DE19907764A1 - Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem Pankreatingranulat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem Pankreatingranulat

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem beschichtetem Pankreatingranulat offenbart, welches das Besprühen von Pankreatinpulver mit einer Beschichtungslösung bei hoher Geschwindigkeit, während das Pankreatinpulver mit miedriger Temperatur schwebt, wobei das beschichtete Pankreatingranulat erhalten wird, umfaßt. Das so erhaltene Granulat ist bei sauren pH-Werten und beim Tablettieren sehr stabil.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem Pankreatingranulat, das bei sauren pH-Werten und beim Tablettieren stabil ist.
Pankreatin ist ein aus der Bauchspeicheldrüse von Säugetieren wie Rindern und Schweinen isoliertes Verdauungsenzym mit Amylase-, Protease- und Lipaseaktivitäten. Es ist bekannt, daß die zystische Fibrose, die Bauchspeicheldrüsenentzündung, das pankreoprive Syndrom und ähnliche Erkrankungen mit Pankreatin behandelt werden können. Die von der Bauchspeicheldrüse gebildeten Pankreasenzyme werden in den Zwölffingerdarm abgegeben, dessen pH-Wert nahezu neutral oder leicht alkalisch ist. Unter diesen pH-Bedingungen sind die abgegebenen Pan­ kreasenzyme aktiv, und die Verdauung der Nahrung durch die Enzyme geschieht normalerweise im oberen Dünndarmbereich. Wird jedoch das Pankreatin dem Patienten bei der Behandlung einer Pankreatinstörung von außen verabreicht, werden die Enzyme durch die Verdauungsbedingungen im Magen, insbesondere die Anwesenheit von Magensäure und Pepsin, irreversibel inaktiv gemacht. Unter den sauren Bedingungen weisen die Enzyme 10 bis 40% ihrer normalen Aktivität auf. Dabei beeinflußt der saure pH-Wert speziell die Lipaseaktivität. Deshalb müssen oral verabreichte Enzyme vor Inaktivierung durch die Magensäure geschützt werden, damit sie während ihres Weges durch den Magen bis in den Zwölffingerdarm unverändert bleiben.
Die beste Möglichkeit, die Enzyme zu schützen, ist das Auf­ bringen einer magensaftresistenten Beschichtung. Um diese aufzubringen, können zwei Verfahren angewendet werden. Das erste, wohlbekannte Verfahren umfaßt das Vermischen des Pankreatins mit einem geeigneten Zusatzstoff, das Tablettieren des resultierenden Gemischs und das Aufbringen einer magensaftresistenten Beschichtung auf den so erhaltenen Tabletten. Das Pankreatin wird eher kombiniert mit anderen Ver­ dauungsenzymen, denn als ein einziger Wirkstoff eingesetzt. Als solche können auch diejenigen unter den zusätzlichen Ver­ dauungsenzymen, die im Magen wirken, beschichtet werden, weshalb sie ihre Vorteile im Magen nicht in ausreichendem Maße entfalten. Das andere Verfahren ist in den US-Patenten Nr. 5 260 074 und 5 302 400 offenbart. Es besteht darin, das Pankreatin mit einem geeigneten Zusatzstoff, Bindemittel und organischen Lösungsmittel zu vermischen, das Gemisch zu granulieren, das Granulat zu kugelförmigen Teilchen zu kompak­ tieren, die kugelförmigen Teilchen zu trocknen und auf den getrockneten Teilchen eine magensaftresistente Beschichtung aufzubringen. Insbesondere wird das Pankreatin mit dem geeigneten Bindemittel, Stabilisator und Abbaumittel und den geeigneten organischen Lösungsmitteln vermischt, die im US-Patent Nr. 4 079 125 offenbart sind, anschließend wird das resultierende Gemisch granuliert. Das so erhaltene Granulat wird durch Marumerizer-Kompaktieren zu Kugeln geformt, die beschichtet werden. Alternativ wird das Pankreatinpulver mit einem Gleitmittel vermischt und das resultierende Gemisch durch Walzenkompaktieren, konkaves oder konvexes Kompaktieren zu gekrümmten Plättchen verdichtet. Die so erhaltenen Plättchen werden zermahlen, gesiebt und ohne organische Lösungsmittel beschichtet. Dieses Verfahren ist nicht vorteilhaft, da die Enzymaktivität durch das beim Granulieren verwendete Lösungs­ mittel und die während der Kompaktierung entstehende Wärme vermindert wird. Das Verfahren ist auch ineffizient, da es viele Stufen umfaßt. Wenn das magensaftresistente beschichtete Granulat tablettiert wird, so muß es gegen den Tablettie­ rungsdruck stabil und auch sehr fein sein. Da sich der Tablettierungsdruck in Wärme umwandelt, kann man das magen­ saftresistente beschichtete Granulat formen, ohne daß es bröckelig wird. Durch die Verfahren des Standes der Technik kann jedoch sehr feines und einheitliches Granulat nicht und deshalb kein Granulat hergestellt werden, das magensaftre­ sistent beschichtet, unter sauren Bedingungen stabil und zum Tablettieren geeignet ist.
Deshalb gibt es, obwohl Pankreatin vorteilhaft ist, wenn es als komplexe Zubereitung, d. h. in Form von Tabletten, angewendet wird, worin gastrointestinale Kompartimente durch bloßes Ta­ blettieren oder bis zum Magen schützende Beschichtung gebildet werden, dennoch einen Bedarf an der Entwicklung von magensaft­ resistentem beschichtetem Granulat, das gegenüber dem Tablet­ tierungsdruck stabil ist, wenn es allein eingesetzt wird. Von den Erfindern wird ein verbessertes Beschichtungsverfahren für den Schutz bis zum Darm bereitgestellt, wodurch die im Magen unverändert bleibende Aktivität des Pankreatins, die schnelle Auflösung des magensaftresistenten beschichteten Granulats im Darm und die Stabilität des beschichteten Granulats gegenüber dem Tablettierungsdruck sichergestellt wird.
Ein Merkmal der Erfindung besteht darin, daß sie ein Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem beschichtetem Granulat bereitstellt, welches das Besprühen des Pankreatinpulvers mit einer Beschichtungslösung bei hoher Geschwindigkeit, während das Pankreatinpulver mit niedriger Temperatur schwebt, wobei beschichtetes feines Pankreatingranulat erhalten wird, und erforderlichenfalls erneutes Besprühen des resultierenden feinen Granulats mit einer weiteren Beschichtungslösung, die verschieden von oder gleich der ersten Beschichtungslösung ist, bei hoher Geschwindigkeit, während das feine Granulat mit niedriger Temperatur schwebt, wobei sich das beschichtete Pan­ kreatingranulat bildet, umfaßt.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, daß sie ein Verfahren zur Herstellung von Pankreatintabletten bereitstellt, welches das Besprühen des Pankreatinpulvers mit einer Beschichtungslösung bei hoher Geschwindigkeit, während das Pankreatinpulver mit niedriger Temperatur schwebt, wobei beschichtetes feines Pankreatingranulat erhalten wird, erfor­ derlichenfalls erneutes Besprühen des resultierenden feinen Granulats mit einer weiteren Beschichtungslösung, die ver­ schieden von oder gleich der ersten Beschichtungslösung ist, bei hoher Geschwindigkeit, wobei sich beschichtetes Pankreatin­ granulat bildet, Vermischen von 5 bis 80% des resultierenden beschichteten Granulats, bezogen auf das Gesamtgewicht der Ta­ bletten, mit einem pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoff und Tablettieren des erhaltenen Gemischs umfaßt.
Die erfindungsgemäße Beschichtungsgrundlage umfaßt Maisprotein­ extrakt, Natriumalginat, Alginsäure, Methacrylsäure-Ethylmeth­ acrylat-Copolymer, Schellack, Carbopol (Carbomer, Carboxyvi­ nylpolymer), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypro­ pylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylacetat­ succinat Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylacetatphthalat, Sojabohnenprotein, Weizenprotein, Chitin, Chitinsäure, Agar, Karrageen, Pektin, Guarmehl, Johannesbrotkernmehl, Xanthanlösung, Gellangummi, Gummi arabicum und mittelkettige Fettsäure mit 6 bis 12 Kohlenstoff­ atomen. Diese können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren davon verwendet werden. Die Beschichtungsgrundlage kann in Anteilen von 1 bis 250 Gew.-% und vorzugsweise von 50 bis 180 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des eingesetzten Pankreatins, verwendet werden.
Der für die erfindungsgemäße Beschichtung verwendete Weichma­ cher umfaßt Polyethylenglykol, Glycerinfettsäureester, Sorbi­ tanfettsäureester, Propylenglykol, Glycerin, Triethylcitrat, Triacetin, Cetylalkohol und Stearylalkohol. Diese können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren davon verwendet werden. Der Weichmacher kann in Anteilen von 1 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge­ wicht des eingesetzten Pankreatins, verwendet werden.
Werden die Beschichtungsgrundlage und der Weichmacher in anderen Verhältnissen als diesen verwendet, so verzögert sich der Abbau des beschichteten Korns oder die Beschichtung wird im Magensaft instabil. Als Folge davon wirkt entweder das Pan­ kreatin nicht schnell oder seine Aktivität nimmt ab.
Das Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Beschichtungslösung umfaßt Wasser, Alkohol, Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Ether, Hexan, Chloroform, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, Methylacetat oder ein Gemisch davon.
Zur Beschichtung können viele Wirbelschichtapparate oder ähnliche Vorrichtungen verwendet werden. Für die Erfindung wurde der Wirbelschichtapparat SFC-MINI (Freund Co., Japan) eingesetzt. Die Temperatur der einströmenden Luft beträgt 35 bis 70°C. Die Temperatur des Granulats muß während des gesamten Vorgangs mindestens 25°C betragen, um ein Aggregieren und Zerbröckeln der Körner zu verhindern. Dabei ist es bevor­ zugt, die Temperatur der Körner während des Vorgangs auf 25 bis 60°C einzustellen, da sich die Enzymaktivität bei Temperaturen von über 60°C verringern kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Zusam­ mensetzung und das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstel­ lung von magensaftresistentem beschichtetem Pankreatingranulat.
Beispiele
Beispiel 1
(A) Herstellung des ersten beschichteten feinen Granulats
Während das Pankreatinpulver im Wirbelschichtapparat (SFC-MINI) schwebte, wurde es mit obiger erster Beschichtungslösung be­ sprüht. Das Produkt in der Wirbelschicht wurde auf eine Tem­ peratur von 25 bis 60°C eingestellt.
(B) Herstellung des zweiten beschichteten Granulats
Während das erste beschichtete feine Granulat in der Wirbel­ schicht schwebte, wurde es mit obiger zweiter Beschichtungs­ lösung besprüht, die Eudragit® L 30D und einen Weichmacher ent­ hielt. Dabei verließ das Granulat in der Wirbelschicht den Tem­ peraturbereich von 25 bis 60°C nicht. Als zweite Beschich­ tungsgrundlage kann wahlweise Kollicoat MAE 30 DP verwendet werden.
Beispiel 2
Das erste und das zweite beschichtete Granulat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch vorstehende Bestandteile eingesetzt wurden.
Beispiel 3
Das erste und das zweite beschichtete Granulat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch vorstehende Bestandteile eingesetzt wurden. Als erste Beschichtungsgrundlage kann wahlweise HPC verwendet werden.
Beispiel 4
Das erste und das zweite beschichtete Granulat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch vorstehende Bestandteile eingesetzt wurden.
Beispiel 5
Das Pankreatin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 be­ schrieben einschichtig überzogen, wobei jedoch vorgenannte Bestandteile verwendet wurden.
Beispiel 6
Das Pankreatin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 be­ schrieben einschichtig überzogen, wobei jedoch vorgenannte Bestandteile verwendet wurden. Erforderlichenfalls kann anstel­ le dieser Beschichtungsgrundlage Kollicoat 30 DP eingesetzt werden. Indem das einschichtig überzogene Granulat unter Erhöhung der Sprühgeschwindigkeit hergestellt wird, kann eine Verringerung der Enzymaktivität durch die Beschichtungslösung verhindert werden.
Versuchsbeispiel 1
Es wurde die Teilchengrößenverteilung des in den Beispielen 1 bis 8 hergestellten beschichteten Granulats ermittelt. Die Er­ gebnisse sind in nachstehender Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Teilchengrößenverteilung (%) des beschichteten Pan­ kreatingranulats
Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß Teilchen von 30 bis 40 mesh mindestens 80% des beschichteten Granulats ausmachen. Die Er­ gebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäß hergestellte beschich­ tete Granulat einheitlich ist.
Versuchsbeispiel 2
Von dem in den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Pankreatin­ granulat wurde die Lipase-, Amylase- und Proteaseaktivität mittels des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen Pan­ kreatinversuchs gemessen. Die Aktivitäten wurden mit denen des rohen Pankreatins als Kontrolle verglichen. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Tabelle 2 ist zu entnehmen, daß die Enzymaktivität des in den Beispielen 1 bis 6 hergestellten beschichteten Pankreatins fast gleich der des als Kontrolle benutzten rohen Pankreatins ist, das frei von Beschichtungsgrundlage und Weichmacher war. Die Ergebnisse zeigen, daß die Enzymaktivität des Pankreatins beim Beschichten nicht abgenommen hatte.
Versuchsbeispiel 3
Von den in den Beispielen 1 bis 6 hergestellten beschichteten Granulaten wurden abhängig von der Teilchengröße zwei Granulate ausgewählt und komprimiert, um Tabletten zu erhalten. Mit den erhaltenen Tabletten wurde ein Auflösungstest durchgeführt, um den Einfluß des Tablettierungsdrucks auf beschichtete Granulate mit verschiedener Teilchengröße zu ermitteln. Als Zusatzstoff wurde mikrokristalline Cellulose verwendet, und der Anteil des beschichteten Granulats an einer Tablette betrug 50 Gew.-%. Jeweils 800 ml künstlich hergestellter Magensaft mit einem pH-Wert von 2,0 bzw. 3,0 wurden in einer Apparatur 1 für den Auflösungstest mit 100 U/min 60 Minuten lang gerührt. Sie wurden in eine künstlich hergestellte Darmflüssigkeit (Phos­ phatpuffer, pH-Wert 6,0) eingebracht und in einer Apparatur 2 für den Auflösungstest mit 100 U/min 30 Minuten lang gerührt. In geeigneter Menge entnommene Proben wurden auf ihre Lipase­ aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Die Ergebnisse von Tabelle 3 zeigen, daß das magensaft­ resistente beschichtete Pankreatingranulat abhängig von der Teilchengröße der Körner unter sauren Bedingungen in ausrei­ chendem Maße als Schutz dient.
Die erfindungsgemäße Beschichtung des magensaftresistenten beschichteten Pankreatingranulats wurde durch den Tablettie­ rungsdruck nicht zerbrochen. Die Prüfung der Säurebeständigkeit zeigte, daß sich die Enzymaktivität mit wachsender Größe der beschichteten Körner verringert. Das bedeutet, daß, da kleinere beschichtete Körner eher in der Lage sind, den Tablettierungs­ druck in Wärme umzuwandeln oder aufzunehmen, ihre Beschichtung nicht zerbrochen wird.
Versuchsbeispiel 4
Das beschichtete Pankreatingranulat wurde unter Verwendung von mikrokristalliner Cellulose als Zusatzstoff komprimiert. Mit der erhaltenen Tablette wurde der Auflösungstest durchgeführt, um den Einfluß des Zusatzstoffs auf die Tablette zu untersuchen. Es wurde beschichtetes Pankreatingranulat von 30 bis 40 mesh in Anteilen von 25 Gew.-%, 50 Gew.-%, 75 Gew.-% und 90 Gew.-%, bezogen auf die Tablette, eingesetzt. Die Absolut­ mengen des beschichteten Pankreatingranulats in den Tabletten waren gleich. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Die Ergebnisse von Tabelle 4 zeigen, daß, wenn der Zusatzstoff in den Tabletten in zu kleinen Mengen eingesetzt wird, er nicht als Puffer gegen den Tablettierungsdruck dienen und die Be­ schichtung leicht zerbrochen werden kann.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem be­ schichtetem Pankreatingranulat, welches das Besprühen von Pankreatinpulver mit einer Beschichtungslösung bei hoher Geschwindigkeit, während das Pankreatinpulver mit niedriger Temperatur schwebt, wobei das beschichtete Pankreatingra­ nulat erhalten wird, umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das erhaltene beschichtete Pankreatingranulat mit einer weiteren Beschichtungslösung, die verschieden von oder gleich der ersten Beschichtungs­ lösung ist, mit hoher Geschwindigkeit erneut besprüht wird, während das Granulat mit niedriger Temperatur schwebt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Beschichtungs­ grundlage aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Maisproteinextrakt, Natriumalginat, Alginsäure, Methacryl­ säure-Ethylmethacrylat-Copolymer, Schellack, Carbopol, Hy­ droxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethyl­ celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylacetatsuccinat Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxy­ propylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Poly­ vinylacetatphthalat, Sojabohnenprotein, Weizenprotein, Chitin, Chitinsäure, Agar, Karrageen, Pektin, Guarmehl, Johannesbrotkernmehl, Xanthanlösung, Gellangummi, Gummi arabicum und mittelkettiger Fettsäure mit 6 bis 12 Kohlen­ stoffatomen besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Weichmacher aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyethylenglykol, Glycerinfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Propylen­ glykol, Glycerin, Triethylcitrat, Triacetin, Cetylalkohol und Stearylalkohol und einem Gemisch davon besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Weichmacher in Anteilen von 1 bis 50%, bezogen auf das Gesamtgewicht des verwendeten Pankreatins, eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Pankreatin in Anteilen von 1 bis 95%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Korns, verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Beschichtungs­ grundlage in Anteilen von 1 bis 250%, bezogen auf das Gesamtgewicht des verwendeten Pankreatins, eingesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasser, Alkohol, Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Ether, Hexan, Chloroform, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, Methylacetat und Gemischen davon besteht.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der gesamte Vorgang bei einer Temperatur von 20 bis 70°C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin ein Wirbelbettbe­ schichter oder ein CF-Granulator verwendet wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Pankreatintabletten, welches das Vermischen von 5 bis 80%, bezogen auf das Gesamtge­ wicht der Tablette, magensaftresistenten beschichteten Gra­ nulats gemäß Anspruch 1 oder 2 mit einem pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoff und Tablettieren des erhaltenen Gemischs umfaßt.
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