenden Wachstumsfak­ tor (TGF-α)-Freisetzung aus Zellen. Sie hemmen auch die Vermehrung von Keratinocy­ ten. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Hydrazinderivate als Medikamente, ins­ besondere bei der Behandlung von Entzündung, Fieber, Blutung, Sepsis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, multiple Sklerose und Psoriasis, verwendet werden.
Im Gegensatz zu strukturell verwandten Hydroxaminsäurederivaten zeigen die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate nur schwache Inhibi­ toraktivität gegen die Matrixmetallproteinase (MMP)-Familie von Enzymen, wie Colla­ genasen, Stromelysine und Gelatinasen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkylrest" allein oder in Kombi­ nation, wie z. B. "Halogenniederalkylrest" oder "Niedercycloalkylniederalkylrest" einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoff­ atomen, z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen. Eine Trifluormethylgruppe ist ein Beispiel eines Halogenniederalkylrests.
Der Begriff "Niederalkoxyrest" allein oder in Kombination, wie "Niederalkoxy­ carbonylrest", bedeutet einen Niederalkylrest, wie vorstehend definiert, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-But­ oxy-, Isobutoxy- und tert-Butoxygruppen. Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgrup­ pen sind Beispiele der Niederalkoxycarbonylreste.
Der Begriff "Niedercycloalkylrest" allein oder in Kombination, wie in "Nieder­ cycloalkylniederalkylrest", bedeutet einen Cycloalkylrest, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, d. h. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl­ gruppen, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclobutylethyl- und 3-Cyclohexylpropylgruppen sind Beispiele der Niedercycloalkylniederalkylreste.
Der Begriff "Niederalkenylrest" allein oder in Kombination, wie in "Arylniederalkenylrest", bedeutet einen Alkenylrest, der 2 bis 7 Kohlenstoffatome ent­ hält, z. B. Allyl-, Vinyl- und Butenylgruppen, und der Begriff "Niederalkinylrest" bedeutet einen Alkinylrest, der 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Propargyl- oder Butinylgruppen.
Der Begriff "Niederalkylenrest" bedeutet einen Alkylenrest, der 2 bis 6 Kohlen­ stoffatome enthält, z. B. Dimethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppen. So kön­ nen R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zum Beispiel einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Tetrahydropyranylring darstellen.
Der Begriff "Acylrest" bezeichnet einen von einer Niederalkancarbonsäure, d. h. einer Alkancarbonsäure, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest. Beispiele solcher Acylreste sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Benzoyl- und p-Chlorbenzoylgruppen.
Der Begriff "Arylrest" bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebe­ nenfalls mit einem Halogenatom, d. h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einer Nie­ deralkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Nitro- oder Phenylgruppe substituiert ist, z. B. Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Methylphenyl-, 4- Methoxyphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 4-Nitrophenyl- und 4-Methoxycarbonylphenyl­ gruppen. Benzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 3-Hydroxybenzyl-, 4-Methoxyben­ zyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl und 3,4-Dimethoxyphenethylgruppen sind typische Beispiele der Arylniederalkylreste, und Benzyloxy-, 4-Chlorbenzyloxy und 4-Nitroben­ zyloxygruppen sind typische Beispiele der Arylniederalkoxyreste. 2-Phenylvinyl- und 3-Phenyl­ allylgruppen können als Beispiele der Arylniederalkenylreste erwähnt werden.
Der Begriff "Heterocyclenrest" bedeutet einen 4-, 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, der über ein C-Atom oder ein sekundäres N-Atom (d. h. -NH-) gebunden ist, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoff­ atomen, enthält, und der gegebenenfalls mit z. B. einem Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxyrest und/oder einer Oxogruppe substituiert und/oder gegebenenfalls benz­ kondensiert ist. Beispiele der Heterocyclenreste sind Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetra­ hydrothiopyranyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxetanyl-, Imi­ dazolidinyl-, Dioxolanyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Benzo­ thienyl-, Benzthiazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Chinolyl- und Isochinolylgruppen.
Der Begriff "Heterocyclencarbonylrest" bedeutet einen Heterocyclenrest wie vor­ stehend definiert, der über ein sekundäres N-Atom an C(O) gebunden ist. Eine Morpho­ linocarbonylgruppe ist ein typisches Beispiel eines solchen Heterocylencarbonylrests.
Der Begriff "Heteroarylrest" bedeutet einen aromatischen heterocyclischen Rest innerhalb der Definition des "Heterocyclenrests".
Die durch R2, R3 und die Atome, an die sie gebunden sind, d. h. das C- oder S-Atom von Y bzw. das N-Atom, gebildete cyclische Amid-, Imid-, Sulfonamid- oder Urethangruppe kann zum Beispiel ein Rest der nachstehenden Formeln (a)-(g) sein, in denen n 3, 4 oder 5 bedeutet und Ra und Rb zusammen den Rest eines aromatischen oder Cycloalkanrings bilden:
Bevorzugte durch X bezeichnete Spacergruppen sind die Gruppierungen der Formeln -(CH2)1-5-, -CH2-CH =CH-, -CH2-C∼C-, -CH2NHCO-, -(CH2)1 oder 2NHCONH-, -(CH2)1-5-S-, insbesondere -CH2S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2)1-5-O-, -O-(CH2)1-5- und -S-.
Die Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch verträgliche Salze mit Ba­ sen, wie Alkalimetallhydroxiden, z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Erd­ alkalimetallhydroxiden, z. B. Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und Magnesiumhydro­ xid. Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können pharmazeutisch verträgli­ che Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und mit orga­ nischen Säuren, z. B. mit Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfon­ säure, bilden.
Es ist selbstverständlich, daß die Erfindung nicht nur die jeweiligen Verbindungen in ihrer absoluten Stereochemie gemäß den hier gezeigten Formeln umfaßt, sondern auch die entsprechenden Racemate und diastereomeren Gemische einschließt.
Ferner kann, wenn die durch X bezeichnete Spacergruppe eine olefinische Doppelbindung enthält, wie in -CH2-CH=CH-, diese die (E)- oder (Z)-Kon­ figuration, vorzugsweise die (E)-Konfiguration, aufweisen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, in denen Y CO bezeichnet und R2 einen Niederalkoxyrest, insbesondere eine Methoxygruppe, bezeichnet, oder Y SO2 bezeichnet und R2 einen Niederalkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, bezeichnet. R1 bezeichnet vorzugsweise einen Niederalkylrest, insbesondere eine Isobutylgruppe. R3 bezeichnet vorzugsweise einen Niederalkylrest, insbesondere eine Isobutyl- oder 2-Methyl­ butylgruppe, einen Niederalkenylrest, insbesondere eine 2-Methylallylgruppe, einen Arylniederalkylrest, insbesondere eine unsubstituierte Benzylgruppe, oder einen Arylrest, insbesondere eine unsubstituierte Phenylgruppe. R4 bezeichnet vorzugsweise eine Gruppierung der Formel X-Aryl, insbesondere wenn X eine Spacergruppe der Formel -CH2-CH=CH- bezeichnet und der Arylrest eine unsubstituierte Phenylgruppe bezeichnet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid;
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid;
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(2(S)-methylbutyl)valerohydrazid;
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(2-methylallyl)valerohydrazid; und
Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylva­ leryl]-2-isobutylcarbazat.
Gemäß dem durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verfahren werden die vorstehend definierten neuen Hydrazinderivate durch Abspalten der durch R9 be­ zeichneten Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Y, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R9 eine Schutzgruppe bezeichnet,
und, falls gewünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz hergestellt.
Die durch R9 in einer Verbindung der Formel II bezeichnete Schutzgruppe kann jede übliche Schutzgruppe sein, ist aber vorzugsweise eine Tetrahydropyranyl-, 4-Meth­ oxybenzyl-, Benzylgruppe oder ein Tri(niederalkyl)silylrest, insbesondere eine tert-Bu­ tyldimethylsilylgruppe.
Die Abspaltung der durch R9 bezeichneten Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel II wird gemäß an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Zum Beispiel kann die Tetrahydropyranylgruppe durch Behandlung mit einer Sulfonsäure, z. B. Me­ thansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, abgespalten werden. Die Abspaltung der 4-Methoxybenzylgruppe kann zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Eine Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, und in einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, kann zur Abspaltung der Benzylschutzgruppe verwendet werden. Eine Tri(niederalkyl)silylschutzgruppe kann unter Verwendung von Wasser oder niedrigem pH-Wert abgespalten werden, wobei diese Abspaltung typischerweise während der Auf­ arbeitung der jeweiligen Verbindung der Formel II aus dem Medium, in dem sie herge­ stellt wird, stattfindet (d. h. die Abspaltung findet in situ statt).
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch verträgliche Salze wird durch Behandlung mit einer geeigneten Säure oder Base auf be­ kannte Weise erhalten.
Die als Ausgangssubstanzen im vorstehenden Verfahren verwendeten Verbindun­ gen der Formel II sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Er­ findung. Sie können auf verschiedene Wege hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht, in denen Y, R1, R2, R3, R4 und R9 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, tBu eine tert-Butylgruppe bezeichnet und Me eine Methylgruppe bezeichnet.
Reaktionsschema A
Bezüglich Reaktionsschema A wird im ersten Schritt eine Verbindung der Formel III mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin der Formel IV kondensiert, wobei ein Hydrazid der Formel V erhalten wird. Diese Kondensation wird unter bekannten Be­ dingungen der Peptidkupplungsreaktionen und unter Verwendung an sich für solche Kupplungen bekannter Kupplungsreagenzien, z. B. 1-Hydroxybenztriazol in Gegenwart von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid, durchgeführt.
Ein Hydrazid der Formel V wird dann entweder mit einem Chlorid der Formel VI oder mit einem Anhydrid der Formel VII umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VIII erhalten wird. Diese Reaktion wird auf bekannte Weise durchgeführt, z. B. in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, und in Gegenwart einer organischen Base bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan. Beispiele der organischen Basen, die verwendet werden können, sind Tri(niederalkyl)amine, z. B. Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin. Wenn die Base unter Reaktionsbe­ dingungen flüssig ist, kann sie im Überschuß verwendet werden und in diesem Fall als einziges Lösungsmittel dienen.
Anschließend wird im nächsten Schritt von einer Verbindung der Formel VIII die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (TFA) abgespalten, wobei eine Carbonsäure der Formel IX erhalten wird. Diese Schutzgruppenabspaltung wird auf an sich bekannte Weise, z. B. in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Schließlich wird eine Carbonsäure der Formel IX durch Kondensation mit einem O-geschützten Hydroxylamin der Formel X in eine Ausgangssubstanz der Formel II umgewandelt. Diese Kondensation wird auf an sich für Peptidkupplungsreaktionen be­ kannte Weise und unter Verwendung üblicher Kupplungsreagenzien, z. B. 1-Hydroxy­ benztriazol, in Gegenwart von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydro­ chlorid, durchgeführt.
Falls gewünscht, können die im Reaktionsschema A auftretenden oder durch es hergestellten Verbindungen ineinander umgewandelt oder substituiert werden.
So kann eine Verbindung der Formel V, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, in eine entsprechende Verbindung der Formel V, in der R3 einen Niederalkyl-, Nieder­ alkenyl-, Niederalkinyl-, Niedercycloalkyl- oder Arylniederalkylrest darstellt, auf an sich bekannte Weise umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der For­ mel V, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R30-CHO kondensiert werden, in der R30 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Niedercycloalkyl-, Arylniederalkyl- oder Arylrest bezeichnet, in Gegen­ wart von p-Toluolsulfonsäure und Molekularsieb kondensiert und das erhaltene substi­ tuierte Imin vorzugsweise in situ unter Verwendung eines Alkalimetallcyanoborhydrids, insbesondere Natriumcyanoborhydrid, reduziert werden. In einer anderen Ausführungs­ form kann eine Verbindung der Formel V, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem cyclischen Anhydrid der allgemeinen Formel
in der n die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist,
z. B. Glutarsäureanhydrid, geeigneterweise in Gegenwart einer organischen Base, z. B. einem Tri(niederalkyl)amin, wie Triethylamin, und in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem aromatischen Kohlenwasser­ stoff, wie Benzol, Toluol usw., bei erhöhter Temperatur, geeigneterweise bei Rück­ flußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt werden. So wird eine Verbindung der Formel VIII erhalten, in der R2, R3 und die Atome, an die sie gebunden sind, zusam­ men eine Gruppierung der vorstehenden Formel (c) bezeichnen.
Eine Verbindung der Formel II, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, kann in eine entsprechende Verbindung der Formel II, in der R30 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen For­ mel R30-X, in der R30 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogen­ atom darstellt, geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkalimetallcarbo­ nat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und in einem organischen Lösungsmit­ tel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Dimethylformamid, umgewandelt werden.
Ferner kann eine Verbindung der Formel VIII, in der R4 einen Phthalimidonie­ deralkylrest darstellt, mit Hydrazinhydrat, geeigneterweise in einem organischen Lö­ sungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa Raumtemperatur behandelt und das erhaltene Pro­ dukt, eine der Formel VIII entsprechende Verbindung, in der aber R4 einen Aminonie­ deralkylrest darstellt, mit einer geeigneten (hetero)aromatischen Carbonsäure oder Sul­ fonsäurehalogenid, (hetero)aromatischen Isocyanat oder (hetero)aromatischen Carbon­ säure in Gegenwart eines Kupplungsreagens in Gegenwart einer Base zur Einführung des gewünschten Rests R4 umgesetzt werden.
Die Carbonsäuren der Formel IX im Reaktionsschema A sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die im Reaktionsschema A verwendeten Verbindungen der Formeln III können, insofern sie nicht bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen sind, wie in den folgenden Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu, hergestellt werden. Außerdem sind die Verbindungen der Formeln IV, VI, VII und X, die auch im Reak­ tionsschema A verwendet werden, sowie die Aldehyde der Formel R30-CHO und die cyclischen Anhydride der Formel XI bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen.
Reaktionsschema B
Bezüglich Reaktionsschema B umfaßt der erste Schritt die Umwandlung einer Carbonsäure der Formel III in einen entsprechenden Methylester der Formel XII. Das wird auf bekannte Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit Methanol in Gegen­ wart einer tertiären organischen Base, wie 4-Dimethylaminopyridin, und eines Konden­ sationsmittels, z. B. einem Diimid, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid.
Dann wird vom Methylester der Formel XII an der tert-Butoxycarbonylgruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure die Schutzgruppe abgespalten. Diese Schutz­ gruppenabspaltung wird auf an sich bekannte Weise, z. B. in einem organischen Lö­ sungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung der Formel XIII wird anschließend mit einem O-ge­ schützten Hydroxylamin der Formel X kondensiert, wobei eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird. Diese Kondensation wird auf an sich für Peptidkupplungsreaktionen bekannte Weise und unter Verwendung üblicher Kupplungsreagenzien, z. B. 1-Hydroxy­ benztriazol, in Gegenwart von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydro­ chlorid durchgeführt.
Im nächsten Schritt wird eine Verbindung der Formel XIV mit Trimethylalumi­ nium und Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin der Formel IV umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel XV erhalten wird. Diese Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis 60°C durchgeführt.
Schließlich wird die gewünschte Ausgangssubstanz der Formel II durch Umset­ zung einer Verbindung der Formel XV mit einem Chlorid der Formel VI oder einem Anhydrid der Formel VII erhalten. Diese Reaktion wird auf an sich bekannte Weise, z. B. in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, und in Gegenwart einer organischen Base bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durch­ geführt. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlor­ methan. Beispiele organischer Basen, die verwendet werden können, sind Tri(niederal­ kyl)amine, z. B. Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin. Wenn die Base unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, kann sie im Überschuß verwendet werden und in diesem Fall gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Reaktionsschema C
Im ersten Schritt von Reaktionsschema C wird eine Carbonsäure der Formel XVI z. B. durch Behandlung mit Oxalylchlorid aktiviert und dann mit einem substituierten Hydrazin der Formel XVII umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel XVIII erhal­ ten wird. Diese Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart einer Base, insbesondere eines tertiären organischen Amins, wie Triethylamin, und in einem organischen Lö­ sungsmittel, das unter Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem halogenierten Koh­ lenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei etwa 0°C durchgeführt.
Anschließend wird eine Verbindung der Formel XVIII in eine gewünschte Aus­ gangssubstanz der Formel II durch Umsetzung mit Trimethylaluminium und einem O-geschützten Hydroxylamin der Formel X umgewandelt. Diese Reaktion wird geeigneter­ weise in einem organischen Lösungsmittel, das unter Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und bei einer Tempe­ ratur von etwa Raumtemperatur bis etwa 60°C durchgeführt.
Die im Reaktionsschema C verwendeten Carbonsäuren der Formel XVI und sub­ stituierten Hydrazine der Formel XVII sind bekannte Verbindungen oder Analoge be­ kannter Verbindungen, die auf analoge Weise zu den bekannten Verbindungen herge­ stellt werden können.
Wie vorstehend erwähnt, hemmen die durch die vorliegende Erfindung bereitge­ stellten Hydrazinderivate die Freisetzung von TNF und TGF-α, sowie die Vermehrung von Keratinocyten. Diese Wirkungen können unter Verwendung der nachstehend be­ schriebenen in vitro-Tests gezeigt werden.
Test A Hemmung der TNF-α-Freisetzung
THP1-Zellen wurden in RPMI 1640-Medium kultiviert, das mit Antibiotika und 10%igem fötalem Kälberserum versetzt war, durch Zentrifugation abgetrennt und auf 5 × 105 Zellen/ml im vorstehenden Medium verdünnt, das mit 20 mmol/l HEPES-Puffer versetzt war. Aliquots (200 µl) der Zellsuspension wurden auf Kulturplatten mit 96 Vertie­ fungen aufgebracht und 0.5 Stunden bei 37°C vor Zugabe der Testverbindungen inkubiert. Letztere wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) auf eine Stammkonzentration von 1.2 mmol/l gelöst, die mit phosphatgepufferter Salzlösung/10%iger DMSO-Lösung ver­ dünnt wurde, wobei Testverbindungen in Endkonzentrationen von 10-9 bis 10-5 mol/l erhalten wurden, wobei bei jeder Konzentration eine Doppelbestimmung durchgeführt wurde. Die Zellen wurden 0.5 Stunden bei 37°C mit den Testverbindungen inkubiert LPS (bakteri­ elles Lipopolysaccharid) dann bis zu einer Konzentration von 2 mg/ml zugegeben und das In­ kubieren 3 Stunden bei 37°C in einer 5% CO2 und 95% relative Luftfeuchtigkeit ent­ haltenden Atmosphäre fortgesetzt. Nach Zentrifugation für 10 Minuten bei 260 g wurde ein Teil jedes Überstands entfernt und die Menge an TNF-α mit ELISA (R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, England) bestimmt. Die Konzentration der Testverbindung, die etwa 50%ige Hemmung der durch LPS bewirkten TNF-α-Freisetzung (IC50) bewirkt, wurde aus der Dosis-Reaktions-Kurve berechnet.
Test B Hemmung der TGF-α-Freisetzung
Dieser Test ist eine Anpassung des von R.J. Coffrey, R. Derynk, J.N. Wilcox, T.S. Bringman, A.S. Goustin, H.L. Moses und M.R. Pittelkow, Nature, (1987), 328, 816-820 beschriebenen Verfahrens. Normale menschliche Epidermiskeratinocyten (NHEK) (neonatal und erwachsen) wurden vom Clonetics Corporation San Diego, Cali­ fornia, USA, bezogen und bei der dritten Passage auf Kulturplatten mit 96 Vertiefungen mit 2 × 103 bis 104 Zellen pro Vertiefung aufgebracht und in einem feuchten Inkubator mit 5% CO2 Atmosphäre bei 37°C für 5 Tage in einem serumfreien Keratocytenwachstumsme­ dium (KGM; Clonetics Corporation) gezüchtet. Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann 10fach in Keratinocytenbasalmedium (KBM; Clonetics Corporation) verdünnt. Serielle Verdünnungen der Testverbindungen wurden in 10% DMSO in KBM vorgenommen, wobei 12mal höhere Konzentrationen als die endgültige Versuchskon­ zentration bereitgestellt wurden. Die verdünnten Testverbindungslösungen (oder nur Träger als Kontrollen) wurden zu den Zellen gegeben und die Inkubation dann 0.5 Stun­ den bei 37°C durchgeführt. Die TGF-α-Freisetzung wurde dann durch Zugabe von 10 ng/ml TPA (Phorbol-12-Myristat-13-acetat) stimuliert. Nach 24 Stunden Inkubieren bei 37°C wurde der TGF-α-Gehalt des Kulturmediums entweder durch TGF-α ELISA (On­ cogene Science Inc., Uniondale, New York, USA) oder durch ein Nachweissystem auf Elektrochemilumineszenzbasis (Igen Inc., Gaithersburg, Maryland, USA), eingestellt mit anti-menschlichem TGF-α (R & D Systems Europe Ltd.) bestimmt. Die Konzentration der Testverbindung, die die Freisetzung von TGF-α um 50% relativ zur Kontrolle hemmte (IC50 nmol/l) wurde dann berechnet.
Test C Hemmung des Keratinocytenwachstums
Dieser Test ist eine Anpassung der von T. Karashima, H. Hachisuka und Y. Sa­ sai, J. Dermatol. Sci., (1996), 12, 246-254 und A. Olaniran, B.S. Baker, J.J. Ga­ rioch, A.V. Powles und L. Fry, Arch. Dermatol. Res., (1995), 287, 231-236 be­ schriebenen Verfahren. Normale menschliche Epidermiskeratinocyten (NHEK) (neonatal und erwachsen) wurden auf Kulturplatten mit 96 Vertiefungen mit 2 × 103 Zellen pro Ver­ tiefung verteilt. Nach Bindung der Zellen an die Platte durch 24 Stunden Inkubation in einem feuchten Inkubator mit einer 5%igen CO2-Atmosphäre bei 37°C in serumfreiem KGM (siehe vorstehend) wurde das Medium für 4 Tage durch KBM (siehe vorstehend) ersetzt, um das Wachstum der Zellen zu hemmen. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann 10fach in KBM verdünnt. Serielle Verdünnungen der Testver­ bindungen wurden in 10% DMSO in KBM vorgenommen, um Konzentrationen bereit­ zustellen, die 11mal höher als die endgültige Versuchskonzentration sind. Die Zellen wurden wieder in KGM überführt und die verdünnten Testverbindungslösungen (oder nur Träger für Kontrollen) unmittelbar zugegeben. Nach 3 Tagen Inkubieren wurden die Zellen mit 1 µCi/Vertiefung 3H-Thymidin für die letzten 16 Stunden gepulst. Die Zellen wurden unter Verwendung von Trypsin-EDTA abgelöst und gesammelt. Der 3H-Thy­ midin-Einbau als Maß der Zellvermehrung wurde mit Szintillationszählverfahren be­ stimmt. Die Konzentration der Testverbindung, die den 3H-Thymidin-Einbau um 50% relativ zur Kontrolle (IC50 nmol/l) hemmte, wurde berechnet.
Die in den vorstehenden Tests erhaltenen Ergebnisse mit repräsentativen Verbin­ dungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle
A = (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid.
B = (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'- (4-methoxyphenyl)-4-methylvalerohydrazid.
C = (E)-2'-Benzyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid.
D = (E)-2'-(Cyclohexyimethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid.
E = (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid.
F = (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2,6-dioxo­ piperidino)valeramid.
G = (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-[2(S)-methylbutyl]valerohydrazid.
H = (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(2-methylallyl)valerohydrazid.
I = Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylva­ leryl]-2-isobutylcarbazat.
J = (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'- (isopentanoyl)-4-methylvalerohydrazid.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate können als Medikamente, zum Beispiel in Form von Arzneimitteln, verwendet werden. Die Arz­ neimittel können oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Jedoch können sie auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parente­ ral, z. B. in Form von Injektionslösungen, zu verabreichen sein.
Zur Herstellung der Arzneimittel können die Hydrazinderivate mit therapeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze können zum Beispiel als sol­ che Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln ver­ wendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzen­ öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole. Abhängig von der Art des Wirk­ stoffs sind jedoch allgemein im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforder­ lich. Geeignete Träger zur Herstellung der Lösungen und Sirupe sind zum Beispiel Was­ ser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Träger zur Herstellung der Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle. Natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige Polyole sind geeignete Träger zur Herstellung der Suppositorien.
Die Arzneimittel können auch Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungs­ mittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksmittel, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten.
Die ein vorstehend erwähntes Hydrazinderivat und einen therapeutisch verträgli­ chen Träger enthaltenden Medikamente sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente sind auch Aufgaben der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren umfaßt Bringen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und falls gewünscht einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung umfaßt die Verwendung der durch die Er­ findung bereitgestellten Hydrazinderivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbeson­ dere zur Behandlung von Entzündung, Fieber, Blutung, Sepsis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, multipler Sklerose und Psoriasis. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird selbstverständlich gemäß den individuellen Anforderungen in jedem betreffenden Fall angepaßt. Im allgemeinen ist im Fall der Verabreichung an Erwachsene eine tägliche Dosierung von etwa 5 mg bis etwa 30 mg, vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 15 mg, geeignet, obwohl die Obergrenze überschritten werden kann, wenn das als vorteilhaft empfunden wird. Die tägliche Dosierung kann als einzelne Do­ sis oder in aufgeteilten Dosierungen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Die Struk­ tur der Produkte und der wichtigen Zwischenprodukte wurden durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 1 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phe­ nylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.165 g 2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenylbutyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in 4 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und 0.09 g 1-Hydroxybenztriazol und 0.09 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid hintereinander zu­ gegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei 0°C wurde die Lösung mit 0.18 g O-(tert-Butyl­ dimethylsilyl)hydroxylamin behandelt, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte dann über Nacht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbo­ natlösung verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde hintereinander mit Wasser, 2 mol/l Schwefelsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein schwach­ rosafarbenes Gummi erhalten wurde, das bei Kristallisation aus Ether 0.05 g 2(R)-[1(S)- (Hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydra­ zid in Form eines grauweißen Feststoffs ergab.
MS: 476 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353K): 10.73 (1H, s); 10.30 (1H, br s); 8.46 (1H, br s); 7.50-7.44 (2H, m); 7.42-7.34 (2H, m); 7.30-7.21 (3H, m); 7.18-7.06 (3H, m); 3.17 (3H, s); 2.64-2.54 (1H, m); 2.50-2.30 (2H, m); 2.25-2.11 (1H, m); 1.59-1.23 (6H, m); 1.10-1.02 (1H, m); 0.84 (1H, d, J = 6.5 Hz); 0.76 (1H, d, J=7 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml pro Minute. Retentionszeit: 16.77 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenylbutyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.35 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenylbutyl]-4-me­ thylvaleriansäure, in analoger Weise zu der in Beispiel 2, Teile (i) und (ii) beschriebe­ nen hergestellt, in 5 ml Dimethylformamid wurde auf 0°C abgekühlt und hintereinander mit 0.1 ml N-Methylmorpholin, 0.16 g 1-Hydroxybenztriazol, 0.16 g Phenylhydrazin und 0.27 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid behandelt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lö­ sungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die Essigsäureethylester­ schicht wurde hintereinander mit Wasser, 5%iger Citronensäurelösung, Wasser und ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (6 : 1) zur Elution gereinigt. Es wur­ den 0.41 g eines gelben Öls erhalten, das nach Kristallisation aus Hexan/Ether 0.255 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenylbutyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    MS: 439 (M+H)⁺.
  • (ii) Eine Lösung von 0.19 g des Produkts aus Teil (i) in 3 ml Pyridin wurde auf 0°C abgekühlt und 0.15 g Methansulfonylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde bei Raum­ temperatur stehengelassen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 mol/l Schwefelsäure verteilt und die Essigsäure­ ethylesterschicht hintereinander mit 2 mol/l Schwefelsäure, Wasser, 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäure­ ethylester (6 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.19 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbo­ nyl)-4-phenylbutyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 517 (M+H)⁺.
  • (iii) Eine Lösung von 0.19 g des Produkts aus Teil (ii) wurde in einem Gemisch aus 8 ml Dichlormethan und 4 ml Trifluoressigsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtempera­ tur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wieder aus Toluol eingedampft. Das Verfahren wurde weitere zweimal wiederholt, wobei ein Rück­ stand erhalten wurde. Dieser wurde mit Ether verrieben und der Feststoff abfiltriert. Es wurden 0.165 g 2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenylbutyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 461 (M+H)⁺.
Beispiel 2 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-phenylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.095 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 5 ml Dichlormethan wurde mit 0.043 mg 4-To­ luolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäure­ ethylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wobei 0.051 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3- butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
MS: 474 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353 K): 10.80 (1H, s); 10.30 (1H, br s); 8.48 (1H, br s); 7.51-7.45 (2H, m); 7.42-7.34 (2H, m); 7.32-7.23 (5H, m); 7.21-7.14 (1H, m); 6.22 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.08-5.96 (1H, m); 3.20 (3H, s); 2.70-2.60 (1H, m); 2.42-2.12 (3H, m); 1.58-1.48 (1H, m); 1.46-1.35 (2H, m); 1.14-1.05 (1H, m); 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz); 0.76 (3H, d, J = 7.5 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml pro Minute. Retentionszeit: 16.76 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 5.19 g 4-tert-Butylwasserstoff-2(R)-isobutylsuccinat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren unter Stickstoff auf -78°C abgekühlt. 25 ml einer 2 mol/l Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran wurde zu­ getropft und das Gemisch 15 Minuten bei -78°C gerührt. Eine Lösung von 5.55 g Cin­ namylbromid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde dann zugetropft und das Ge­ misch allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren über Nacht wurde das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger Citronensäurelösung verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit zwei weiteren Portionen 5%iger Citronensäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumchlo­ ridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö­ sungsmittel wurde abgedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Das wurde in 100 ml Hexan gelöst, zu dem 2.35 g Cyclohexylamin gegeben wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden stehengelassen und der gebildete Feststoff durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester suspendiert und mit zwei Portionen 2 mol/l Schwefelsäure geschüttelt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Die Essigsäure­ ethylesterlösung wurde zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden 6.41 g (E)-2(R)-[1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)-4- phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleriansäure in Form eines schwach cremefarbenen Fest­ stoffs erhalten.
  • (ii) Das in Teil (i) erhaltene Produkt wurde in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran ge­ löst, unter Rühren auf -78°C abgekühlt und 20.5 ml einer 2 mol/l Lösung von Lithium­ diisopropylamid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1.75 Stunden Rühren bei -78°C wurden 8 ml Methanol zugetropft. Das Gemisch wurde stehengelassen, um es allmählich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und dann über Nacht gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger Citro­ nensäurelösung verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde hintereinander mit zwei weiteren Portionen Citronensäurelösung, zwei Portionen Wasser und gesättigter Natri­ umchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen wurde ein oranges Öl erhalten, das ein Gemisch der 1(S),2(R)- und 1(R),2(R)-Isomere von E-2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl-4-methylvale­ riansäure enthielt. Das vorstehende Epimerisierungsverfahren wurde dreimal wiederholt, wobei ein Gemisch erhalten wurde, das im wesentlichen im 1(S),2(R)-Isomer angerei­ chert war. Das Rohprodukt wurde in 100 ml Hexan gelöst und die Lösung mit 1.9 g Cyclohexylamin behandelt. Nach 3 Stunden Stehenlassen wurde das ausgefallene Salz abfiltriert und getrocknet. Es wurden 5.53 g eines schwach cremefarbenen Feststoffs er­ halten, der mit einem analogen Verfahren zu dem in (i) beschriebenen in die freie Säure umgewandelt wurde. Es wurden 4.36 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl- 3-butenyl]-4-methylvaleriansäure in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (i) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.7 g der in Teil (ii) dieses Beispiels hergestellten Carbonsäure, 0.466 g (E)-2(R)-1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 437 (M+H)⁺.
  • (iv) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teile (ii) und (iii) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 0.15 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.14 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • (v) Die im vorstehenden Abschnitt hergestellte Carbonsäure wurde in 3 ml Dimethyl­ formamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und hintereinander mit 0.064 g O-(Tetrahydro-2H- pyran-2(RS)-yl)hydroxylamin und 0.061 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodi­ imid-Hydrochlorid behandelt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 5%iger Citronensäurelösung und Essigsäureethylester verteilt. Die Essigsäureethylester­ schicht wurde mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Na­ triumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wurde mit Ether verrieben und abfiltriert, wobei 0.095 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbonyl]-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden.
    MS: 558 (M+H)⁺.
Beispiel 3 Benzyl-3-[2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-4-methylvaleryl]-2-phenylcar­ bazat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.05 g Benzyl-3-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car­ bamoyl]-4-phenylbutyl]-4-methylvaleryl]-2-phenylcarbazat, 0.032 g Benzyl-3-[2(R)- [1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-4-methylvaleryl]-2-phenylcarbazat in Form eines schwachcremefarbenen Feststoffs erhalten.
MS: 532 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353K): 10.83 (1H, s); 10.47 (1H, br s); 8.62 (1H, br s); 7.64 (2H, m); 7.54 (7H, m); 7.41 (3H, m); 7.33 (1H, m); 7.24 (2H, m); 5.40 (2H, s); 2.76-2.30 (4H, m); 1.75-1.45 (6H, m); 1.22 (1H, m); 0.97 (3H, d, J= 7 Hz); 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 10 Minuten, steigend auf 80% Lösungsmittel B von 10 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 19.71 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Benzyl-3-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenylbutyl]-4-methylvaleryl]-2-phenylcarbazat wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) 0.5 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl-4-phenylbutyl]-4-methyl-2'-phenylvalero­ hydrazid, hergestellt wie in Beispiel 1, Teil (i) beschrieben, wurden in 10 ml Diethyl­ ether gelöst und mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 1.0 ml Chlorameisensäurebenzylester gerührt. Nach 24 Stunden wurde die Etherschicht ab­ getrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Mag­ nesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (9 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.767 g Benzyl-3-[2(R)-[1(S)-(tert-butoxycarbo­ nyl)-4-phenylbutyl]-4-methylvaleryl]-2-phenylcarbazat in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 573 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 0.115 g im vorstehenden Abschnitt hergestelltem Phenylcarbazat, 0.115 g Benzyl-3-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)]-4-phenylbutyl]-4-methyl­ valeryl]-2-phenylcarbazat in Form eines farblosen Gummis erhalten.
    MS: 616 (M+H)⁺.
Beispiel 4 2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.09 g 2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car­ bamoyl]-4-phenylbutyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.062 g 2'-Acetyl-2(R)- [1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenylbutyl]-4-methyl-2'-phenylva­ lerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 440 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 25% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten und dann steigend auf 60% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 14.97 Mi­ nuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenylbutyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Ein Gemisch aus 0.2 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butylcarbonyl)-4-phenylbutyl]-4-methyl- 2'-phenylvalerohydrazid, hergestellt wie in Beispiel 1, Teil (i) beschrieben, 0.3 ml Es­ sigsäureanhydrid und 0.35 ml N-Methylmorpholin in 2 ml Dichlormethan wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Dichlormethan wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlö­ sung, Wasser, 5%iger Citronensäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs­ mittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.21 g 2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phenylbutyl]-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 481 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 0.21 g des im vorstehenden Abschnitt hergestellten Hydrazids, 0.09 g 2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenylbutyl]-4-me­ thyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 524 (M+H)⁺.
Beispiel 5 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2-pvridyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.11 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid nach Waschen der Essigsäureethylesterlösung des Produkts mit 2%iger wäßriger Natriumhy­ drogencarbonatlösung zum Erhalt der freien Base, 0.052 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycar­ bamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 475 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353K): 10.86 (1H, s); 10.27 (1H, br s); 8.45 (1H, br s); 8.35 (1H, m); 7.30 (1H, m); 7.34-7.12 (7H, m); 6.32 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.13-6.04 (1H, m); 3.51 (3H, s); 2.79-2.69 (1H, m); 2.50-2.30 (3H, m); 1.53-1.50 (2H, m); 1.19-1.10 (1H, m); 0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz); 0.83 (3H, d, J = 6.5 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel B von 5 bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml pro Minute. Retentionszeit: 16.20 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-pyridyl)va­ lerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvale­ riansäure und 2-Hydrazinopyridin, (E)-2(R)-[1(S)-(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 559 (M+H)⁺.
Beispiel 6 (E)-2'-(2-Benzothiazolyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.086 g (E)-2'-(2-Benzothiazolyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid nach Waschen der Essigsäureethylesterlösung des Produkts mit einer 2%igen Lösung von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 0.045 g (E)-2'-(2-Benzothiazolyl)- 2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 531 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten und dann steigend auf 95% Lösungsmittel B von 5 bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 18.16 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(2-Benzothiazolyl)-2(R)-[1(S)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleri­ ansäure und 2-Hydrazinobenzothiazol, (E)-2'-(2-Benzothiazolyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahy­ dro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylva­ lerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Beispiel 7 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2-chinolyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.05 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-chinolyl)valerohydrazid nach Waschen der Essigsäureethylesterlösung des Produkts mit 2%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 0.026 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl- 3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-chinloyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 524 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel B von 5 bis 20 Mi­ nuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 17.90 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-chinolyl)va­ lerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvale­ riansäure und 2-Hydrazinochinolin, (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car­ bamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-chinolyl)valerohydra­ zid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Beispiel 8 1(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-(4- methoxyphenyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.338 g (E)-2(R)-1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-(4-methoxyphenyl)-4-methylvalerohydra­ zid 0.195 g 1(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-2'-(4-methoxyphenyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines cremefarbenen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 504 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 95% Lösungsmittel B von 5 bis 20 Minu­ ten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 16.53 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.01% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]2'-(methansulfonyl)-2'-(4-methoxyphenyl)-4-me­ thylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleri­ ansäure und 4-Methoxyphenylhydrazid, (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-(4-methoxyphenyl)-4-methyl­ valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Beispiel 9
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2-methylphenyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.37 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-methylphenyl)valerohydra­ zid, 0.192 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-(2-methylphenyl)valerohydrazid in Form eines cremefarbenen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 488 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.37 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-methylphe­ nyl)valerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil 1 beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.7 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbnoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvale­ riansäure und o-Tolylhydrazin, 0.5 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3- butenyl]-4-methyl-2'-(2-methylphenyl)valerohydrazid in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten.
    MS: 451 (M+H)⁺.
  • (ii) Eine Lösung von 0.15 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methyl-2'-(2-methylphenyl)valerohydrazid in 5 ml Dichlormethan wurde mit 0.09 g Pyridin und 0.1 g Methansulfonsäureanhydrid behandelt. Nach 1.5 Stunden Rüh­ ren wurden weitere 0.05 g Pyridin und 0.06 g Methansulfonsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger Citronensäurelösung verteilt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumhydrogen­ carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (6 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.16 g (E)-2(R)- [1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl)-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2- methylphenyl)valerohydrazid in Form eines gelben Gummis erhalten.
  • (iii) Das im vorstehenden Abschnitt hergestellte Hydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii), gefolgt von der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, be­ handelt, wobei (E)-2(R)-1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-methylphenyl)valerohydrazid in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten wurde.
    MS: 572 (M+H)⁺.
Beispiel 10 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- (1-naphthyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.09 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(1-naphthyl)valerohydrazid, 0.053 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(1-naphthyl)valerohydrazid in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten. MS: 524 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.83 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(1-naphthyl)va­ lerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 9, Teile (i)-(iii) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl)-4-methylvale­ riansäure und 1-Naphthylhydrazin, (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car­ bamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(1-naphthyl)valerohydra­ zid in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten.
MS: 608 (M+H)⁺.
Beispiel 11 (E)-2'-(3-Hydroxybenzyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.375 g (E)-2'-(3-Hydroxybenzyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbonyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid, 0.29 g (E)-2'-(3-Hydroxybenzyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3- butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 503 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353K): 10.23 (1H, br s); 10.09 (1H, s); 8.98 (1H, s); 8.41(1H, br s); 7.30 (4H, m); 7.18 (1H, m); 7.09 (1H, m) 6.83-6.73 (2H, m); 6.67 (1H, m); 6.24 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.05-5.94 (1H, m); 4.56-4.48 (2H, m), 3.14 (3H, s); 2.55-2.45 (1H, m) 2.33-2.18 (2H, m); 2.16-2.02 (1H, m); 1.50-1.40 (1H, m); 1.38-1.21 (1H, m) 1.05-0.95 (1H, m); 0.75 (3H, d, J = 7 Hz); 0.71 (3H; d, J = 7 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.95 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(3-Hydroxybenzyl)-2(R)-[1(S)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbonyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 9, Teile (i)-(iii) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylva­ leriansäure und 3-Hydroxybenzylhydrazin, (E)-2'-(3-Hydroxybenzyl)-2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 588 (M+H)⁺.
Beispiel 12 (E)-2'-(2.4-Difluorphenyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden ausgehend von 0.13 g (E)-2'-(2,4-Difluorphenyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydra­ zid, 0.083 g (E)-2'-(2,4-Difluorphenyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbonyl)-4-phenyl-3-buten­ yl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs er­ halten.
MS: 510 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.37 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(2,4-Difluorphenyl)-2(R)-[1(S)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurden, ausgehend von E-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvale­ riansäure und 2,4-Difluorphenylhydrazin, (E)-2'-(2,4-Difluorphenyl)-2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Beispiel 13 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(4-nitrophenyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.1 g (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(4-nitrophenyl)valerohydrazid, 0.06 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(4-nitrophenyl)valerohydrazid in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
MS: 519 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.54 Minuten. Lösungsmittel A: H2O; Lösungsmittel B: CH3CN. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(4-nitrophe­ nyl)valerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvale­ riansäure und 4-Nitrophenylhydrazin, (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(4-nitrophenyl)valkero­ hydrazid in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
Beispiel 14 (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-(2-pyri­ dyl)valerohhydrazid
Auf die im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebene Weise wurden, ausge­ hend von 0.1 g (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid nach Waschen der Essigsäure­ ethylesterlösung des Produkts mit 2%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung zum Erhalt der freien Base, 0.035 g (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten.
MS: 439 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 95% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 15.67 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-(2-pyri­ dyl)valerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 4, Teile (i) und (ii) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-(2- pyridyl)valerohydrazid, (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Beispiel 15 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',4-di­ methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.122 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2-(methansulfonyl)-2',4-dimethylvalerohydrazid, 0.033 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',4-dime­ thylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 412 (M+H)⁺.
NMR(d6 DMSO): 10.56 (1H, s); 10.46 (1H, s); 8.75 (1H, s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.23-7.15 (1H, m); 6.31 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.10-6.00 (1H, m); 3.06 (3H, s); 3.04 (3H, s); 2.55-2.45 (1H, m); 2.37 (3H, m); 1.54-1.36 (2H, m); 1.02-0.93 (1H, m); 0.84 (3H, d, J = 7 Hz); 0.81 (3H, d, J = 7.5 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 14.72 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2-(methansulfonyl)-2',4-dimethylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Ein Gemisch aus 11 g Pentafluorphenol und 4.12 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Hexan wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen, getrocknet und dann zu einer Lösung von 5.0 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleriansäure in 50 ml Dimethoxyethan gegegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 4°C stehengelassen und dann filtriert, um den Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde einge­ dampft, der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst und 3 ml Hydrazinhydrat zur er­ haltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt und dann hintereinan­ der mit 5%iger Citronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Was­ ser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul­ fat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan/Essigsäureethylester (4 : 1) verrieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Es wurden 4.68 g (E)-2(R)-[1(S)- (tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid in Form eines grau­ weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 361 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 9, Teile (ii) und (iii) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 8.96 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4- methylvalerohydrazid, 2.83 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines wei­ ßen Feststoffs erhalten.
    MS: 482 (M+H)⁺.
  • (iii) Eine Lösung von 0.34 g des in Teil (ii) hergestellten Hydrazids in 7 ml Dime­ thylformamid wurde mit 0.126 g Methyljodid und 0.293 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die flüchti­ gen Substanzen durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäure­ ethylester und 5%iger Citronensäurelösung verteilt. Die Essigsäureethylesterphase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über was­ serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von He­ xan/Essigsäureethylester (4 : 1) und dann Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.122 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',4-dimethylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Beispiel 16
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.151 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.06 g (E)- 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbainoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylva­ lerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 398 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO): 10.55 (1H, s); 10.34 (1H, s); 9.52 (1H, s); 8.85 (1H, s); 7.36-7.25 (4H, m); 7.23-7.16 (1H, m); 6.30 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.08-5.98 (1H, m); 2.96 (3H, s); 2.56-2.46 (1H, m); 2.39-2.13 (3H, m); 1.53-1.33 (2H, m); 1.01-0.93 (1H, m); 0.83 (3H, d, J = 6.5 Hz); 0.80 (3H, d, J = 7 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 14.13 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 17 (E)-2'-Benzyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden aus 0.183 g (E)-2'-Benzyl-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid 0.142 g (E)-2'- Benzyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalkerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 488 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353K): 10.22 (1H, br s); 10.1 (1H, s); 8.40 (1H, br s); 7.40-7.24 (9H, m); 7.22-7.15 (1H, m); 6.23 (1H, d, J = 15 Hz); 6.05-5.94 (1H, m); 4.63 (2H, m); 3.15 (3H, s); 2.54-2.44 (1H, m); 2.31-2.17 (2H, m); 2.14-2.01 (1H, m); 1.51-1.49 (1H, m); 1.34-1.18 (1H, m); 1.04-0.95 (1H, m); 0.74 (3H, d, J = 6.5 Hz); 0.70 (3H, d, J = 7.0 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließ­ geschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.18 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-Benzyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausge­ hend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-carbamoyl]-4-phenyl-3-buten­ yl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit Benzylbromid hergestellt.
Beispiel 18 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-(4- methoxybenzyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.105 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-(4-methoxybenzyl)-4- methylvalerohydrazid, 0.061 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(methansulfonyl)-2'-(4-methoxybenzyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 518 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 35% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 85% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 7.20 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERSIL 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-(4-methoxybenzyl)-4- methylvalerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschrie­ benen ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit 4- Methoxybenzylbromid hergestellt.
Beispiel 19 (E)-2'-Allyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.168 g (E)-2'-Allyl-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid 0.013 g (E)-2'-Allyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 438 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353K): 10.26 (1H, br s); 10.08 (1H, s); 8.44 (1H, br s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.22-7.15 (1H, m); 6.33 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.13-6.03 (1H, m) 5.90-5.78 (1H, m); 5.28 (1H, m); 5.18 (1H, m); 4.05 (1H, m); 3.06 (3H, s); 2.63-2.53 (1H, m); 2.44-2.25 (3H, m); 1.59-1.45 (2H, m); 1.14-1.03 (1H, m); 0.85 (3H, d, J = 7 Hz); 0.82 (3H, d, J = 6.5 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.36 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1 % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-Allyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde wie in Beispiel 15, Teil (iii) beschrieben ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)- [(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit Allylbromid hergestellt.
Beispiel 20 (E)-2'-(4-Brombenzyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.215 g (E)-2'-(4-Brombenzyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydra­ zid, 0.147 g (E)-2'-(4-Brombenzyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-buten­ yl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 566/568 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.90 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(4-Brombenzyl)-2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen ausgehend von (E)-(2R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbonyl]-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit 4-Brombenzyl­ bromid hergestellt.
Beispiel 21 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(4-nitrobenzyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.159 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(4-nitrobenzyl)valerohydra­ zid, 0.085 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-(4-nitrobenzyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 533 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.14 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(4-nitroben­ zyl)valerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebe­ nen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit 4- Nitrobenzylbromid hergestellt.
Beispiel 22 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydrooxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-metnyl- 2'-propargylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.13 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-propargylvalerohydrazid, 0.04 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thyl-2'-propargylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 436 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO): 10.57 1H, s); 10.54 (1H, s); 8.84 (1H, br s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.22-7.16 (1H, m); 6.30 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.09-5.99 (1H, m); 4.32-4.17 (2H, m); 3.44 (1H, s); 3.11 (3H, s); 2.63-2.54 (1H, m); 2.41-2.17 (3H, m); 1.56-1.41 (2H, m); 1.03-0.93 (1H, m); 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz); 0.81 (3H, d, J = 6.5 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 40% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 60% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.04 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-memyl-2'-propargylvale­ rohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen aus­ gehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit Propargylbro­ mid hergestellt.
Beispiel 23
(E)-2'-(Cyanomethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.18 g (E)-2'-(Cyanomethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-py­ ranyloxy)carbamoyl]4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.124 g (E)-2'-(Cyanomethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 437 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO): 10.94 (1H, s); 10.56 (1H, s); 8.56 (1H, br s); 7.37-7.25 (4H, m); 7.23-7.15 (1H, m); 6.33 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.10-5.99 (1H, m); 4.65 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.61-2.52 (1H, m); 2.40-2.19 (3H, m); 1.55-1.41 (2H, m); 1.06-0.95 (1H, m); 0.85 (3H, d, J = 7 Hz); 0.82 (3H, d, J = 6.5 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.90 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(Cyanomethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahy­ dro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylva­ lerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenvi-3- butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit Bromaceto­ nitril hergestellt.
Beispiel 24 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2-phenylethyl-valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.158 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-phenylethyl)valerohydra­ zid, 0.093 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-(2-phenylethyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 502 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.90 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-phenyl­ ethyl)valerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschrie­ benen ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit 2- Bromethylbenzol hergestellt.
Beispiel 25 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(phthalimidomethyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.187 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(phthalimidomethyl)valero­ hydrazid, 0.127 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl-2'-(phthalimidomethyl)valerohydrazid in Form eines weißen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 557 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO bei 353K): 10.18 (1H, br s); 10.13 (1H, s); 8.40 (1H, br s); 7.92-7.82 (4H, m); 7.32-7.25 (4H, m); 7.22-7.15 (1H, m); 6.30 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.06-5.96 (1H, m); 5.30 (2H, s); 3.16 (3H, s); 2.56-2.43 (1H, m); 2.40-2.21 (3H, m); 1.60-1.40 (2H, m); 1.10-0.99 (1H, m); 0.80 (3H, d, J = 6.5 Hz); 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.03 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- (phthalimidomethyl)valerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit N-Brommethylphthalimid hergestellt.
Beispiel 26 (E)-2(R)-[1(S)-[Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2-phthalimidoethyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.134 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-phthalimidoethyl)valero­ hydazid 0.108 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansul­ fonyl)-4-methyl-2'-(2-phthalimidoethyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 571 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.56 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-phthalimi­ doethyl)valerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) be­ schriebenen ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- 4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit 2-Bromethylphthalimid hergestellt.
Beispiel 27 (E)-3-Cyclobutyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyfl-2'-(methansulfo­ nyl)-2'-phenylpropionhydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.159 g (E)-3-Cyclobutyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydw-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylpropionhydrazid, 0.103 g (E)-3-Cyclobutyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-2'-phenylpropionhydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten. MS: 486 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenel 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019829229 00004 99880ution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.12 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-3-Cyclobutyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylpropi­ onhydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (i)-(v) beschriebenen wurde aus­ gehend von 4-tert-Butylwasserstoff-2(R)-(cyclobutylmethyl)succinat (E)-3-Cyclobutyl- 2(R)-[1(S)-[(tetrahy(fro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-2'-phenylpropionhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 570 (M+H)⁺.
Beispiel 28 (E)-3-Cyclopentyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-2'-phenylpropionhydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen wur­ den ausgehend von 0.2 g (E)-3-Cyclopentyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylpropionhydrazid 0.132 g (E)-3-Cyclopentyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-2'-phenylpropionhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 500 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.39 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-3-Cyclopentyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylpropi­ onhydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (i)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von 4-tert-Butylwasserstoff-2(R)-(cyclopentylmethyl)succinat (E)-3-Cyclo­ pentyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-2'-phenylpropionhyrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 584 (M+H)⁺.
Beispiel 29 (E)-2-(4-Bromphenyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.35 g (E)-2'-(4-Bromphenyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-py­ ranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid 0.272 g (E)-2'-(4-Bromphenyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten. MS: 552 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO): 10.85 (1H, s); 10.31 (1H, br s); 8.48 (1H, br s); 7.58 (2H, m); 7.32 (2H, m); 7.29 (4H, m); 7.23-7.16 (1H, m); 6.23 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.07-5.97 (1H, m); 3.23 (3H, s); 2.60-2.50 (1H, m); 2.41-2.12 (3H, m); 1.57-1.48 (1H, m); 1.47-1.35 (1H, m); 1.16-1.06 (1H, m); 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz); 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.41 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(4-Bromphenyl)-2(R)-[1(S)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvale­ riansäure und 4-Bromphenylhydrazin, (E)-2'-(4-Bromphenyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 636/638 (M+H)⁺.
Beispiel 30 (E)-2'-(tert-Butyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden aus 0.35 g (E)-2'-(tert-Butyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.272 g (E)-2'- (tert-Butyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 454 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 16.56 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERSIL 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(tert-Butyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvale­ riansäure und tert-Butylhydrazin, (E)-2'-(tert-Butyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-py­ ranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 537 (M+H)⁺.
Beispiel 31 (E)-2'-(Cyclohexylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalkerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.149 g (E)-2'-(Cyclohexylmethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid 0.116 g (E)-2'-(Cyclohexylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl- 3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 494 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.67 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(Cyclohexylmethyl)-2(R)-[1(S)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit Cyclohexylmethylbromid, hergestellt.
Beispiel 32
2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurde, ausgehend von 0.14 g 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2- phthalimidoethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid 0.092 g 2(R)- [1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenyl­ valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 517 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 10% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 90% Lösungsmittel von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 15.52 Minuten. Lösungs­ mittel A: H2O; Lösungsmittel B: CH3CN. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-2-phthalimidoethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 2(R)-[1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)-2-phthalimidoethyl]-4-methylvalerian­ säure und Phenylhydrazin, 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2- phthalimidoethyl)-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 601 (M+H)⁺.
Beispiel 33
2(R)-[2-Benzamido-1(R)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.084 g 2(R)-[2-Benzamido-1(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.055 g 2(R)-[2-Benzamido-1(R)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 491 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 15.54 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[2-Benzamido-1(R)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.705 g 2(R)-[1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)-2-phthalimidoethyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in 15 ml Methanol wurde mit 0.51 ml Hydrazinhydrat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff ge­ rührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Dichlormethan/Metha­ nol/Essigsäure/Wasser (120 : 15 : 3 : 2) gerührt. Nach 2 Stunden wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel 60 unter Verwendung von Dichlormethan/Metha­ nol/Essigsäure/Wasser (240 : 24 : 3 : 2) zur Elution gereinigt. Die das Aminprodukt ent­ haltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand in 30 ml Di­ chlormethan gelöst und mit drei 10 ml-Portionen gesättigter Natriumhydrogencarbonat­ lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lö­ sung eingedampft, wobei 0.42 g 2(R)-[2-Amino-1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines schwachgelben Schaums erhalten wurden.
    MS: 428 (M+H)⁺.
  • (ii) Ein Gemisch aus 0.42 g des in Teil (i) hergestellten Amins und 0.138 g Benzoe­ säure in 7 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt und 0.335 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde einge­ dampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydro­ gencarbonatlösung verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde hintereinander mit ge­ sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 5%iger Citronensäurelösung, Wasser und ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Essigsäureethylester wurde eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Ether und Hexan verrieben, wobei 0.331 g 2(R)-[2-Benzamido-1(R)-(tert­ butoxycarbonyl)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 532 (M+H)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von 2(R)-[2-(Benzamido)-1(R)-(tert-butoxycarbonyl)ethyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 2(R)-[2-Benzamido-2(R)-[(tetrahydro-2(RS)-py­ ranyloxy)carbamoyl]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 575 (M+H)⁺.
Beispiel 34 2(R)-[2-[(5-Brom-2-furyl)carboxamidol-1(R)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.195 g 2(R)-[2-[(5-Brom-2-furyl)carboxamido]-1(R)-[(tetrahy­ dro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalero­ hydrazid, 0.127 g 2(R)-[2-[(5-Brom-2-furyl)carboxamido]-1(R)-(hydroxycarbamoyl)- ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines cremefarbe­ nen Feststoffs erhalten.
MS: 560 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.69 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[2-[(5-Brom-2-furyl)carboxamido]- 1(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt.
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 33, Teile (ii) und (iii) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 2(R)-[2-Amino-1(R)-(tert-butoxycarbonyl)ethyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid und 5-Brom-2-furoesäure, 2(R)-[2-[(5-Brom-2- furyl)carboxamido]-1(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]ethyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 644 (M+H)⁺.
Beispiel 35 2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-[(2-thiazolyl)carboxamidolethyl-2'-(methansulfonyl)- 4-methyl)2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.1 g 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2- [(2-thiazolyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.041 g 2(R)-[1(R)-[Hydroxycarbamoyl)-2-[(2-thiazolyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 498 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.14 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-2-[(2-thiazolyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 33, Teile (ii) und (iii) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 2(R)-[2-Amino-1(R)-(tert-butoxycarbonyl)ethyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid und 2-Thiazolcarbonsäure, 2(R)-[1(R)-[(Tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-[(2-thiazolyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methansul­ fonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 582 (M+H)⁺.
Beispiel 36 2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-[(2-thienyl)carboxamidolethyl]-2'-(methansulfonyl)- 4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.2 g 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbanioyl]-2- [(2-thienyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.115 g 2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-[(2-thienyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl)2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 497 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthalt, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten, Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.39 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-2-[(2-thienyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phe­ nylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 33, Teile (ii) und (iii) beschriebenen, wurde, ausgehend von 2(R)-[2-Amino-1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalkerohydrazid und Thiophen-2-carbonsäure, 2(R)-[1(R)-[(Tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-[(2-thienyl)carboxamido]ethyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 581 (M+H)⁺.
Beispiel 37 2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(3-phenylureido)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.157 g 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- 2-(3-phenylureido)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.072 g 2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(3-phenylureido)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 507 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.91 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-2-(3-phenylureido)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Ein Gemisch aus 0.8 g 2(R)-[2-amino-1(R)-(tert-butoxycarbonyl)ethyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, hergestellt wie in Beispiel 33, Teil (i) beschrieben, 0.325 ml N,N-Diisopropylethylamin und 0.21 ml Phenylisocyanat in 10 ml Dimethylformamid wurde 2.5 Stunden bei 60°C unter Stickstoff gerührt. Das Lö­ sungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1 mol/l Salzsäure verteilt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde abgetrennt und mit Natri­ umhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, und es wurden 0.705 g 2(R)-[1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(3- phenylureido)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form ei­ nes weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 547 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von dem im vorstehenden Abschnitt hergestellten Hydrazid, 2(R)-[1(R)- [(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-(3-phenylureido)ethyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 590 (M+H)⁺.
Beispiel 38 2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-[(2-thienyl)sulfonamidolethyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.28 g 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- 2-[(2-thienyl)sulfonamido]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.066 g 2(R)-[1(R)-(Hydroxycarbamoyl)-2-[(2-thienyl)sulfonamido]ethyl]-2'-(methansul­ fonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 533 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.65 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-2-[(2-thienyl)sulfonamido]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phe­ nylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.504 g 2(R)-[2-Amino-1(R)-(tert-butoxycarbonyl)ethyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in 20 ml Dichlormethan wurde un­ ter Rühren auf 0°C abgekühlt und 0.242 g 2-Thiophensulfonylchlorid zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungs­ mittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger wäßriger Citronensäurelösung verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit gesät­ tigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück­ stand wurde mit Ether verrieben, und es wurden 0.487 g 2(R)-[1(R)-(tert-Butoxycarbo­ nyl)-2-[(2-thienyl)sulfonamido]ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 574 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von dem im vorstehenden Abschnitt hergestellten Hydrazid, 2(R)-[1(R)-[(Te­ trahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-[(2-thienyl)sulfonamido]ethyl]-2'-(methansul­ fonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 581 (M+H)⁺.
Beispiel 39 (E)-2'-(Benzylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-[hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl- 2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.1 g (E)-2'-(Benzylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-py­ ranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.051 g (E)-2'-(Benzylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl- 2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 550 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.62 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(Benzylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (ii) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.3 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'- phenylhydrazid und 0.543 g Benzylsulfonylchlorid, 0.316 g (E)-2'-(Benzylsulfonyl)- 2(R)-[1(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 591 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii) und Beispiel 2, Teil (v) be­ schriebenen, wurde aus dem im vorstehenden Abschnitt hergestellten Hydrazid (E)-2-(Benzylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbonyl]-4-phenyl-3-buten­ yl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 634 (M+H)⁺.
Beispiel 40 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-3-methyl- 2'-phenylbutylhydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.098 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-3-methyl-2'-phenylbutylhydrazid, 0.054 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-3-me­ thyl-2'-phenylbutylhyrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 460 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.72 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-3-methyl-2'-phenylbutylhy­ drazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (i)-(v) beschriebenen, wurde aus 4-tert-Butylwasserstoff-2(R)-isopropylsuccinat (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-3-methyl-2'-phenvibutylhy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 544 (M+H)⁺.
Beispiel 41 (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenyl­ valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.23 g (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.09 g (E)-2'- Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 438 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.29 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 4, Teile (i)-(ii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleriansäure, hergestellt wie in Beispiel 2, Teil (i) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 42 (E)-2'-(Ethylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl- 2'-phenylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.190 g (E)-2'-(Ethylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan und 0.5 ml Methanol wurde mit 9 ml Methansulfon­ säure behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbo­ natlösung verrieben und in Diethylether gelöst. Die Lösung wurde über Magnesiumsul­ fat getrocknet und zu einem Gummi eingedampft. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19 : 1) zur Elution ergab 0.02 g (E)-2'- (Ethylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phe­ nylvalerohydrazid als weißen Feststoff.
MS: 467 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 40% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 60% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml pro Minute. Retentionszeit: 11.80 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(Ethylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-[(te­ trahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) 0.8 g wie in Beispiel 2, Teil (iii) beschrieben hergestelltes (E)-2(R)-[1(S)-tert- Butoxycarbonyl-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in 8 ml trockenem Dichlormethan wurde unter Stickstoff mit 0.88 ml Ethylisocyanat auf 0°C er­ wärmt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem Gummi eingedampft. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von He­ xan/Essigsäureethylester (2 : 1) zur Elution ergab 0.65 g (E)-2'-(Ethylcarbamoyl)-2(R)- [1(S)-(tert-butoxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid als weißen Schaum.
  • (ii) 0.64 g des gemäß Teil (i) hergestellten tert-Butylesters wurden mit einer Lösung von 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan für 3 Stunden bei Raumtemperatur be­ handelt und eingedampft. Toluol wurde zweimal zugegeben und jedes Mal eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Di­ chlormethan/Methanol (19 : 1) zur Elution gereinigt, wobei 0.36 g (E)-2'-(Ethylcarbamo­ yl)-2(R)-[1(S)-carboxy-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid als glas­ artige Substanz erhalten wurden.
  • (iii) 0.35 g der gemäß Teil (ii) hergestellten Carbonsäure wurden in 3 ml Dimethyl­ formamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0.26 g O-(Tetrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)- hydroxylamin und 0.215 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäurelösung, Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) zur Elution ergab 0.2 g (E)-2'- (Ethylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3- butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid als weißen Schaum.
    MS: 551 (M+H)⁺.
Beispiel 43 (E)-2'-(Benzylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-me­ thyl-2'-phenylvalerohydrazid
0.17 g (E)-2'-(Benzylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-{(O-tert-butyldimethylsilyl)hydroxy­ carbamoyl}-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid wurden in 5 ml Es­ sigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (3 : 1 : 1) für 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben, wobei 0.03 g (E)-2'-(Benzylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid als weißer Feststoff erhalten wurden.
DC: Dichlormethan/Methanol (3 : 1) Rf = 0.43.
MS: 529 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.14 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-(Benzylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-{(O- tert-butyldimethylsilyl)hydroxycarbamoyl}-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvale­ rohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
(E)-2'-(Benzylcarbamoyl)-2(R)-[1(S)-carboxy-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid wurde, auf analoge Weise zu der in Beispiel 42 (i)-(ii) beschrie­ benen, hergestellt.
0.72 g der im vorstehenden Abschnitt hergestellten Carbonsäure, gelöst in 2 ml Dimethylformamid, wurden auf 0°C abgekühlt und mit 1.0 g O-(tert-Butyldimethylsi­ lyl)hydroxylamin, 0.2 ml N-Ethylmorpholin und 0.3 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopro­ pyl)carbodiimid-Hydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtem­ peratur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenom­ men, hintereinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 2 mol/l Salzsäure, Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei eine braune halbfeste Masse erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (33 : 1) zur Elution, gefolgt von Verreiben mit Essigsäureethylester/Hexan ergab 0.19 g (E)-2'-(Benzylcarbamoyl)-2(R)- [1(S)-{(O-tert-butyldimethylsilyl)hydroxycarbamoyl}-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'- phenylvalkerohydrazid als Feststoff.
DC: Dichlormethan/Methanol (9 : 10): Rf = 0.65.
Beispiel 44 (E)-2'-Cyclohexyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
0.09 g (E)-2'-Cyclohexyl-2(R)-[1(S)-({O-4-methoxybenzyl}hydroxycarbamoyl)- 4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid wurden in einem Ge­ misch aus 2.5 ml Dichlormethan, 0.35 ml Trifluoressigsäure und 0.1 ml Anisol bei 0°C gelöst. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht bei 4°C gehalten und dann eingedampft. 10 ml Toluol wurden zweimal zugegeben und das Ge­ misch jeweils eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Diethylether ergab 0.06 g (E)- 2'-Cyclohexyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid als weißen Feststoff.
MS: 480 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml pro Minute. Retentionszeit: 12.39 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2'-Cyclohexyl-2(R)-[1(S)({O-4-meth­ oxybenzyl}-hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 10 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 4-methylvaleriansäure in 100 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 0.61 g 4-Dimethyl­ aminopyridin, 6.1 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und 2.4 ml Metha­ nol behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur er­ wärmt, weitere 3 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand in Diethylether wurde hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, Wasser und 5%iger Natriumhydrogencar­ bonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl ein­ gedampft. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Diethyl­ ether (9 : 1) zur Elution, gefolgt von Eindampfen, ergab 6.9 g des Diesters. Dieser wurde in einem Gemisch aus 45 ml Dichlormethan und 45 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Spuren von Trifluoressigsäure wurden dann Zugabe und Eindampfen von Toluol (2 × 30 ml) entfernt und das Produkt im Vakuum getrocknet, wobei Succinatmonomethylester als rehfarbener Feststoff erhalten wurde.
  • (ii) 2.0 g des vorstehenden Succinatmonomethylesters wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 1.06 g Hydroxybenztria­ zol-Hydrat, 1.5 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid, 1.7 ml N-Ethylmorpholin und 1.5 g O-(4-Methoxybenzyl)hydroxylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 0.5 Stunden bei 5°C und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand in Essigsäureethylester wurde hintereinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, 2 mol/l Salzsäure, Wasser, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Eine Chromato­ graphie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) zur Elution ergab 1.83 g Methyl-(E)-2(R)-[1(S)-({O-(4-methoxybenzyl}hydroxycarbamoyl)- 4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerat als Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, wo­ bei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
    MS: 440 (M+H)⁺.
  • (iii) 3.45 ml einer Lösung von Trimethylaluminium (2 mol/l in Hexan) wurden zu ei­ ner Suspension von 1.03 g Cyclohexylhydrazin in 5 ml Dichlormethan unter Stickstoff getropft. Eine heftige Gasentwicklung wurde beobachtet, und der Feststoff löste sich all­ mählich innerhalb 1 Stunde, wobei Lösung A erhalten wurde.
  • (iv) 0.44 g des gemäß (ii) hergestellten Methylesters wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst, Lösung A zugegeben und das Gemisch in einem Wasserbad 6 Stunden erwärmt (Badtemperatur 45°C). Die Lösung wurde abgekühlt, sehr vorsichtig mit einem Über­ schuß 2 mol/l Salzsäure behandelt (heftige Gasentwicklung) und dann zweimal mit 20 ml Essigsäureethylester jeweils extrahiert. Die organische Phase wurde hintereinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Gummi erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (24 : 1) zur Elution ergab 0.19 g des Hydrazids.
    MS: 522 (M+H)⁺.
  • (v) 0.11 g des gemäß (iv) hergestellten Hydrazids wurden in einem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 0.026 ml Pyridin unter Stickstoff suspendiert. 0.046 g Methan­ sulfonsäureanhydrid wurden zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 15 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, Wasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde. Verreiben mit Diethylether ergab 0.095 g (E)-2'-Cyclohexyl-2(R)-[1(S)-({O-4- methoxybenzyl-hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid als weißen Feststoff.
    MS: 600 (M+H)⁺.
Beispiel 45 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.246 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.006 ml Methansulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt und dann das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäu­ reethylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei 0.119 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
MS: 454 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.17 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.60 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methylvalerohydrazid, 0.166 ml Isobutyraldehyd und ein Kristall 4-Toluolsul­ fonsäure in 10 ml Dichlormethan wurde 1 Stunde über 4 Å Molekularsieb gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft und durch 10 ml Methanol ersetzt. Wenige Kristalle Bromcresolgrün wurden zugegeben, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Dazu wurden 0.116 g Natriumcyanoborhydrid in kleinen Chargen gege­ ben. Die gelbe Farbe der Lösung wurde durch periodische Zugabe einer 4 mol/l Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan aufrechterhalten. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbo­ natlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan gewaschen und dann die vereinigten organischen Schichten zweimal mit 5%iger wäßriger Natrium­ hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfrei­ em Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wur­ de durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäu­ reethylester (7 : 3) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.312 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxy­ carbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 417 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 0.435 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid, 0.249 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 538 (M+H)⁺.
Beispiel 46 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isopropyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 45 beschriebenen, aber unter Verwendung von Aceton statt Isobutyraldehyd in Stufe (i), wurde (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamo­ yl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isopropyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 440 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.16 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 47 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-cyclopentyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 45 beschriebenen, aber unter Verwendung von Cyclopentanon statt Isobutyraldehyd in Stufe (i), wurde (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxy­ carbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-cyclopentyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 466 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 20% Lösungsmittel B enthält für 2 Minuten, dann steigend auf 80% Lösungsmittel B während 18 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. Retentionszeit: 17.57 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulen­ typ: HYPERPEP 300A.
Beispiel 48 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-tetrahydropyranyl)-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 45 beschriebenen, aber unter Verwendung von Tetrahydro-4H-pyran-4-on statt Isobutyraldehyd in Stufe (i), wurde (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-tetrahydropyranyl)-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 482 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 20% Lösungsmittel B enthält, für 2 Minuten, steigend auf 80% Lösungsmittel B wäh­ rend 18 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. Retentionszeit: 13.72 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 49 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-tetrahydrothiopyranyl)- 2'-(methansulfonyl)-4-methylvalkerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 45 beschriebenen, aber unter Verwendung von Tetrahydrothiopyran-4-on statt Isobutyraldehyd in Stufe (i), wurde (E)-2(R)-[1(S)- (Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-tetrahydrothiopyranyl)-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 498 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 20% Lösungsmittel B enthält, für 2 Minuten, steigend auf 80% Lösungsmittel B wäh­ rend 18 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. Retentionszeit: 17.35 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 50 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-piperidinyl)-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 45 beschriebenen, aber unter Verwendung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon statt Isobutyraldehyd in Stufe (i) wurde (E)-2(R)- [1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-piperidinyl)-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 481 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 20% Lösungsmittel B enthält, für 2 Minuten, steigend auf 80% Lösungsmittel B während 18 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml pro Minuten. Retentionszeit: 11.39 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 51 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'-(isopentanoyl)- 4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.097 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl)-2'-(isopentanoyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.047 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'-(isopentano­ yl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 460 (M+H)⁺, 482 (M+Na)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.79 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'-(isopentanoyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.25 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-buten­ yl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid, 0.061 ml Pyridin und ein Kristall 4-Dimethyl­ aminopyridin in 6 ml Dichlormethan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. 0.091 ml Isopentanoylchlorid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure und dann mit Salzlösung gewaschen. Die Dichlormethanphase wurde über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde dann in 10 ml einer 20%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1% Me­ thanol in Dichlormethan zur Elution gereinigt. Es wurden 0.16 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carb­ oxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'-(isopentanoyl)-4-methylvalerohydrazid m Form eines weißen Schaums erhalten.
    MS: 445 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.16 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'-(isopen­ tanoyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.097 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl- oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2-(isopentanoyl)-4-methylvalerohydra­ zid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 544 (M+H)⁺.
Beispiel 52 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'-(cyclohexan­ carbonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 51 beschriebenen, aber unter Verwendung von Cyclohexancarbonylchlorid statt Isopentanoylchlorid in Stufe (i), wurde (E)-2(R)- [1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(isobutyl)-2'-(cyclohexancarbonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 486 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 35% Lösungsmittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 70% Lösungsmittel B wäh­ rend 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. Retentionszeit: 15.44 Minuten. Lö­ sungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 53 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2,6-dioxopiperi­ dino)valeramid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.095 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valeramid, 0.027 g (E)- 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2,6-dioxopiperidino)- valeramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 416 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 20% Lösungsmittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 70% Lösungsmittel B wäh­ rend 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valeramid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 1.0 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 4-methylvalerohydrazid, 0.35 g Glutarsäureanhydrid und 0.85 ml Triethylamin in 30 ml trockenem Toluol wurde 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß er­ hitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 mol/l Salzsäure, 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0.623 g (E)-2(R)- [1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valer­ amid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 457 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 0.62 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4- methyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valeramid, 0.095 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valeramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 500 (M+H)⁺.
Beispiel 54 (E)-N-(Tetrahydro-1,2-thlazin-2-yl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methylvaleramid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.048 g (E)-N-(Tetrahydro-1,2-thiazin-2-yl)-2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleramid, 0.01 g (E)-N-(Tetrahydro-1,2-thiazin-2-yl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methylvaleramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 438 (M+H)⁺.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-N-(Tetrahydro-1,2-thiazin-2-yl)-2(R)- [1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleramid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 5.64 g des tert-Butylesters von Leucinsäure und 3.6 ml Pyridin in 40 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 6.0 ml Trifluormethansulfonsäure­ anhydrid in 60 ml Dichlormethan bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und dann zu einer gekühlten (0°C) Lösung des durch Behandeln von 5.22 g tert-Butylmethylmalonat in 50 ml Dimethylformamid mit 1.32 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunde hergestellten Anions getropft. Man ließ das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, und das Lösungsmittel wurde dann abge­ dampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 10.0 g 1,2-tert-Butyl-1,4-dimethyl-1,1,2(R)-pentantricarboxylat in Form eines roten Öls erhalten wurden.
  • (ii) 1.53 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu einer gerührten Lösung von 12.55 g 1,2-tert-Butyl-1,4-dimethyl-1,1,2(R)-pentantricar­ boxylat in 120 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte (etwa 1 Stunde), eine Lösung von 7.54 g Cinnamylbromid in 70 ml Dimethylformamid zugetropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die orga­ nische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kie­ selgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (9 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 15.06 g (E)-1,2-tert-Butyl-1,4-dimethyl-1(3-phenylprop-2-en-1-yl)-1,1,2(R)- pentantricarboxylat in Form eines schwachgelben Öls erhalten.
  • (iii) Eine Lösung von 2.7 g (E)-1,2-tert-Butyl-1,4-dimethyl-1-(3-phenylprop-2-en-1- yl)-1,1,2(R)-pentantricarboxylat in 30 ml einer 20%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wur­ den eingedampft und der Rückstand in 20 ml Toluol gelöst. 1.6 ml Triethylamin wurden zugegeben und das Gemisch dann 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ dampft, wobei ein schwachgelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 10 ml Hexan ge­ löst und 0.6 g Cyclohexylamin zugegeben. Das erhaltene Salz wurde durch Filtration abgetrennt und dann in 20 ml Ether suspendiert und mit 1 mol/l Schwefelsäure gewa­ schen. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ dampft, wobei 1.5 g (E)-2(R)-Isobutyl-4-methyl-3-[(RS)-3-phenylprop-2-en-1-yl)]succi­ nat in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
  • (iv) Eine Lösung von 40 g 4-Chlor-1-butansulfonylchlorid in 400 ml Diethylether wurde zu einer Lösung von 30.4 g tert-Butylcarbazat und 17 ml Pyridin in 400 ml Diethylether bei Raumtemperatur getropft. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raum­ tempertur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Eindampfen des Lö­ sungsmittels erhaltene ölige Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kiesel­ gel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (8 : 2, steigend auf 6 : 4) zur Elu­ tion gereinigt. 10.25 g tert-Butyl-2-[(4-chlorbutyl)sulfonyl]carbazat wurden in Form ei­ nes weißen Feststoffs erhalten.
  • (v) 1.7 g einer 69%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu ei­ ner Lösung von 10.25 g tert-Butyl-2-[(4-chlorbutyl)sulfonyl]carbazat in 300 ml troc­ kenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei 1.86 g tert-Bu­ tyl(tetrahydro-1,2-thiazin-2-yl)carbamat-S,S-dioxid in Form eines schwachgelben Fest­ stoffs erhalten wurden.
  • (vi) Eine Lösung von 1.86 g tert-Butyl(tetrahydro-1,2-thiazin-2-yl)-carbamat-S,S-di­ oxid in 20 ml 4 mol/l Chlorwasserstoff in Essigsäureethylester wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand 5 Minuten in Ether gerührt und dann filtriert, wobei 1.24 g Tetrahydro-1,2-thiazin-2- amin-S,S-dioxid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
  • (vii) Eine Lösung von 1.39 g (E)-2(R)-Isobutyl-4-methyl-3-[(RS)-3-phenylprop-2-en- 1-yl)]succinat in 15 ml Dichlormethan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -10°C abgekühlt. 4 Tropfen Dimethylformamid und 0.418 ml Oxalylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch innerhalb 1 Stunde auf 0°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abge­ dampft und durch 2 ml Dichlormethan ersetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann zu ei­ ner Lösung von 1.24 g Tetrahydro-1,2-triazin-2-amin-S,S-dioxid und 1.4 ml Triethyl­ amin in 20 ml Dichlormethan bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Das Gemisch wurde über Nacht auf 0°C gehalten und dann mit Wasser gewaschen. Die or­ ganische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel unter Verwen­ dung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 8, steigend auf 10 : 0) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.44 g (E)-N-(Tetrahydro-1,2-thiazin-2-yl)-2(R)-[1(S)-(methoxycarbonyl)-4- phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • (viii) 0.573 ml einer 2 mol/l Lösung von Trimethylaluminium in Toluol wurde zu ei­ ner Lösung von 0.134 g O-(Tetrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)hydroxylamin in 5 ml troc­ kenem Toluol bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 0.10 g (E)-N-Tetrahydro-1,2-thiazin-2- yl)-2(R)-[1(S)-(methoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleramid auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 55°C erhitzt, und dann ließ man es über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester ver­ dünnt und hintereinander mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure und 5%iger wäßriger Natri­ umhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben, wobei 0.048 g (E)-N-(Tetrahydro-1,2-thiazin-2-yl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 522 (M+H)⁺.
Beispiel 55 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenyl­ hexanohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.37 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-2'-phenylhexanohydrazid, 0.10 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4- phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylhexanohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 474 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.97 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERSIL 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylhexanohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 54, Teile (i) und (ii) beschriebenen, aber unter Verwendung von Benzyl-2-hydroxyhexanoat und Benzyl-tert-butylmalonat wurde (E)-1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-1-(3-phenylprop-2-en-1-yl)-1,1,2(R)-hexantricarboxylat in Form eines gelben Öls erhalten.
  • (ii) Eine Lösung von 2.27 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurde zu einer Lö­ sung von 6.47 g (E)-1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-1-(3-phenylprop-2-en-1-yl)-1,1,2(R)-he­ xantricarboxylat in 40 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rück­ fluß erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser ver­ dünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und dann die vereinigten orga­ nischen Phasen mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der Rückstand in 50 ml Toluol gelöst. 1.53 ml Triethylamin wurden zum Gemisch gegeben, das dann 3.5 Stunden unter Rück­ fluß erhitzt und über Nacht abgekühlt wurde. Das Gemisch wurde mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö­ sungsmittel wurde eingedampft und das erhaltene gelbe Öl in Hexan gelöst und mit 1.09 g Cyclohexylamin behandelt, wobei ein Salz gebildet wurde, das durch Filtration abge­ trennt wurde. Das Salz wurde dann zwischen Essigsäureethylester und 1 n Schwefelsäu­ re verteilt und die organische Phase anschließend mit Wasser gewaschen, über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1.3 g (E)-2-(R)-Butyl-4- tert-butyl-3-[(RS)-3-phenylprop-2-en-1-yl)]succinat in Form eines schwachgelben Fest­ stoffs erhalten wurden.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teile (i)-(iii) beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-Butyl-4-tert-butyl-3-[(RS)-(3-phenylprop-2-en-1-yl)]succinat, (E)-2(R)-[1(S)-(carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylhexano­ hydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 459 (M+H)⁺.
Beispiel 56 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',3-di­ phenylpropionhydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 44 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.162 g (E)-2(R)-[1(S)-({O-4-Methoxybenzyl}hydroxycarbamo­ yl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',3-diphenylpropionhydrazid, 0.04 g (E)- 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',3-di­ phenylpropionhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 508 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.25 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-({O-4-methoxybenzyl-hy­ droxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',3-diphenylpropionhydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 55, Teile (i)-(iii) beschriebenen, aber aus­ gehend von Benzyl-α-hydroxybenzolpropanoat, wurde (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2',3-diphenylpropionhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • (ii) Eine Lösung von 0.29 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-2',3-diphenylpropionhydrazid in 5 ml DMF wurde unter einer Stickstoff­ atmosphäre auf 0°C abgekühlt und 0.18 g ({O-4-Methoxybenzyl}hydroxylamin und 0.124 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wur­ de abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0.17 g (E)-2(R)-[1(S)- ({O-4-Methoxybenzyl}-hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)- 2',3-diphenylpropionhydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
Beispiel 57 (E)-2(RS)-[1(RS)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2,2'- diphenylacetohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurden, ausgehend von 1.05 g (E)-2(RS)-[1(RS)-(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2,2'-diphenylacetohydrazid, 0.598 g (E)-2(RS)-[1(RS)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2,2'-di­ phenylacetohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 494 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 35% Lösungsmittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 80% während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute. Retentionszeit: 8.54 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(RS)-[1(RS)-(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2,2'-diphenylacetohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 55, Teile (i)-(iii) beschriebenen, aber aus­ gehend von Benzylmandelat, wurde (E)-2(RS)-[1(RS)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-2,2'-diphenylacetohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten. MS: 479 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden aus 1.1 g (E)-2(RS)-[1(RS)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2,2'-diphenylace­ tohydrazid 1.1 g (E)-2(RS)-[1(RS)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2,2'-diphenylacetohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 578 (M+H)⁺.
Beispiel 58 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(2-thiazolyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurden aus 0.29 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(2-thia­ zolyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid 0.17 g (E)- 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(2-thiazolyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 481 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.97 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-(2-thiazolyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenyl­ valerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 4.0 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 4-methylvaleriansäure in 200 ml Dichlormethan wurde auf -78°C abgekühlt und Ozon durch die Lösung geblasen, bis sie sich blau färbte. Man ließ das Gemisch auf Raum­ temperatur erwärmen, und 20 ml Dimethylsulfid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel unter Verwen­ dung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 1.8 g 2(R)- [1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-propan-3-al]-4-methylvaleriansäure in Form eines schwach­ gelben Feststoffs erhalten.
  • (ii) 0.25 g Kalium-tert-butoxid wurden zu einer Lösung von 0.79 g Triphenyl-(2- thiazolylmethyl)phosphoniumchIorid in 10 ml trockenem Toluol gegeben. Nach 3 Stun­ den Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 0.83 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxy­ carbonyl)-propan-3-al]-4-methylvaleriansäure in 5 ml Toluol zugegeben und das Gemisch weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde ein­ gedampft und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographle über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95 : 5) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.43 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-3-butenyl]methylvaleriansäure als schwachgelbes Öl erhalten.
    MS: 354 (M+H)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teile (i)-(iii) und Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-thia­ zolyl)-3-butenyl]methylvalkeriansäure, (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-(2-thiazolyl)3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalero­ hydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 565 (M+H)⁺.
Beispiel 59 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4- methylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.32 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Methanol wurde mit 0.03 g 4-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel eingedampft, wobei eine glasartige Substanz verblieb. Dieser Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0.15 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyryl-2'- isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
MS: 446 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 20% Lösungs­ mittel B enthält, für 5 Minuten, steigend auf 65% Lösungsmittel B von 5 Minuten bis 20 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 17.48 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4-methylvalerohydra­ zid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.70 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid, 0.38 ml Pyridin und ein Kristall 4-Dimethyl­ aminopyridin in 8 ml Dichlormethan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. 0.67 ml Isobuttersäureanhydrid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure und dann mit Salzlösung gewaschen. Die Dichlormethanphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 5) zur Elution, ge­ folgt von Eindampfen, ergab 0.56 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3- butenyl]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid als weißen Schaum.
    MS: 487 (M+H)⁺.
  • (ii) 0.56 g des tert-Butylesters wurden in 20 ml einer 50%igen Lösung von Trifluor­ essigsäure in Dichlormethan gelöst und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und Spuren von Trifluoressigsäure durch Zugabe und Eindampfen von Toluol (2 × 10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether/­ Hexan (1 : 1) verrieben, wobei 0.39 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- isobutyryl-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 431 (M+H)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.39 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyryl-2'-isobu­ tyl-4-methylvalerohydrazid, 0.32 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car­ bamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 530 (M+H)⁺.
Beispiel 60 (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl­ valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 59 beschriebenen, aber unter Verwendung von Essigsäureanhydrid statt Isobuttersäureanhydrid in Stufe (i), wurde (E)-2'-Acetyl- 2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen: Feststoffs erhalten.
MS: 418 (M+H)⁺.
HPLC: Elution unter Verwendung von Lösungsmittel A; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 4.86 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Säulen­ typ: HYPERPEP 300 A.
Beispiel 61 (E)-2'-Benzoyl-2'-isobutyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-me­ thylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 59 beschriebenen, aber unter Verwendung von Benzoylchlorid statt Isobuttersäureanhydrid in Stufe (i), wurde (E)-2'-Benzoyl-2'- isobutyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 480 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.37 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 62 Methyl-(E)-[2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-1- isobutylhydrazinolglyoxylat
Eine Lösung von 0.34 g Methyl-(E)-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-1-isobutylhydrazino]glyoxylat in 5 ml Methanol wurde mit 0.04 g 4-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel eingedampft, wobei eine weiße halbfeste Masse erhalten wurde. Dieser Rückstand in Essigsäureethylester wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde mit Di­ ethylether verrieben, wobei 0.19 g Methyl-(E)-[2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phe­ nyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-1-isobutylhydrazino]glyoxylat in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
MS: 462 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.26 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Methyl-(E)-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-1-isobutylhydrazi­ no]glyoxylat wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 1.0 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid, 0.40 ml Pyridin und ein Kristall 4-Dimethylamino­ pyridin in 10 ml Dichlormethan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abge­ kühlt. 0.27 ml Methyloxalylchlorid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Re­ aktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand in Essigsäureethylester wurde mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Hexan ergab 0.91 g Methyl-(E)-[2(R)-[1(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-1- isobutylhydrazino]glyoxylat als weißen Feststoff.
    MS: 503 (M+H)⁺.
  • (ii) 0.90 g des in Abschnitt (i) hergestellten tert-Butylesters wurden in 20 ml einer 50%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und Spuren Trifluor­ essigsäure durch Zugabe und Eindampfen von Toluol (2 × 20 ml) entfernt. Der Rück­ stand wurde in einem Vakuum getrocknet, wobei 0.95 g Methyl-(E)-[2(R)-[1(S)- (carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-1-isobutylhydrazino]glyoxylat in Form eines Gummis erhalten wurden.
    MS: 446 (M+H)⁺.
  • (iii) Die in Abschnitt (ii) hergestellte Carbonsäure wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und hintereinander mit 0.75 g O-(Tetrahydro-2H-pyran- 2(RS)-yl)hydroxylamin und 0.48 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hy­ drochlorid behandelt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Essigsäure­ ethylester gelöst. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser, 2 mol/l Salzsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewa­ schen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 3) zur Elution, gefolgt von Eindampfen, ergab 0.350 g Methyl-(E)-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]- 4-methylvaleryl]-1-isobutylhydrazino]glyoxylat in Form eines weißen Feststoffs.
    MS: 546 (M+H)⁺.
Beispiel 63 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'- (methylglyoxyloyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 62 beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-iso­ butyl-4-methyl-2'-(methylglyoxyloyl)valerohydrazid, (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamo­ yl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(methylglyoxyloyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 462 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12. 19 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.01­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(methylglyoxyloyl)vale­ rohydrazid wurde, auf analoge Weise zu der in Beispiel 62 (i)-(iii) beschriebenen, unter Verwendung von Pyruvoylchlorid statt Methyloxalylchlorid hergestellt.
MS: 530 (M+H)⁺.
Beispiel 64 (E)-2(R)-[1(RS)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.21 g (E)-2(R)-[1(RS)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in 5 ml Methanol wurde mit 0.097 g 4-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0.138 g (E)-2(R)-[1(RS)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhal­ ten wurden.
MS: 475 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.53 und 9.92 Minuten (Verhältnis der Dia­ stereomere (3 : 1)). Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085­ % TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(RS)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylva­ lerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 6.81 g 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1(RS),1,2(R)-pen­ tantricarboxylat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei Raum­ temperatur gerührt. 0.66 g 60%iges Natriumhydrid wurden zugegeben und das Ge­ misch 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2.66 g 4-(3-Pyridyl)allylacetat und 0.87 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu­ gegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter Natrium­ chloridlösung verteilt. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsul­ fat getrocknet und eingedampft, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Eine Chroma­ tographie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 3) zur Elution und Eindampfen des Lösungsmittels ergab 7.50 g (E)-1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl- 4-methyl-1-[3-(3-pyridyl)prop-2-en-1-yl]-1(RS),1,2(R)-pentantricarboxylat.
    MS: 572 (M+H)⁺.
  • (ii) Eine Lösung von 2.80 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wurde zu einer Lö­ sung von 4.00 g (E)-1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1-[3-(3-pyridyl)prop-2-en-1-yl]- 1(RS),1,2(R)-pentantricarboxylat in 40 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert 6.5 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organi­ schen Phasen mit 50 ml 0.25 mol/l Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert 6.5 angesäuert und mit Diethylether (2× 50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung ge­ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1.73 g (E)-2(R)- Butyl-4-tert-butyl-3-[(RS)-(3-(3-pyridyl)prop-2-en-1-yl)]succinat in Form eines roten Gummis erhalten wurden.
    MS: 348 (M+H)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (i) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.52 g der in Teil (ii) dieses Beispiels hergestellten Carbonsäure, 0.447 g (E)- 2(R)-[1(RS)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalero­ hydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 438 (M + H)⁺.
  • (iv) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (ii) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.44 g (E)-2(R)-[1(RS)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-4-me­ thyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.51 g (E)-2(R)-[1(RS)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3-pyri­ dyl)-3-butenyl]-4-methyl-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 516 (M+H)⁺.
  • (v) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.50 g (E)-2(R)-[1(RS)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-4-me­ thyl-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylvalerohydrazid, 0.36 g (E)-2(R)-[1(RS)-(Carboxy)-4- (3-pyridyl)-3-butenyl]-4-methyl-2'-(methansulfonyl)-2'-phenylvalerohydrazid erhalten.
    MS: 460 (M+H)⁺.
  • (vi) Die in Abschnitt (v) hergestellte Carbonsäure wurde in 2 ml Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und hintereinander mit 0.27 g O-(Tetrahydro-2H-pyran- 2(RS)-yl)hydroxylamin und 0.16 g1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hy­ drochlorid behandelt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesi­ umsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene schwachgelbe Gummi wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0.22 g (E)-2(R)-[1(RS)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 559 (M+H)⁺.
Beispiel 65 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.33 g 2(R)-[1(S)-[(Benzyloxy)carbamoyl]-4-(3-pyridyl)butyl]- 2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Methanol wurde in Gegenwart von 80 mg 10% Palladium auf Aktivkohle für 1.5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0.26 g 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarba­ moyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
MS: 457 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.59 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-[(Benzyloxy)carbamoyl]-4-(3- pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 1.71 g (E)-1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1-[3-(3-pyridyl)- prop-2-en-1-yl]-1(RS),1,2(R)-pentantricarboxylat in 35 ml Isopropanol wurde über 400 mg 10% Palladium auf Aktivkohle für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel eingedampft. Endspuren von Isopropanol wur­ den durch Zugabe und Eindampfen von Toluol (2 × 10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde 2 Stunden in einem Gemisch aus 40 ml Toluol und 0.42 ml Triethylamin unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Das Öl in 10 ml Dichlormethan wurde auf 0°C unter Rühren unter Stickstoff abgekühlt und dann 0.95 ml N-Ethylmorpholin zugegeben, gefolgt von 0.49 g 1-Hydroxybenztriazol und 0.72 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hy­ drochlorid. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C wurde die Lösung mit 0.98 g Isobutylhy­ drazin-Tosylatsalz behandelt, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte dann über Nacht. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Chro­ matographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19 : 1) zur Elution, gefolgt von Eindampfen, ergab 0.63 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3- pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid als weißen Feststoff.
    MS: 420 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (ii) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.62 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-4-me­ thylvalerohydrazid, 0 68 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-iso­ butyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines Feststoffs erhalten. MS: 498 (M+H)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.68 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.55 g 2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-(3-pyridyl)- butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid erhalten.
    MS: 442 (M+H)⁺.
  • (iv) Die im Abschnitt (iii) hergestellte Carbonsäure wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und hintereinander mit 0.45 g O-Benzythydroxylamin und 0.26 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid behandelt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungs­ mittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und mit 5%iger Natriumhy­ drogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Gummi wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0.34 g 2(R)-[1(S)-[(Benzyloxy)carbamoyl]-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 547 (M+H)⁺.
Beispiel 66 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.079 g (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- (4-methoxyphenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.041 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs er­ halten.
MS: 504 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.22 Minuten. Lösungsmittel A: H2O; Lö­ sungsmittel B: CH3CN. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylva­ lerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 64, Teile (i)-(vi) beschriebenen, wurde, ausgehend von 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1(RS),1,2(R)-pentantricarboxylat und 4-(4-Methoxyphenyl)allylacetat, (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- 4-(4-methoxyphenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 588 (M+H)⁺.
Beispiel 67 2(R)-4-Cyclohexyl-1(S)-(hydroxycarbamoyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen wurden, ausgehend von 0.17 g 2(R)-[4-Cyclohexyl-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.11 g 2(R)-[4-Cyclohexyl-1(S)-(hydroxycarbamoyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 462 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.82 Minuten. Lösungsmittel A: H2O; Lö­ sungsmittel B: CH3CN. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[4-Cyclohexyl-1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 1.0 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenylbutyl]-4-me­ thylvaleriansäure in 30 ml Essigsäure wurde 1.5 Stunden über 300 mg Platinoxid hy­ driert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel einge­ dampft. Endspuren von Essigsäure wurden durch Zugabe und Eindampfen von Toluol (3×­ 10 ml) entfernt. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1 : 7) zur Elution, gefolgt von Eindampfen ergab 0.67 g 2(R)-[1(S)- (tert-Butoxycarbonyl)-4-cyclohexylbutyl]-4-methylvaleriansäure als weißen Feststoff.
    DC: Methanol/Dichlormethan (1 : 19): Rf 0.51.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (i) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.66 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-cyclohexylbutyl]-4-methylvalerian­ säure, 0.27 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(4-cyclohexyl)butyl]-2'-isobutyl-4-me­ thylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs (aus Hexan) erhalten.
    MS: 425 (M+H)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (ii) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.26 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(4-cyclohexyl)butyl]-2'-isobutyl-4- methylvalerohydrazid, 0.31 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(4-cyclohexyl)butyl]- 2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid erhalten.
    MS: 503 (M+H)⁺.
  • (iv) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.30 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(4-cyclohexyl)butyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.24 g 2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-(4-cyclo­ hexyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid erhalten.
    MS: 447 (M+H)⁺.
  • (v) Die in Abschnitt (iv) hergestellte Carbonsäure wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und hintereinander mit 0.19 g O-(Tetrahydro-2H-pyran- 2(RS)-yl)hydroxylamin und 0.113 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hy­ drochlorid behandelt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit Di­ ethylether verrieben, wobei 0.18 g 2(R)-[4-Cyclohexyl-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]butyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 546 (M+H)⁺.
Beispiel 68 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.110 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- phenylvalerohydrazid, 0.059 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(4-(methoxycarbo­ nyl)phenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 532 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.09 Minuten. Lösungsmittel A: H2O; Lö­ sungsmittel B: CH3CN. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-3-butenyl]-2'-(methansuflonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid wurde als weißer Feststoff auf analoge Weise zu Bei­ spiel 2 (i)-(v), aber unter Ersetzen von Cinnamylbromid in Stufe (i) durch 4-Methoxy­ carbonylcinnamylbromid hergestellt.
MS: 616 (M+H)⁺.
Beispiel 69 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(4-nitrophenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0.080 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-(4-nitrophenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydra­ zid in einem Gemisch aus 3 ml Methanol und 1.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.020 g 4-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt und die Lösung eingedampft. Das erhaltene Gummi wurde mit Diethylether verrie­ ben, wobei 0.063 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(4-nitrophenyl)-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines hellbraunen Feststoffs erhalten wurden.
MS: 519 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.07 Minuten. Lösungsmittel A: H2O; Lö­ sungsmittel B: CH3CN. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-(4-hitrophenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phe­ nylvalerohydrazid wurde als weißer Feststoff auf analoge Weise zu Beispiel 64 (i)-(vi), aber unter Ersetzen von 4-(3-Pyridyl)allylacetat und Tetrakis(triphenylphosphin)palla­ dium (0) in Stufe (i) durch 4-Nitrocinnamylbromid, hergestellt.
MS: 603 (M+H)⁺.
Beispiel 70 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[(morpholinocarbonyl)methyl]valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.1 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(morpholinocarbonyl)methyl]- valerohydrazid, 0.08 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)4-phenyl-3-butenyl-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methyl-2'-[(morpholinocarbonyl)methyl]valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 525 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO): 10.52 (1H, s); 10.47 (1H, s); 8.82 (1H, s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.23-7.17 (1H, m); 6.28 (1H, d, J = 15.5 Hz); 6.09-5.98 (1H, m); 4.40-4.26 (2H, m); 3.64-3.30 (8H, m); 3.15 (3H, s); 2.63-2.54 (1H, m); 2.37-2.08 (3H, m); 1.50-1.28 (2H, m); 0.98-0.89 (1H, m); 0.78 (6H, m).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.19 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und N-Bromacetyl­ morpholin, hergestellt.
MS: 609 (M+H)⁺.
Beispiel 71 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2-morpholinoethyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden nach Waschen der Essigsäureethylesterlösung des Produkts mit Natriumhydro­ gencarbonatlösung zum Erhalt der freien Base aus 0.13 g (E)-2(R)-[1(S)- 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019829229 00004 99880[(Tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2- morpholinoethyl)valerohydrazid 0.1 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3- butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-morpholinoethyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 511 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.71 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 4-(2-Chlor­ ethyl)morpholin, hergestellt.
MS: 595 (M+H)⁺.
Beispiel 72 Methyl-(E)-2-[2-(2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]- 1-[(methansulfonyl)hydrazinolacetat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen wur­ den, ausgehend von 0.12 g Methyl-(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-1-(methansulfonyl)hydrazino]- acetat, 0.09 g Methyl-(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4- methylvaleryl]-1-[(methansulfonyl)hydrazino]acetat in Form eines weißen Feststoffs er­ halten.
MS: 470 (M+H)⁺.
NMR (d6 DMSO): 10.77 (1H, s); 10.53 (1H, m); 8.83 (1H, m); 7.35-725 (4H, m); 7.22-7.16 (1H, m); 6.27 1H, d, J = 15.5 Hz); 6.08-5.99 (1H, m); 4.41-4.17 (2H, m); 3.66 (3H, s); 3.14 (3H, s); 2.62-2.53 (1H, m); 2.35-2.07 (3H, m); 1.50-1.40 (1H, m); 1.38-1.25 (1H, m); 1.00-0.92 (1H, m); 0.79 (6H, m).
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.93 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und Methylbrom­ acetat, hergestellt.
MS: 554 (M+H)⁺.
Beispiel 73 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(3-phenylpropyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.166 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(3-phenylpropyl)valerohy­ drazid, 0.091 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansul­ fonyl)-4-methyl-2'-(3-phenylpropyl)valerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 516 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.01 und 13.19 Minuten (doppelter Peak). Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulen­ typ: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 1-Brom-3-phe­ nylpropan, hergestellt.
MS: 600 (M+H)⁺.
Beispiel 74 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[(2-naphthyl)methyl]valernhydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.156 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(2-naphthyl)methyl]valero­ hydrazid, 0.109 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl-2'-[(2-naphthyl)methyl]valerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 538 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.09 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(2-naphthyl)methyl]valerohy­ drazid und 2-Brommethylnaphthalin, hergestellt.
MS: 622 (M+H)⁺.
Beispiel 75 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-2'- (methoxyethyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.133 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-methoxyethyl)-4-methyl­ valerohydrazid, 0.073 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-2'-(2-methoxyethyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 456 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.67 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2-Bromethyl­ methylether, hergestellt.
MS: 540 (M+H)⁺.
Beispiel 76 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(2-hydroxyethyl)-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.148 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(2-hydroxyethyl)-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid, 0.041 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(2-hydroxyethyl)-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines creme­ farbenen Feststoffs erhalten.
MS: 442 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.06 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2-Brom­ ethanol, hergestellt.
MS: 526 (M+H)⁺.
Beispiel 77 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[(4-pyridyl)methyl]valerohydrazid-p-Toluolsulfonat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.097 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(4-pyridyl)methyl]valero­ hydrazid, 0.077 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl-2'-[(4-pyridyl)methyl]valerohydrazid-p-Toluolsulfonat in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 489 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.59 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 4-Brommethyl­ pyridin-Hydrobromid, hergestellt.
MS: 573 (M+H)⁺.
Beispiel 78 (E)-2'-(Cyclopropylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.13 g (E)-2'-Cyclopropylmethyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3 -butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-metnylvalerohydra­ zid, 0.092 g (E)-2'-(Cyclopropylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs er­ halten.
MS: 452 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.47 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und Cyclopropyl­ methylbromid, hergestellt.
Beispiel 79 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[2(S)-methylbutyl]valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.135 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[2(S)-methylbutyl]- valerohydrazid, 0.101 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-[2(S)-methylbutyl]valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 468 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.70 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und (S)-(+)-1- Brom-2-methylbutan, hergestellt.
Beispiel 80 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-[3-hydroxy-2(R)-methylpro­ pyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.13 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-[3-hydroxy-2(R)-methylpropyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid, 0.095 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl-2'- [3-hydroxy-2(R)-methylpropyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form ei­ nes weißen Feststoffs erhalten.
MS: 470 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.20 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und (S)-(+)-3- Brom-2-methyl-1-propanol, hergestellt.
Beispiel 81 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-[3-hydroxy-2(S)-methylpro­ pyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.13 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3 -butenyl]-2'-[3-hydroxy-2(S)-methylpropyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid, 0.09 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- [3-hydroxy-2(S)-methylpropyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 470 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.11 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und R-(-)-3-Brom- 2-methyl-1-propanol, hergestellt.
Beispiel 82 (E)-2(R)-1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isopentyl-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.12 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isopentyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid 0.08 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isopentyl-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 468 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.63 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 1-Brom-3-me­ thylbutan, hergestellt.
Beispiel 83 (E)-2'-(Cyclobutylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.13 g (E)-2'-(Cyclobutylmethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid, 0.075 g (E)-2'-(Cyclobutylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl)- 3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 466 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.34 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und Cyclobutylme­ thylbromid, hergestellt.
Beispiel 84 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl)-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(3-methyl-2-butenyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.222 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(3-methyl-2-butenyl)valero­ hydrazid, 0.137 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl-2'-(3-methyl-2-butenyl)valerohydrazid in Form eines weißen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 466 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.95 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 3,3-Dimethyl­ allylbromid, hergestellt.
Beispiel 85 (E)-2'-Benzyl-2'-(butausulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.17 g (E)-2'-Benzyl-2'-(butansulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid, 0.115 g (E)- 2'-Benzyl-2'-(butansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-me­ thylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 530 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.83 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (ii) beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.54 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-me­ thylvalerohydrazid und 1-Butansulfonylchlorid, 0.425 g (E)-2'-(Butansulfonyl)-2(R)- [1(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Schaums erhalten.
    MS: 481 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, wurden, aus­ gehend von 0.416 g (E)-2'-(Butansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phenyl-3- butenyl]-4-methylvalerohydrazid und Benzylbromid, 0.463 g (E)-2'-Benzyl-2'-(butansul­ fonyl)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid in Form eines schwachgelben Gummis erhalten.
    MS: 571 (M+H)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen, gefolgt von der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden ausgehend von 0.46 g (E)-2'-Benzyl-2'- (butansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohy­ drazid, 0.174 g (E)-2'-Benzyl-2'-(butansulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl)­ oxy)carbonyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Fest­ stoffs erhalten.
    MS: 614 (M+H)⁺.
Beispiel 86 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2-methylallyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.14 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-methylallyl)valerohydrazid, 0.063 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(2-methylallyl)valerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten. MS: 452 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.75 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15 Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und Methylallyl­ chlorid, hergestellt.
Beispiel 87 (E)-2'-(2-Cyclohexylethyl)-2(R)-(1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.183 g (E)-2'-(2-Cyclohexylethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid, 0.12 g (E)-2'-(2-Cyclohexylethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamo­ yl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 508 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.93 und 14.02 Minuten (doppelter Peak).
Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulen­ typ: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2-Cyclohexyl­ ethylbromid, hergestellt.
Beispiel 88 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-[2-(3-indolyl)ethyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.128 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(2-(3-indolyl)ethyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid, 0.063 g (E)-2(R)-[1(S)-[Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-[2-(3-in­ dolyl)ethyl]-2'-methansulfonyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines schwachorangen Schaums erhalten.
MS: 541 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten: Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.52 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 3-(2-Brom­ ethyl)indol, hergestellt.
Beispiel 89 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(3-phenylallyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.18 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(3-phenylallyl)valerohydrazid, 0.123 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(3-phenylallyl)valerohydrazid in Form eines schwachgelben Feststoffs erhalten.
MS: 514 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.69 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und Cinnamylbro­ mid, hergestellt.
Beispiel 90 (E)-2'-Benzyl-2'-(ethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.1 g (E)-2'-Benzyl-2'-(ethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid, 0.054 g (E)- 2'-Benzyl-2'-(ethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-me­ thylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 502 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.70 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 85, Teile (i) - (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methylvalerohydrazid und Ethansulfonylchlorid, hergestellt.
Beispiel 91 (E)-2'-(2,2,2-Trifluorethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3- butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.125 g (E)-2'-(2,2,2-Trifluorethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid, 0.093 g (E)-2'-(2,2,2-Trifluorethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 542 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.42 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 17, Teile (i)-(iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methylvalerohydrazid und 2,2,2-Trifluorethansulfonylchlorid, hergestellt.
Beispiel 92 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(3-hydroxypropyl)-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.191 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(3-hydroxypropyl)-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid, 0.119 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(3-hydroxy­ propyl)-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 456 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.61 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 3-Brom-1-pro­ panol, hergestellt.
Beispiel 93 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen wur­ den, ausgehend von 0.196 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- 4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[2-(3,4,4-trimethyl-2, 5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]valerohydrazid, 0.094 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[2-(3,4,4,-trimethyl-2, 5-dioxo-1-imida­ zolidinyl)ethyl]valerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 566 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.37 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylhydrazid und 3-(2-Bromethyl)- 1,5,5-trimethylhydantoin, hergestellt.
Beispiel 94 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(4-pentenyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.168 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(4-pentenyl)valerohydrazid, 0.105 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(4-pentenyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 466 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.31 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 5-Brom-1-pen­ ten, hergestellt.
Beispiel 95 (E)-2'-(3-Butenyl)-2(R)-(1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.137 g (E)-2'-(3-Butenyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-valerohydrazid, 0.081 g (E)-2'-(3-Butenyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 452 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.80 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 4-Brom-1- buten, hergestellt.
Beispiel 96 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-propylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.211 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-propylvalerohydrazid, 0.129­ g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thyl-2'-propylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 440 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.77 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 1-Brompropan, hergestellt.
Beispiel 97 (E)-2'-Butyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.181 g (E)-2'-Butyl-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl)­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.129­ g (E)-2'-Butyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 454 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.12 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 1-Brombutan, hergestellt.
Beispiel 98 (E)-2'-(2-Aminoethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid-p-Toluolsulfonat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.1 g (E)-2'-(2-Aminoethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-py­ ranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.086 g (E)-2'-(2-Aminoethyl)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid-p-Toluolsulfonat in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 441 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.58 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 0.926 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car­ bamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-phthalimidoethyl)vale­ rohydrazid in 10 ml Methanol wurde mit 0.25 ml Hydrazinhydrat behandelt. Das Ge­ misch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der suspendierte weiße Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan zur Elution ge­ reinigt. Es wurden 0.23 g (E)-2'-(2-Aminoethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs nach Verreiben des Produkts mit Ether erhalten.
MS: 525 (M+H)⁺.
Beispiel 99 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[2-(1-pyrrolyl)ethyl]valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.163 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[2-(1-pyrrolyl)ethyl]valero­ hydrazid, 0.041 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methyl-2'-[2-(1-pyrrolyl)ethyl]valerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
MS: 491 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.05 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 1-(2-Brom­ methyl)pyrrol, hergestellt.
Beispiel 100 (E)-2'-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.145 g (E)-2'-[2-(1, 3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid, 0.067 g (E)-2'-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarba­ moyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines schwachorangen Feststoffs erhalten.
MS: 498 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit ml/Minute. Retentionszeit: 10.63 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERSIL ODS.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2-(2- Bromethyl)-1,3-dioxolan, hergestellt.
Beispiel 101 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-methoxybenzolsulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.19 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.115 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 490 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.53 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (ii) beschriebenen, wurden aus 0.54­ g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohydrazid und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 0.492 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 531 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen, gefolgt von der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden aus 0.482 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxy­ carbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(4-methoxybenzolsulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.194 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(4-methoxybenzolsulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 574 (M+H)⁺.
Beispiel 102 (E,E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenyl-2'-[(2- phenylvinyl)sulfonyl]valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.245 g (E,E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenyl-2'-[(2-phenylvinyl)sulfonyl]valerohydra­ zid, 0.086 g (E,E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'- phenyl-2'-[(2-phenylvinyl)sulfonyl]valerohyrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 562 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.94 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teile (ii) und (iii) beschriebenen, gefolgt von der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, aus (E)- 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-2'-phenylhydrazid und trans-beta-Styrolsulfonylchlorid, hergestellt.
Beispiel 103 (E)-2'-Furfural-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.071 g (E)-2'-Furfural-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.042­ g (E)-2'-Furfural-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 478 (M+H)⁺.
HPLC: Isokratische Elution unter Verwendung von 50% CH3CN/Wasser; Fließge­ schwindigkeit: 1 ml/Minute. Retentionszeit: 3.82 Minuten. Säulentyp: Waters symmetry 10 cm, C18, 0.46 cm i.d.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 45, Teile (i) und (ii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3- butenyl]-4-methylvalerohydrazid und 2-Furaldehyd, hergestellt.
Beispiel 104 (E)-2'-Ethyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.136 g (E)-2'-Ethyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.087­ g (E)-2'-Ethyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 426 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 20% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 80% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 14. 12 Minuten. Lösungsmittel A: 100% 0.05 mol/l Triethylammoniumphosphatpuffer, pH-Wert 2.5 (TEAP); Lösungsmittel B: 80% CH3CN/(TEAP). Säulentyp: Waters symmetry 10 cm, 0.46 cm i.d.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und Ethyljodid, her­ gestellt.
Beispiel 105 (E)-2'-(2,6-Dichlorbenzyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.09 g (E)-2'-(2,6-Dichlorbenzyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxycarbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid, 0.05 g (E)-2'-(2,6-Dichlorbenzyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3- butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 556/558 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 30% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 7 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 7.30 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.1% TFA. Säulentyp: HYPERSIL ODS.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2,6-Dichlor­ benzylbromid, hergestellt.
Beispiel 106 (E)-2'-(Cyclopentylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.04 g (E)-2'-(Cyclopentylmethyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxycarbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid, 0.041 g (E)-2'-(Cyclopentylmethyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 480 (M+H)⁺.
HPLC: Isokratische Elution unter Verwendung von 60% CH3CN/TEAP; Fließge­ schwindigkeit: 1 ml/Minute. Retentionszeit: 3.25 Minuten. Säulentyp: Waters symmetry 10 cm, C18, 0.46 cm i.d.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und Cyclopentyl­ methylmethansulfonat, hergestellt.
Beispiel 107 2(R)-[2-(2-Benzofuranyl)-1(S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl-2'-isobutyl-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylhydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.066 g 2(R)-[2-(2-Benzofuranyl)-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.015 g 2(R)-[2-(2-Benzofuranyl)-1(S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 468 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 98% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.34 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) 1.14 g 60%iges Natriumhydrid wurden zu einer gerührten Lösung von 12.35 g 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1,1,2(R)-pentantricarboxylat in 150 ml trockenem, eiskaltem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Eistemperatur und weitere 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde wieder vor Zugabe von 5.78 g 2-Brommethylbenzofuran auf Eistemperatur abgekühlt. Man ließ das Gemisch wieder langsam auf Raumtempera­ tur erwärmen und rührte über Nacht. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger Citronensäurelösung verteilt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung ge­ waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Ver­ wendung von Hexan/Ether (9 : 1) zur Elution gereinigt. Es wurden 14.64 g 1,2-Dibenzyl- 1-tert-butyl-1-(2-benzofuranyl)methyl-4-methyl-1,1,2(R)-pentantricarboxylat in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • (ii) 14.64 g 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-1-(2-benzofüranyl)methyl-4-methyl-1,1,2(R)- pentantricarboxylat wurden in 150 ml Ethanol destilliert und eine Lösung von 9.8 g Na­ triumhydroxid in 55 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rück­ fluß erhitzt, abgekühlt und die Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 400­ ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von 4 mol/l Schwefelsäurelösung auf 3 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mit 400 ml Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt hintereinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abge­ dampft und der Rückstand in 150 ml Toluol gelöst, das 3.8 ml Triethylamin enthielt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und hintereinander mit 5%iger Citronensäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abge­ dampft und der Rückstand in 50 ml Hexan gelöst und mit 2.43 g Cyclohexan behandelt.
    Das Gemisch wurde 2 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt und der gebildete weiße Feststoff abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde in 150 ml Es­ sigsäureethylester suspendiert und mit zwei 50 ml Portionen 2 mol/l Schwefelsäure ge­ schüttelt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde hintereinander mit Wasser und gesättig­ ter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden 3.701 g 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-(2-benzofuranyl)me­ thyl-2(R)-isobutylsuccinat in Form eines schwachgelben Gummis erhalten.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teile (i)-(iii) beschriebenen, wurde, ausgehend von 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-(2-benzofuranyl)methyl-2(R)-isobutylsucci­ nat und unter Verwendung von 1-Brom-2-methanpropan in Teil (iii), 2(R)-[2-(2- Benzofuranyl)-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]ethyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 552 (M+H)⁺.
Beispiel 108 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[(3-pyridyl)methyl]valerohydrazid-Methansulfonat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von Methansulfonsäure statt p-Toluolsulfonsäure, wurden, ausgehend von 0.2 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-buten­ yl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(3-pyridyl)methyl]valerohydrazid, 0.177 g (E)- 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- [(3-pyridyl)methyl]valerohydrazid-Methansulfonat in Form eines orangen Feststoffs er­ halten.
MS: 489 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 8.05 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 3-Brommethyl­ pyridin-Hydrobromid, hergestellt.
Beispiel 109 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[2-(2-pyridyl)ethyl]valerohydrazid-Methansulfonat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von Methansulfonsäure statt p-Toluolsulfonsäure, wurden, ausgehend von 0.176 g (E)-2(R)-[1(S)-[Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2-pyridyl)ethyl]valerohydrazid, 0.13 g (E)- 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- [2-(2-pyridyl)ethyl]valerohydrazid-Methansulfonat in Form eines schwachorangen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 503 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.97 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(R)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2-(2-Brom­ ethyl)pyridin-Hydrobromid, hergestellt.
Beispiel 110 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[2-(4-pyndyl)ethyl]valerohydrazid-Methansulfonat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von Methansulfonsäure statt p-Toluolsulfonsäure, wurden, ausgehend von 0.146 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[2-(4-pyridyl)ethyl]valerohydrazid, 0.104 g (E)- 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'- [2-(4-pyridyl)ethyl]valerohydrazid-Methansulfonat in Form eines schwachorangen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 503 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthalt, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten, Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit. 9.74 Minuten. Lösungsmittel A. H2O/0.1% TFA, Lösungsmittel B. CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp. HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 4-(2-Brom­ ethyl)pyridin-Hydrobromid, hergestellt.
Beispiel 111 2(R)-[3-Cyclohexyliden-1(S)-(hydroxycarbamoyl)propyl]-2'-isobutyl-2'-methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden aus 0.085 g 2(R)-[3-Cyclohexyliden-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid 0.042 g 2(R)-[3- Cyclohexyliden-1(S)-(Hydroxycarbamoyl)propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 446 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.20 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 107, Teile (i) und (ii) beschriebenen, außer daß das Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ether (4 : 1) zur Elution statt durch Kristallisation des Cyclohexylaminsalzes gereinigt wurde, wurde, ausgehend von 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1,1,2(R)- pentantricarboxylat und (2-Bromethyliden)cyclohexan, 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-[(2- cyclohexyliden)ethyl]-2(R)-isobutylsuccinat in Form eines schwachgelben Gummis er­ halten.
    MS: 339 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-[(2-cyclohexyliden)ethyl]-2(R)-isobutylsuc­ cinat und Isobutylhydrazin, und unter Verwendung von Trimethylsilyltrifluormethansul­ fonat in 1,4-Dioxan statt Trifluoressigsäure zum Abspalten der Schutzgruppe des terti­ ären Butylesters, 2(R)-[3-Cyclohexyliden-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
    MS: 530 (M+H)⁺.
Beispiel 112 2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yliden)-1(S)-(hydroxycarbamoyl)propyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.09 g 2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yliden)-1(S)-[(tetrahy­ dro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvale­ rohydrazid, 0.046 g 2(R)-[3-Tetrahydro-2H-pyran-4-yliden)-1(S)-(hydroxycarbamoyl)- propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten. MS: 448 (M +H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.22 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 107, Teil (i) und (ii) beschriebenen, außer daß das Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ether (4 : 1) zur Elution statt durch Kristallisation des Cyclohexylaminsalzes gereinigt wurde, wurde, ausgehend von 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1,1,2-2(R)- pentantricarboxylat und 4-(2-Bromethyliden)tetrahydro-2H-pyran, 4-tert-Butylwasser­ stoff-3(S)-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yliden)ethyl]-2(R)-isobutylsuccinat in Form eines schwachgelben Gummis erhalten.
    MS: 341 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yliden)ethyl]-2(R)- isobutylsuccinat und Isobutylhydrazin und unter Verwendung von Trimethylsilyl­ trifluormethansulfonat in 1,4-Dioxan statt Trifluoressigsäure zum Abspalten der Schutzgruppe des tertiären Butylesters, 2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yliden)-1(S)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten.
    MS: 532 (M+H)⁺.
Beispiel 113 2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1(S)-(hydroxycarbamoyl)propyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.14 g 2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-(pyranyloxy)carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid, 0.083 g 2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1(S)-(hydroxycarbamoyl)propyl]- 2'-isobutyl-2'-methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines grauweißen Fest­ stoffs erhalten.
MS: 450 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.15 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.397 g 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-[(tetrahydro-2H-pyran-4- yliden)ethyl]-2(R)-isobutylsuccinat in 10 ml Methanol wurde in einer Wasserstoffatmo­ sphäre in Gegenwart von 0.196 g 10% Palladium auf Aktivkohle-Katalysator geschüt­ telt, bis keine weitere Aufnahme von Wasserstoff beobachtet wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wurden 0.331 g 4-tert-Butylwasser­ stoff-3(S)-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl]-2(R)-isobutylsuccinat in Form eines farblo­ sen Gummis erhalten.
    MS: 343 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 4-tert-Butylwasserstoff-3(R)-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl-2(R)-isobu­ tylsuccinat und Isobutylhydrazin, 2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 534 (M+H)⁺.
Beispiel 114 2(R)-[3-Cyclohexyl-1(S)-(hydroxycarbamoyl)propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.145 g 2(R)-[3-Cyclohexyl-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl-oxy)car­ bamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.093 g 2(R)-[3-Cyclohexyl-1(S)-(hydroxycarbamoyl)propyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 448 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.82 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 113, Teile (i) und (ii) beschriebenen, ausgehend von 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-(2-cyclohexyliden)- ethyl-2(R)-isobutylsuccinat, hergestellt.
Beispiel 115 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butinyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.189 g 2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- 4-phenyl-3-butinyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.098 g 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butinyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 452 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.42 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 107, Teile (i) und (ii) beschriebenen, wurde, ausgehend von 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1,1,2(R)-pentantricarboxylat und 1-Brom-3-phenyl-2-propin, 2(R)-[1(S)-tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butinyl-4- methylvaleriansäure in Form eines schwachgelben Feststoffs erhalten.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butinyl)-4-methylvalerian­ säure und Isobutylhydrazin, 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phenyl-3-butinyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 536 (M+H)⁺.
Beispiel 116 2(S)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-3-phenoxypropyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.23 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-3- phenoxypropyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.143 g 2(R)- [1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-3-phenoxypropyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines cremeweißen Feststoffs erhalten.
MS: 458 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.89 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 107, Teile (i) und (ii) beschriebenen, außer daß das Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ether (4 : 1) zur Elution statt durch Kristallisation des Cyclohexylaminsalzes gereinigt wurde, wurde, ausgehend von 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1,1,2(R)- pentantricarboxylat und (2-Iodethoxy)benzol, 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-(2-phenoxy)- ethyl-2(R)-isobutylsuccinat in Form eines schwachgelben Öls erhalten.
    MS: 351 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von 4-tert-Butylwasserstoff-3(S)-(2-phenoxy)ethyl-2(R)-isobutylsuccinat und Isobutylhydrazin, 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-3-phenoxypro­ pyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Fest­ stoffs erhalten.
    MS: 542 (M+H)⁺.
Beispiel 117 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[(3-methyl-3 -oxetanyl)methyl]valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.34 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(3-methyl-3-oxetanyl)- methylvalerohydrazid, 0.22 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(3-methyl-3-oxetanyl)methyl]valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 482 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.76 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 45, Teile (i) und (ii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3- butenyl]-4-methylvalerohydrazid und 3-Methyl-3-oxetancarboxaldehyd, hergestellt.
Beispiel 118 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvale­ rohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.58 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-3- butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.41 g 2(R)-[1(S)- (Hydroxycarbamoyl)-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 398 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.97 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2-phenylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (i) und Beispiel 2, Teile (iii) -(v) beschriebenen, wurde, ausgehend von 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-3-butenyl-4-me­ thylvaleriansäure, 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-3-butenyl-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs er­ halten.
MS: 482 (M+H)⁺.
Beispiel 119 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)butyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohy­ drazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 65 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.50 g 2(R)-[1(S)-[(Benzyloxy)carbamoyl]butyl-2'-(methansul­ fonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, 0.36 g 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)butyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 400 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 10.14 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-[(Benzyloxy)carbamoyl]butyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 3.0 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-3-butenyl]-4-methylva­ leriansäure in 30 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 0.3 g 5% Palladium auf Aktiv­ kohle für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Toluol gelöst und das Lö­ sungsmittel wieder abgedampft. Wiederholen dieses Verfahrens ergab 2.83 g 2(R)-[1(S)- (tert-Butoxycarbonyl)butyl]-4-methylvaleriansäure als farbloses Öl.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (i) und Beispiel 65, Teile (ii)-(iv) beschriebenen, wurde, ausgehend von 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)butyl]-4-methyl­ valeriansäure, 2(R)-[1(S)-[(Benzyloxy)carbamoyl]butyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-phenylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 490 (M+H)⁺.
Beispiel 120 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-phthalimidovaler­ amid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.126 g (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-phthalimidovaleramid 0.034 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxy­ carbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-phthalimidovaleramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 450 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.00 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.85% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-phthalimidovaleramid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 1.0 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]- 4-methylvalerohydrazid und 0.41 g Phthalsäureanhydrid in 50 ml Toluol wurde 2 Stun­ den unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel einge­ dampft und durch Essigsäureethylester ersetzt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure, 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterphase wurde über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit Di­ ethylether verrieben, wobei 0.60 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-4-methyl-N-phthalimidovaleramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 443 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 0.44 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4- methyl-N-phthalimidovaleramid, 0.13 g (E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-phthalimidovaleramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 534 (M+H)⁺.
Beispiel 121 Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-2- isobutylcarbazat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.27 g Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-2-isobutylcarbazat, 0.19 g Me­ thyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-2-iso­ butylcarbazat in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 434 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das Lösungsmittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.08 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lö­ sungsmittel B: CH3CN/0.85% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-2-isobutylcarbazat wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) 0.50 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4- methylvalerohydrazid und 0.12 ml Pyridin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. 0.12 ml Chlorameisensäuremethylester und wenige Kristalle 4-Dimethylaminopyridin wurden hintereinander zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte dann 1 Stunde. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und dann hintereinander mit 5%iger wäßriger Natriumhy­ drogencarbonatlösung, Wasser, 2 mol/l wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 0.54 g Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylva­ leryl]-2-isobutylcarbazat in Form eines weißen Schaums erhalten wurden.
    MS: 475 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.54 g Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-tert-butoxycarbonyl)-4-phenyl- 3-butenyl]-4-methylvaleryl]-2-isobutylcarbazat, 0.27 g Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleryl]-2-isobutyl­ carbazat in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 518 (M+H)⁺.
Beispiel 122 (E)-2'-Cycloheptyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 45 beschriebenen, aber unter Verwendung von Cycloheptanon statt Isobutyraldehyd in Stufe (i), wurde (E)-2'-Cycloheptyl-2(R)- [1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 494 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.99 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 123 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl-4-methyl)- 2-neopentylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 45 beschriebenen, aber unter Verwendung von Pivalaldehyd statt Isobutyraldehyd in Stufe (i), wurde (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycar­ bamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2-neopentylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 468 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.79 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 124 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(tnfluoracetyl)- 4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 59 beschriebenen, aber unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid statt Isobuttersäureanhydrid in Stufe (i), wurde (E)-2(R)- [1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(trifluoracetyl)-4-methyl­ valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 472 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.36 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.85% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 125 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(2- phenylacetyl)valerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 59 beschriebenen, aber unter Verwendung von Phenylacetylchlorid statt Isobuttersäureanhydrid in Stufe (i), wurde (E)-2(R)-[1(S)- (Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(phenylacetyl)valero­ hydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 494 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungsmittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.03 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lö­ sungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 126 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-N-(2-isothiazolidinyl)-4-me­ thylvaleramid-S,S-dioxid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.12 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-N-(2-isothiazolidinyl)-4-methylvaleramid-S,S-dioxid, 0.03 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-N-(2-isothiazolidinyl)-4-me­ thylvaleramid-S,S-dioxid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 424 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.90 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl)-N-(2-isothiazolidinyl)-4-methylvaleramid-S,S- dioxid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) 1.85 g 3-Chlorpropylsulfonylchlorid und 0.85 g Pyridin wurden zu einer Lösung von 3.0 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvalerohy­ drazid in 40 ml Dichlormethan gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1.92 g (E)-2(R)- [1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(3-chlorpropylsulfonyl)-4-methylva­ lerohydrazid in Form eines schwachgelben Öls erhalten wurden.
    MS: 445 (M+H-tBu)⁺.
  • (ii) 1.59 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 1.92 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert- Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(3-chlorpropylsulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in 50 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raum­ temperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Diethylether ge­ löst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatogra­ phie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 2) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.93 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]- N-(2-Isothiazolidinyl)-4-methylvaleramid-S,S-dioxid in Form eines schwachgelben Öls erhalten.
    MS: 409 (M+H-tBu)⁺.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.90 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-buten­ yl]-N-(2-isotliiazolidinyl)-4-methylvaleramid-S,S-dioxid, 0.12 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetra­ hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-N-(2-isothiazolidinyl)-4-me­ thylvaleramid-S,S-dioxid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 508 (M+H)⁺.
Beispiel 127 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2-oxo-3-oxazoli­ dinyl)valeramid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 126 beschriebenen, aber unter Verwendung von Chlorameisensäure-2-bromethylester statt 3-Chlorpropylsulfonylchlorid in Stufe (i), wurde (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methyl-N-(2-oxo-3- oxazolidinyl)valeramid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 390 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.79 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 128 2(S)-[1(RS)-(Hydroxycarbamoyl)(phenylthio)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 2.98 g 2(S)-[1(RS)-(Phenylthio)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 1.92 g 2(S)-[1 (RS)-(Hydroxycarbamoyl)(phenylthlo)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 446 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungsmittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.36 und 12.64 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(S)-[1(RS)-(Phenylthio)[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 131, Teil (v), Beispiel 1, Teil (iii) und Bei­ spiel 2 (iii) Teil (v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 3.45 g 2(S)-Isobutyl-3(RS)- phenylthiobutan-1,4-dioesäure-4-tert-butylester (hergestellt, wie in WO 97/42168 be­ schrieben), 2.98 g 2(S)-[1(RS)-(Phenylthio)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- methyl-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 530 (M+H)⁺.
Beispiel 129 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-methylpentyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.77 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- methylpentyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.48 g 2(R)-[1(S)-(Hydroxy­ carbamoyl)-4-methylpentyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 408 (M+H)⁺.
HPLC: Beschleunigende Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 40% Lösungsmittel B enthält, für 5 Minuten, dann steigend auf 80% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 5.61 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulen­ typ: HYPERSIL 120A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-methylpentyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 1.5 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methyl-3-pentenyl]- 2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in 50 ml Methanol wurde in Gegenwart von 0.15 g 10% Palladium auf Aktivkohle für 6 Stunden hydriert. Der Ka­ talysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1.5 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylpentyl]-2'-isobutyl-2-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    MS: 449 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (iii) und Beispiel 2, Teil (v) be­ schriebenen, wurden, ausgehend von 1.5 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methyl­ pentyl]-2'-isobutyl-2-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.77 g 2(R)-[1(S)- [(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-methylpentyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 492 (M+H)⁺.
Beispiel 130 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-methyl-3-pentenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.25 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- methyl-3-pentenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.16 g 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-methyl-3-pentenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 406 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 98% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.59 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-4-methyl-3-pentenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalero­ hydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 1.5 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methyl-3-pentenyl]- 2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.51 g Triethylamin und 0.93 g Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in 20 ml 1,4-Dioxan wurde 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lö­ sungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Essigsäureethylester­ phase wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1.31 g 2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-methyl-3-pentenyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines gelben Schaums erhalten wur­ den.
    MS: 391 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 1.31 g 2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-methyl-3-pentenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansul­ fonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.25 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-methyl-3-pentenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines schwachgelben Schaums erhalten.
    MS: 490 (M+H)⁺.
Beispiel 131 2(R)-[(S)-(Benzyloxy)(hydroxycarbamoyl)methyl]-2-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.12 g 2(R)-[(S)-(Benzyloxy)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.07 g 2(R)-[(S)-(Benzyloxy)hydroxycarbamoyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 444 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 98% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.86 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[(S)-(Benzyloxy)-[(tetrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) 4.48 g 3(R)-Carboxy-2(S)-hydroxy-5-methylhexansäure wurden 1.5 Stunden unter Stickstoff in 10 ml Trifluoressigsäureanhydrid gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 20 ml trockenem Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 5.3 g Methyl- 3(R)-carboxy-2(S)-hydroxy-5-methylhexanoat in Form eines orangen Öls erhalten wur­ den.
  • (ii) 2.1 ml Allylbromid wurden zu einer Lösung von 4.52 g Methyl-3(R)-carboxy- 2(S)-hydroxy-5-methylhexanoat und 7.9 g Cäsiumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure gewaschen. Die Di­ chlormethanphase wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kie­ selgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 9, steigend auf 2 : 8) zur Elution gereinigt. Es wurden 2.88 g Methyl-3(R)-(allyloxycarbonyl)-2(S)-hydroxy-5- methylhexanoat in Form eines schwachgelben Öls erhalten.
  • (iii) 0.51 g Silber(I)-oxid und 0.33 ml Benzylbromid wurden zu einer Lösung von 0.27 g Methyl-3(R)-(allyloxycarbonyl)-2(S)-hydroxy-5-methylhexanoat in 5 ml Dime­ thylformamid gegeben. Nach 24 Stunden Rühren des Gemisches wurden 0.36 g Cäsium­ carbonat zugegeben und das Rühren 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Diethylether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde dann hintereinander mit 5%iger wäßriger Citronensäure, Wasser, 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Diethyletherphase wurde über wasserfreiem Magnesi­ umsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethyl­ ester/Hexan (1 : 19) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.16 g Methyl-3(R)-(allyloxycarbo­ nyl)-2(S)-benzyloxy-5-methylhexanoat in Form eines klaren Öls erhalten.
  • (iv) 0.39 ml Morpholin und 0.05 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden zu einer gerührten Lösung von 0.15 g Methyl-3(R)-(allyloxycarbonyl)-2(S)-benzyloxy- 5-methylhexanoat in 5 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren des Gemisches für 0.5 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und hintereinander mit 2 mol/l wäßriger Salz­ säure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesi­ umsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Di­ ethylether gelöst und filtriert. Die Diethyletherlösung wurde eingedampft, wobei 0.16 g Methyl-3(R)-carboxy-2(S)-benzyloxy-5-methylhexanoat in Form eines gelben Öls erhal­ ten wurden.
  • (v) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 1, Teil (i) beschriebenen, aber unter Ver­ wendung von Isobutylhydrazin statt Phenylhydrazin, und Teil (ii) beschriebenen, wur­ den, ausgehend von 0.43 g Methyl-3(R)-carboxy-2(S)-benzyloxy-5-methylhexanoat, 0.34 g 2(R)-[(S)-(Benzyloxy)(methoxycarbonyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines gelben Öls erhalten.
    MS: 443 (M+H)⁺.
  • (vi) 0.530 ml einer 2 mol/l Lösung von Trimethylaluminium in Toluol wurde zu ei­ ner Lösung von 0.124 g O-(Tetrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)hydroxylamin in 5 ml troc­ kenem Toluol bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 0.5 Stunden bei 0°C gerührt und dann 0.335 g 2(R)-[(S)-(Benzyloxy)(methoxycarbo­ nyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid auf einmal zugege­ ben. Man ließ das Gemisch dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Ge­ misch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und hintereinander mit 2 mol/l wäßriger Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Hexan/Diethylether (2 : 1) verrieben, wobei 0.119 g 2(R)-[(S)- (Benzyloxy)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS: 528 (M+H)⁺.
Beispiel 132 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-phenylethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 65 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.063 g 2(R)-[1(S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-phenylethyl]-2'- isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.014 g 2(R)-[1(S)-(Hydroxycar­ bamoyl)-2-phenylethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 428 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 2 ml/Minute. Retentionszeit: 7.55 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: H2O/90% CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: DYNAMAX 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-phe­ nylethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt her­ gestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (i) und (ii) beschriebenen, aber unter Verwendung von Benzylbromid statt Cinnamylbromid in Stufe (i), wurde 2(R)- [1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-2-phenylethyl]-4-methylvaleriansäure in Form eines klaren Öls erhalten.
    MS: 321 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 131, Teil (v) und Beispiel 65, Teile (iii) und (iv) beschriebenen, wurden aus 1.49 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-2-phe­ nylethyl]-4-methylvaleriansäure, 0.063 g 2(R)-[1(S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-phe­ nylethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 518 (M+H)⁺.
Beispiel 133 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(phenylthio)ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.315 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- 2-(phenylthio)ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.116 g 2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(phenylthio)ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 460 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11.95 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-2-(phenylthio)ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid wurde wie folgt hergestellt.
  • (i) 7.8 ml Piperidin und 20 ml einer 40%igen wäßrigen Formaldehydlösung wurden zu einer Lösung von 6.0 g 1-tert-Butyldiwasserstoff-4-methyl-1(RS), 1,2(R)-pentantri­ carboxylat in 80 ml Isopropylalkohol gegeben und das Gemisch über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die Essigsäureethylesterphase wurde hintereinander mit 1 mol/l wäßriger Salzsäure, warmem Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 3.94­ g 2(R)-[1-(tert-Butoxycarbonyl)vinyl]-4-methylvaleriansäure in Form eines klaren Öls erhalten wurden.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 131, Teil (v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 3.4 g 2(R)-[1-(tert-Butoxycarbonyl)vinyl]-4-methylvaleriansäure, 3.57 g 2(R)-[1-(tert-Butoxycarbonyl)vinyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohy­ drazid in Form eines klaren Öls erhalten.
  • (iii) 0.183 g Thiophenol und 0.356 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0.500 g 2(R)-[1-(tert-Butoxycarbonyl)vinyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid in 20 ml Toluol gegeben und das Rühren unter einer Stickstoffatmo­ sphäre 48 Stunden fortgesetzt. Weitere 0.183 ml Thiophenol wurden zum Gemisch ge­ geben und das Rühren 48 Stunden bei 60°C fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Das Gemisch wurde hintereinander mit 1 mol/l wäßriger Salzsäure, 1 mol/l wäßrigem Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Verreiben mit Hexan ergab 0.307 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(phenylthio)ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs.
    MS: 501 (M+H)⁺.
  • (iv) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.307 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(phenylthio)ethyl]- 2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.315 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahy-dro-2(RS)-pyranyl­ oxy)carbamoyl]-2-(phenylthio)ethyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)- 4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 544 (M+H)⁺.
Beispiel 134 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(1-naphthyl)-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.240 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]-4-(1-naphthyl)-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydra­ zid, 0.155 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(1-naphthyl)-3-butenyl-2'-isobutyl- 2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten. MS: 504 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 13.19 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydr 12901 00070 552 001000280000000200012000285911279000040 0002019829229 00004 12782o-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-(1-naphthyl)-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl­ valerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
0.500 g 2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-3-butenyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methyl-2'-phenylvalerohydrazid, hergestellt wie in Beispiel 118 be­ schrieben, 0.449 g 1-Bromnaphthalin, 0.219 g Triethylamin, 0.012 g Palladium(II)- acetat und 0.033 g Tri-o-tolylphosphin wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 24­ Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde zwei­ mal mit Essigsäureethylester extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (9.5/0.5) zur Elution gereinigt. Es wurden 0.260 g (E)-2(R)- [1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(1-naphthyl)-3-butenyl]-2'-isobutyl- 2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten. MS: 504 (M-THP+H)⁺.
Beispiel 135 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(5-pyrimidinyl)-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der in Beispiel 134 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Brompyridin statt 1-Bromnaphthalin wurde (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)- 4-(5-pyrimidinyl)-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 456 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.89 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 136 2(R)-((S)-Cyclopentyl(hydroxycarbamoyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid und 2(R)-[(S)-(cylopentyl)(hydroxycarbamoyl)methyl]-2'-iso­ butyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-3-pentenohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.357 g eines Gemisches aus 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl)[(tetrahy­ dro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvale­ rohydrazid und 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]me­ thyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-3-pentenohydrazid, 0.219 g eines Ge­ misches aus 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl)(hydroxycarbamoyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methylvalerohydrazid (Verbindung A) und 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl)(hydroxy­ carbamoyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-3-pentenohydrazid (Ver­ bindung B) in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Die Verbindungen wurden dann durch präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über eine DYNAMAX 5­ µm C18 300A Säule mit Abmessungen von 21.4 × 50 mm unter Verwendung des nach­ stehend spezifizierten Gradientenelutionsverfahrens getrennt:
Verbindung A: MS: 405 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute.
Retentionszeit: 11.00 Minuten.
Verbindung B: MS: 403 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution wie für Verbindung A beschrieben.
Retentionszeit: 10.77 Minuten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Gemisch aus 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid und 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carba­ moyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-3-pentenohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 131, Teil (v) beschriebenen, wurden, ausgehend von 1.1 g 2(S)-Cyclopentyl-3(R)-(2-methylallyl)bernsteinsäure-4-benzylester (hergestellt wie in WO 97/19053 beschrieben) 1.14 g 2(R)-[(S)-(Benzyloxycarbonyl)- (cyclopentyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-4-pentenohydrazid in Form eines weißen Schaums erhalten, der aus Hexan umkristallisiert werden konnte.
  • (ii) Eine Lösung von 1.14 g 2(R)-[(S)-(Benzyloxycarbonyl)(cyclopentyl)methyl]-2'- isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-4-pentenohydrazid in 10 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 0.05 g 10% Palladium auf Aktivkohle für 48 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 0.91 g eines Gemisches aus 2(R)-[(S)-(Carboxy)cyclopentyl)methyl]-2'-isobutyl-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2(R)-[(S)-(Carboxy)(cyclopentyl)methyl]-2'- isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-3-pentenohydrazid in Form eines weißen Schaums erhalten wurden.
  • (iii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teil (v) beschriebenen, wurden, ausge­ hend von 0.91 g eines Gemisches aus 2(R)-[(S)-(Carboxy)(cyclopentyl)methyl]-2'-isobu­ tyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2(R)-[(S)-(Carboxy)(cyclopentyl)- methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-3-pentenohydrazid, 0.357 g eines Ge­ misches aus 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]methyl]- 2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2(R)-[(S)-(Cyclopentyl) [(te­ trahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]methyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-me­ thyl-3-pentenohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS: 512 (M+Na)⁺ und 510 (M+Na)⁺.
Beispiel 137 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(2-(1-imidazolyl)ethyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid-Methansulfonsäuresalz
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 45 beschriebenen, wurde, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-[2-(1-imidazolyl)ethyl]-2-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-[2(1-imidazolyl)ethyl]-2'- (methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid Methansulfonsäuresalz in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 492 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten: Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9,84 Minuten. Lösungsmittel A:H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyra­ nyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-[2-(1-imidazolyl)ethyl-2'-(methansulfonyl)-4- methylvalerohydrazid wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschrie­ benen, ausgehend von (E)-2(R)-[(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phe­ nyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid durch Umsetzung mit 1-(2- Bromethyl)imidazol hergestellt.
Beispiel 138 (Z)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfo­ nyl)-4-methylvalerohydrazid
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, wurden, ausgehend von 0.075 g (Z)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyioxy)carba­ moyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid, 0.047 g (Z)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(me­ thansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 454 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.19 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 0.1 g 2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'- isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Pyridin wurde in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines 5%igen Palladium auf Bariumsulfat-Katalysators geschüttelt. Nach 45 Minuten wurde der Katalysator abfiltriert und das Pyridin abgedampft. Der Rück­ stand wurde weitere dreimal aus Toluol eingedampft und es wurden 0.1 g (Z)-2(R)- [1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines strohfarbenen Feststoffs erhalten.
    MS: 417 (M+H)⁺.
  • (ii) Auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iv) und (v) beschriebenen, wurden aus (Z)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvale­ rohydrazid 0.075 g (Z)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl- 3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines wei­ ßen Feststoffs erhalten.
    MS: 538 (M+H)⁺.
Beispiel 139 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-[(2-pyridinyl)methyl]valerohydrazid-Methansulfonat
Auf analoge Weise zu der im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von Methansulfonsäure statt p-Toluolsulfonsäure, wurden, ausgehend von 0.266 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-bu­ tenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[(2-pyridyl)methyl]valerohydrazid, 0.24 g (E)- 2(R)[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-[2- pyridyl)methyl]valerohydrazid-Methansulfonat in Form eines grauweißen Feststoffs er­ halten.
MS: 489 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9.95 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1% TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA.
Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 15, Teil (iii) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamo­ yl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid und 2-Brommethyl­ pyridin-Hydrobromid, hergestellt.
Beispiel 140 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)valerohydrazid-Methansulfonat
Auf die im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebene Weise, aber unter Ver­ wendung von Methansulfonsäure statt p-Toluolsulfonsäure, wurden, ausgehend von 0.049 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]- 2'-(methansulfonyl)-4-methyl-2'-(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)valerohydrazid, 0.039 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4-methyl- 2'-(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)valerohydrazid-Methansulfonat in Form eines grauwei­ ßen Feststoffs erhalten.
MS: 504 (M+H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A, das 5% Lösungs­ mittel B enthält, steigend auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließge­ schwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12.00 Minuten. Lösungsmittel A: H2O/0.1­ % TFA; Lösungsmittel B: CH3CN/0.085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Die Ausgangssubstanz wurde auf analoge Weise zu der in Beispiel 2, Teile (iii)-(v) beschriebenen, ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3- butenyl]-4-methylvaleriansäure und 2,4-Dimethyl-6-hydrazinopyrimidin, hergestellt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen typische Arzneimittel, die die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate enthalten.
Beispiel A
Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf übliche Weise hergestellt werden:
Bestandteil
pro Tablette
Hydrazinderivat 10.0 mg
Lactose 125.0 mg
Maisstärke 75.0 mg
Talkum 4.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
Gesamtgewicht 215.0 mg
Beispiel B
Kapseln, die folgende Bestandteile enthalten, können auf übliche Weise herge­ stellt werden:
Bestandteil
pro Kapsel
Hydrazinderivat 10.0 mg
Lactose 165.0 mg
Maisstärke 20.0 mg
Talkum 5.0 mg
Kapselfüllgewicht 200.0 mg

Claims (23)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Y CO oder SO2 bezeichnet;
R1 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niedercycloalkyl-, Niedercyclo­ alkylniederalkyl-, Aryl-oder Arylniederalkylrest bezeichnet;
R2 einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Arylniederalkyl-, Arylnieder­ alkenyl- oder Arylrest bezeichnet, wenn Y SO2 bezeichnet, und einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxycarbo­ nyl-, Acyl-, Niedercycloalkyl-, Aryl-, Arylniederalkyl-, Aryl­ niederalkoxyrest oder NR5R6 bezeichnet, wenn Y CO bezeichnet; und
R3 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Cyano-, Amino-, Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Heterocyclen- oder Heterocyclencarbonylrest substituierten Niederalkylrest, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Niedercycloalkyl-, Niedercycloalkylniederalkyl-, Aryl­ niederalkyl-, Arylniederalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclenrest bezeichnet; oder
R2 und R3 zusammen den Rest eines 5-, 6- oder 7gliedrigen cyclischen Amid-, cyclischen Imid-, cyclischen Sulfonamid- oder cyclischen Urethanrests bilden;
R4 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niedercycloalkyl-, Nieder­ cycloalkylniederalkylrest oder eine Gruppierung der Formel X-Aryl, X- Heteroaryl oder -(CH2)1-2-CH = CR7R8 bilden;
X einen Spacer bezeichnet;
R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Arylniederalkylrest bezeichnen; und
R7 und R8 zusammen einen Niederalkylenrest darstellen, in der eine Methylen­ gruppe gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der Y CO oder SO2 bezeichnet; R1 einen Niederalkyl-, Niedercycloalkyl-, Niedercycloalkylniederalkyl-, Aryl- oder Arylniederalkylrest bezeichnet; R2 einen Niederalkyl-, Arylniederalkyl- oder Arylrest bezeichnet, wenn Y SO2 bezeichnet, und einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niedercycloalkyl-, Arylniederalkoxyrest oder NR5R6 bezeichnet wenn Y CO bezeichnet; und R3 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Cyano-, Amino- oder Phthalimidogruppe substituierten Niederalkylrest, einen Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Niedercycloalkyl-, Niedercycloalkylnieder­ alkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl- oder Heterocyclenrest bezeichnet; oder R2 und R3 zusammen den Rest eines 5-, 6- oder 7gliedrigen cyclischen Amid-, cycli­ schen Imid- oder cyclischen Sulfonamidrests bilden; R4 einen Phthalimidonieder­ alkylrest oder eine Gruppierung der Formel X-Aryl oder X-Heteroaryl bezeich­ net; X einen Spacer bezeichnet; der Heteroarylrest C-gebunden ist; und R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder Arylniederalkylrest bezeichnen; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen Y CO bezeichnet und R2 einen Niederalkoxyrest bezeichnet oder Y SO2 bezeichnet und R2 einen Nie­ deralkylrest bezeichnet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen Y CO bezeichnet und R2 eine Meth­ oxygruppe bezeichnet.
5. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen Y SO2 bezeichnet und R2 eine Me­ thylgruppe bezeichnet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R1 einen Niederalkyl­ rest bezeichnet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R1 eine Isobutyl­ gruppe bezeichnet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R3 einen Niederal­ kyl-, Niederalkenyl-, Arylniederalkyl- oder Arylrest bezeichnet.
9. Verbindungen -nach Anspruch 8, in denen R3 eine Isobutyl-, 2-Methylbutyl-, 2- Methylallyl-, unsubstituierte Benzyl- oder unsubstituierte Phenylgruppe bezeich­ net.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in denen X eine Gruppierung der Formel -(CH2)1-5, -CH2-CH=CH-, -CH2-C∼C-, -CH2NHCO-, -(CH2)1 oder 2NHCONH-, -(CH2)1-5-S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2)1-5-O-, -O-(CH2)1-5- oder -S- ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, in denen X eine Gruppierung der Formel -(CH2)1-5, -CH2-CH=CH-, -CH2-C∼C-, -CH2NHCO-, -(CH2)1 oder 2NHCONH-, -CH2S-, -CH2NHSO2- oder -CH2NHCH2- ist.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in denen R4 eine Gruppierung der Formel X-Aryl bezeichnet.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, in denen X eine Gruppierung der Formel -CH2-CH=CH- bezeichnet und Arylrest eine unsubstituierte Phenylgruppe be­ zeichnet.
14. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methan­ sulfonyl)-4-methylvalerohydrazid,
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-phenylvalerohydrazid,
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-[2(S)-methylbutyl]valerohydrazid,
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-(methansulfonyl)-4- methyl-2'-(2-methylallyl)valerohydrazid und
Methyl-(E)-3-[2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylva­ leryl]-2-isobutylcarbazat.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Y, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R9 eine Schutzgruppe bezeichnet.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, in denen R9 eine Tetrahydropyranyl-, 4-Meth­ oxybenzyl-, Benzylgruppe oder einen Tri(niederalkyl)silylrest bezeichnet.
17. Carbonsäuren der allgemeinen Formel
in denen Y, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung als therapeu­ tische Wirkstoffe, insbesondere zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe bei der Behandlung von Entzündung, Fieber, Blutung, Sepsis, rheumatoider Ar­ thritis, Osteoarthritis, multipler Sklerose oder Psoriasis.
19. Verfahren zur Herstellung der in einem der Ansprüche 1 bis 14 beanspruchten Verbindungen, wobei das Verfahren Schutzgruppenabspaltung von einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel
umfaßt, in der Y, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R9 eine Schutzgruppe bezeichnet,
und, falls gewünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
20. Medikament, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält.
21. Medikament zur Behandlung von Entzündung, Fieber, Blutung, Sepsis, rheuma­ toider Arthritis, Osteoarthritis, multipler Sklerose oder Psoriasis, das eine Ver­ bindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und ein therapeutisch inertes Trä­ germaterial enthält.
22. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, insbesondere zur Behandlung von Entzündung, Fieber, Blutung, Sepsis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, multipler Sklerose oder Psoriasis, wobei das Verfahren das Mischen einer Ver­ bindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in eine galenische Verabreichungs­ form zusammen mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und, falls ge­ wünscht, einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen umfaßt.
23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Behand­ lung von Erkrankungen, insbesondere bei der Behandlung von Entzündung, Fie­ ber, Blutung, Sepsis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, multipler Sklerose oder Psoriasis.
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