DE20002943U1 - Arzneimittel enthaltend O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol - Google Patents
Arzneimittel enthaltend O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadolInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von O-desmethyl-N-monodesmethyl-tramadol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz und verschiedenen verwandten Indikationen sowie Arzneimittel enthaltend O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol.
Die Behandlung von Schmerzzuständen ist in der Medizin von großer Bedeutung. Gegenwärtig besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlichen Schmerztherapien. Der stark drängende Wunsch nach zielorientierter und patientengerechter Behandlung von Schmerzuzuständen, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nozizeption in letzter Zeit und im Laufe der Jahre erschienen sind.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe war es, eine Substanz aufzufinden, die in der Behandlung von Schmerz aber auch verwandten Indikationen verwendbar ist, wie auch Arzneimittel für diese Behandlung.
Es wurde jetzt herausgefunden, daß O-desmethyl-N-mono-desmethyltramadol für die Behandlung von Schmerz aber auch in verwandten Indikationen geeignet ist.
Ein Hauptgegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomere oder einzelnes Enantiomer in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol (an einigen Stellen des folgenden Textes und in der Literatur als M5 bezeichnet) ist als einer der In-
vivo-Metabolite von Tramadol (1RS,2RS)-2[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol bekannt (Lintz et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 31(11), 1932-1943, 1981).
Tramadol nimmt eine besondere Position unter den zentral wirkenden Analgetika ein, da dieser Wirkstoff als starkes Schmerzmittel wirkt, ohne die bei Opioiden bekannten Nebenwirkungen hervorzurufen (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol ist ein Racemat und besteht aus gleichen Mengen an (+) und (-) Enantiomeren. Es ist ein zentral wirkendes Analgetikum mit einem opioidischen und einem nicht opioidischen Wirkmechanismus. Die opioiden Eigenschaften entstehen aus der &mgr;-Opioid-Rezeptor Interaktion, während die Inhibition der neuronalen Wiederaufnahme von Monoaminen (Norepinephrine (NE) und Serotonin (5-HT)) für die nicht opioidische Wirkung verantwortlich ist. Die Affinität von Tramadol zum Opioid-Rezeptor ist sehr gering, aber die Verbindung wird durch O- und N-demethylierung extensiv metabolisiert.
Im Stand der Technik wird der Metabolit M5 nicht als analgetische Eigenschaften aufweisend beschrieben. Die neuen und überraschenden Befunde der Erfinder, die zu dieser Patentanmeldung führten, waren auf der einen Seite die Tatsache, daß M5 eine starke &mgr;-Opioid-Rezeptor Affinität besitzt, welche stark genug war, in vivo analgetische Aktivität auszulösen, wie nach direkter Gabe in einen Gehirnventrikel nachgewiesen werden konnte, und auf der anderen Seite die Tatsache, daß M5 eine geringe Durchdringung der Bluthirnschranke aufweist oder sogar als nicht in der Lage erscheint, diese zu durchdringen.
Die Tatsache, daß peripher appliziertes M5 nicht - oder zumindest nicht meßbar - im ZNS wirkt, macht M5 zu einer idealen Verbindung für die periphere Behandlung von Schmerz unter Vermeidung jeglicher analgetischer Wirkung auf das ZNS. Daher ist die Verwendung von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomeren oder einzelnes Enantiomer in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur peripheren Behandlung von Schmerz ein bevorzugter Gegenstand dieser Erfindung.
Arten von Schmerz, die auf eine periphere Ursache zurückgehen und/oder welche peripher behandelt werden können, sind unter anderem (u. a.) Verbrennungsschmerz, Wundschmerz, viszeraler Schmerz, Weichteilschmerz, artikularer Schmerz oder Krebsschmerz, die daher bevorzugte Indikationen für die Verwendung von M5 sind. Dies ist eine Aktivität, die vermutlich auf die hohe &mgr;-Opioid-Rezeptor Affinität zurückgeht. Daher ist ein anderer Gegenstand der Erfindung die Verwendung von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomere oder einzelnes Enantiomer in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Verbrennungsschmerz, Wundschmerz, viszeralem Schmerz, Weichteilschmerz, artikularem Schmerz und/oder Krebsschmerz.
Überraschenderweise wurde weiter gezeigt, daß O-desmethyl-N-monodesmethyl-tramadol auch für die Behandlung von Harninkontinenz und/oder Pruritus und für die Behandlung von Diarrhöe geeignet ist. Diese therapeutische Aktivität könnte auf die hohe &mgr;-Opioid-Rezeptor Affinität zurückgehen. Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die 0 Verwendung von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomeren oder einzelnes Enantiomer in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Haminkontinenz, Diarrhöe und/oder Pruritus.
Das Racemat von M5 ist sehr wirkungsvoll zur Behandlung der oben genannten Indikationen, aber überraschenderweise zeigt das (+)-Enantiomer von M5 ((+)-O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol) ebenfalls eine sehr ausgeprägte Aktivität. Daher ist ein besonders bevorzugter Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung von (+)-O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol in der Form seiner Base oder Salzen physiologisch verträglicher Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels für eine der bereits oben genannten Indikationen.
In einigen der oben genannten Indikationen, insbesondere bei Schmerz, der mit Verbrennungen oder Wunden zusammenhängt (aber auch bei wunder oder juckender Haut) ist die Haut beschädigt, was zu einem
erhöhten Infektionsrisiko führt. Um eine Infektion zu verhindern oder zu behandeln, wird ein Antiinfektivum wie ein Antibiotikum oder Desinfektionsmittel wie Polyvidon-Iodid verwendet. Gerade in diesen Indikationen ist es sinnvoll, Antibiotika oder Desinfektionsmittel wie Polyvidon-Iodid mit O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol zu kombinieren. Daher ist ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung die Verwendung von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol in Kombination mit einem Antiinfektivum.
Salze physiologisch geeigneter Säuren entsprechend dieser Erfindung sind Salze anorganischer oder organischer Säuren. Bevorzugt ist insbesondere das Hydrochlorid.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend &Ogr;&igr; 5 desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomere oder einzelnes Enantiomer in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren als Wirkstoff.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend das (+)-Enantiomer von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren als Wirkstoff.
Da die obengenannten erfindungsgemäßen Arzneimittel in den bereits genannten Indikationen besonders geeignet erscheinen, ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus und/oder insbesondere Schmerz, vorzugsweise Verbrennungs-, Wund-, viszeralem, Weichteil-, artikularem und/oder Krebsschmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die zusätzlich zu O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomere oder einzelner Enantiomere, insbesondere des (+)-Enantiomers von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadols, in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten. Dieser zusätzliche Wirkstoff kann jeder geeignete Wirkstoff sein. Bevorzugt für die oben genannten speziellen
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Indikationen ist wenigstens ein Antiinfektivum wie Antibiotika oder Desinfektionsmittel wie Polyvidon-Iodid.
Zusätzlich zu O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomere oder einzelnes Enantiomer, insbesondere des (+)-Enantiomer von O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol kann ein erfindungsgemäßes Arzneimittel wenigstens ein Hilfs- und/oder Zusatzmittel, insbesondere Träger, Füllmittel, Trägermaterialien, Gleitmittel, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe wie Zucker, Antioxidantien und/oder Bindemittel enthalten. Im Falle eines Suppositoriums kann dies Wachse oder Fettsäureester oder Konservierungsmittel, Emulgatoren und/oder Träger für parenteral Applikationen umfassen. Die Auswahl dieser Hilfs- und/oder Zusatzmittel und der zu verwendenden Mengen hängt davon ab, wie das Arzneimittel
15 appliziert werden soll.
Es ist gemäß dieser Erfindung bevorzugt, jegliche Wirkung der wirksamen Substanz oder Wirkstoffes auf das ZNS zu verhindern. Daher ist auf der einen Seite eine topische oder lokale Applikation bevorzugt. Mögliche Beispiele dafür könnten dermal, subkutan, intramuskulär, intraartikular, und/oder intraperitoneal sowie pulmonal, buccal, sublingual, nasal, perkutan, vaginal und/oder rektal sein. Da M5 die Bluthirnschranke nicht durchdringt, ist eine systemische Gabe ohne Wirkung des aktiven Bestandteils oder Wirkstoffes auf das ZNS möglich. Beispiele umfassen hier oral oder parenteral wie pulmonal, nasal, rektal und/oder intravenöse Applikationen. Daher kann das erfindungsgemäße Arzneimittel für topische oder systemische Applikationen, insbesondere dermale, subkutane, intramuskuläre, intraartikulare und/oder intraperitoneale, pulmonale, buccale, sublinguale, nasale, perkutane, vaginale, orale oder parenteral, pulmonale, nasale, rektale und/oder intravenöse Gabe angepaßt sein.
Eine der bevorzugten Arten der Applikation ist intraartikular, da M5 möglicherweise das Gelenk nicht einfach verlassen kann, was zu einer geringeren Dosis führt.
Zur Behandlung von Verbrennungs- und/oder Wundschmerzen kann das erfindungsgemäße Arzneimittel vorzugsweise in der Form eines Pflasters
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und/oder einer Gaze sein und damit die verbrannte oder verwundete Haut einschließen.
Für die orale Applikation sind Zusammensetzungen in der Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Drops, Säften und Sirupen geeignet. Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen und Sprays sind u. a. für die parenteral Applikation geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen als Depotform, in einer gelösten Form oder in einem Pflaster, optional unter Zusatz von Wirkstoffen, die die Hautpenetration ermöglichen, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Dermale Applikationen umfassen u. a. eine Salbe, ein Gel, eine Creme, eine Lotion, eine Suspension, eine Emulsion, während die bevorzugte Form für die rektale Applikation ein Suppositorium ist. Daher ist ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in der Form einer Salbe, eines Gels, einer Creme, einer Lotion, einer Suspension, einer Emulsion, eines Suppositoriums, einer Lösung, einer Tablette, einer Kautablette, eines Dragees, einer Kapsel, eines Granulates, von Drops, einem Saft und/oder einem Sirup.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in verzögerter Form aus Arzneimittelformen freigesetzt werden, die - wie bereits oben erwähnt insbesondere oral, rektal oder perkutan appliziert werden können. Retard-Formulierungen sind bevorzugte Gegenstände der Erfindung.
Die Menge an Wirkstoff, die dem Patienten appliziert wird, hängt vom Gewicht des Patienten ab, von der Art der Applikation, der Indikation und der Schwere der Erkrankung. 1 bis 500 mg des Wirkstoffes werden üblicherweise pro kg appliziert.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfinnung sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 - 90,0 % Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf irgendeines der bereits beschriebenen Arzneimittel, in welchem das Salz des O-desmethyl-N-mono-desmethyltramadols ein Hydrochlorid ist.
Weiter bezieht sich die Erfindung auch auf eine Heilmethode für Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus und/oder insbesondere Schmerz, vorzugsweise Verbrennungs-, Wund-, viszeralem, Weichteil-, artikularem, und/oder Krebsschmerz, in der O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomere oder einzelnes Enantiomer in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säurenverwendet wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne den Gegenstand der Erfindung zu beschränken.
Erklärung der Zeichnungen: 15
Abb. 1) zeigt die tail-flick Latenz (%MPE) nach intravenöser (Lv.) oder intracerebraler (i.c.v.) Gabe des M5 Metaboliten; &eegr; = 10/Dosis.
Die gezeigten Tests 20
• &mgr;-Opioid (Naloxon) Bindung,
• Noadrenalin Aufnahme,
• Serotonin Aufnahme,
• Writhing Test und 25 · Tail flick Test
sind alle aus der Literatur und veröffentlichten Patentanmeldungen wohlbekannt.
30 Beispiel 1 &mgr;-Opioid (Naloxon) Bindung
Die &mgr;-Opioid Rezeptor-Bindung wurde in in-vitro Rattengehirn Bindungsexperimenten unter Verwendung von Naloxon untersucht. Neben M5 wurden Tramadol und die weiteren bekannten Metabolite M1 - M4 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. M5 hat eine &mgr;-Opioid
Rezeptor Affinität (Naloxon-Bindung), die stark genug ist, eine In-vivo-Analgesie auszulösen.
Beispiel 2 5 Noradrenalin Aufnahme
Die Inhibition der neuronalen Aufnahme der Monoamine (Norepinephrine; NE) wurde in-vitro in Bindungsexperimenten im Rattengehirn untersucht. Neben M5 wurden Tramadol und die anderen bekannten weiteren Metabolite M1 - M4 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. M5 hatte keinen erkennbaren Effekt.
Beispiel 3 Serotonin Aufnahme
Die Inhibition der neuronalen Aufnahme von Serotonin (5-HT) wurde in-vitro in Bindungsexperimenten im Rattengehirn untersucht. Neben M5 wurden Tramadol und die weiteren bekannten Metaboliten M1 - M4 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. M5 hatte keinen erkennbaren Effekt.
Beispiel 4 Writhing Test
Analgesie wurde in vivo im Phenylchinon-Writhing-Test in der Maus untersucht. M5 wurde intravenös gegeben. Neben M5 wurden Tramadol und die weiteren bekannten Metaboliten M1 - M4 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. M5 hatte nach intravenöser Gabe keinen erkennbaren Effekt.
30 Beispiel 5
Analgesie wurde in vivo im Phenylchinon-Writhing-Test in der Maus untersucht. M5 wurde beim ersten Mal intravenös gegeben und dann direkt in einen Gehirnventrikel. Neben M5 wurden auch Tramadol und die weiteren bekannten Metabolite M1 - M4 untersucht. Die Ergebnisse für die i.v.-Gabe sind in Tabelle 2, für die i.c.v.-Gabe in Abb. 1 gezeigt. Nach
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intravenöser Gabe hatte M5 keinen erkennbaren Effekt. Es war jedoch nach direkter Gabe in ein Gehirnventrikel ein deutlicher Effekt zu sehen.
&iacgr;&ogr;
| • · · | Substanz t m • • |
Naloxon-Bindung
IC50 [uM] |
Noradrenalin-Aufnahme
IC50 [&mgr;&Mgr;] |
Serotonin Aufnahme
IC50 [&mgr;&Mgr;] |
|
<
• |
• • Tramadol • |
19.1 | 2.8 | 3.1 |
|
•
• · · • · · ·· · |
• *: M1 • • |
0.04 | 41.4 | 24.2 |
|
* · ·
• · · • · · |
• \ M2 • • * |
49.1 | 4.27 | 10.4 |
|
•
• |
• M3 • • • |
204 | 47.7 | 48.9 |
|
• · I
··< • |
M4 • • |
23.9 | 103.9 | 375.0 |
| ·· • · I • · I |
• · M3 • · ■ |
0.31 | 13.3 | 120.0 |
| ·· · ·« • * m ' • • « |
Substanz | Tail-Flic ED50 (mg/kg) |
k, Maus ED50 (Mg/Tier) |
Writhin ED50 (mg/kg) |
g, Maus ED50 (Mg/Tier) |
| ···· | i.v. | i.c.v. | i.v. | i.c.v. | |
|
·· · ·
• · · · • · * * |
Tramadol | 13.6 | 98.0 | 6.93 | 67.3 |
| • · · · • t &igr; • i • · • · |
M1 | 1.90 | 2.1 | 0.49 | 0.58 |
|
• ·· ·
·· · ·· · |
M2 | 0 | - | 0 | - |
|
·· ·
• · · * 1 |
M3 | 0 | - | 0 | - |
| M4 | 0 | - | 0 | - | |
| M3 | 0 | 32.4 | 0 | 4.99 | |
|
• · · · ·
• • · · · · |
|||||
0 : no effect - : not tested
Claims (10)
1. Arzneimittel enthaltend O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol als Racemat, Mischung seiner Enantiomere oder einzelnes Enantiomer in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren als Wirkstoff.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 enthaltend wenigstens das (+)- Enantiomer von O-desmethyt-N-mono-desmethyl-tramadol in der Form seiner Base oder von Salzen physiologisch geeigneter Säuren als Wirkstoff.
3. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhoe, Pruritus und/oder insbesondere Schmerz, vorzugsweise Verbrennungs-, Wund-, viszeralem, Weichteil-, artikularem und/oder Krebsschmerz.
4. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend wenigstens einen weiteren Wirkstoff.
5. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthaltend wenigstens ein Antiinfektivum als einen weiteren Wirkstoff.
6. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend wenigstens ein Hilfs- und/oder Zusatzmittel, insbesondere Träger, Füllmittel, Trägermaterialien, Gleitmittel, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe wie Zucker, Antioxidantien und/oder Bindemittel.
7. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in der Form eines Pflasters und/oder einer Gaze.
8. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in der Form einer Salbe, eines Gels, einer Creme, einer Lotion, einer Suspension, einer Emulsion, eines Suppositoriums, einer Lösung, einer Tablette, einer Kautablette, eines Dragees, einer Kapsel, eines Granulates, von Drops, einem Saft und/oder einem Sirup.
9. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, angepaßt für topische oder systemische Applikationen, insbesondere dermale, subkutane, intramuskulare, intraartikulare und/oder intraperitoneale pulmonale, buccale, sublinguale, nasale, perkutane, vaginale, orale oder parenterale, pulmonale, nasale, rektale und/oder intravenöse Gabe.
10. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Hydrochlorid ist.
Priority Applications (16)
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