DE2000492A1 - Amidoxim-O-carbamate - Google Patents

Amidoxim-O-carbamate

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DE2000492A1
DE2000492A1 DE19702000492 DE2000492A DE2000492A1 DE 2000492 A1 DE2000492 A1 DE 2000492A1 DE 19702000492 DE19702000492 DE 19702000492 DE 2000492 A DE2000492 A DE 2000492A DE 2000492 A1 DE2000492 A1 DE 2000492A1
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carbamate
amidoxime
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms

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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Amidoxim-O-carbamaten, die wirksame Antihypertonika sind.
Amidoxim-O-carbamatverbindungen sind seit den Arbeiten von Tiemann und Krüger (Ber. 17 1685 (1884·)) bekannt. Die Verfasser bezeichneten die in ihrem Artikel beschriebenen Verbindungen irrtümlicherweise als Oxime von Ureiden. R. Bryle, F. Eloy und R. Lanaers wiesen später nach, daß die Reaktion von Tiemann und Krüger in Wirklichkeit zu O-Carbamaten von Amidoximen führt, und berichteten über eine Reihe solcher Verbindungen, die sie herstellten. Diese bekannten Verbindungen sind als Antihypertonika unbekannt und unterscheiden sich in ihrer Struktur von der Klasse der Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung.
Von Bell und Mitarbeitern (Experientia, 2*i, 298 (1967)) und Hoppe und Mitarbeitern (Fed.Proc. 26, 459 (1967)) wurde berichtet, daß gewisse Indolacetamidoxime blutdrucksenkende Wirkung bei Ratten und Hunden haben. Die Amido-O-carbsmate gemäß der Erfindung unterscheiden sich in ihrer Struktur auch von diesen bekannten Verbindungen
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und sind einfacher und billiger herzustellen. "Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
NH0 O R1
R-C=N-O-G-N
R2
in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 C-Atomen ist, R,- und R2 jeweils Wasserstoff atome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen sind mit der Maßgabe, daß die Summe der C-Atome in Rx. und R2 nicht höher ist als 3i und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugt werden" Verbindungen der vorstehenden Formel, in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 12 C-Atomen, Rx. ein Wasserstoff atom und R2 ein Wasserstoff atom oder ein Methylrest ist.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Behandlung der Hypertension oder Hypertonie bei Warmblütern durch Verabreichung einer blutdrucksenkenden Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung.
Die Erfindung ist ferner auf pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die eine Verbindung gemäß der Erfindung in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen, Trägern und modifizierenden Mitteln enthalten.
Wie bereits erwähnt, betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
0 j
R-C-N-O-C-N '
in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 C-Atomen ist und R^ und R2 jeweils für ein Wass->rstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen stehen mit der Maßgabe, daß die Summe der C-Atome
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in Rx. und Rp nicht höher ist als 3· Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen fallen ebenfalls unter die Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Nitrate.
Die Bezeichnung des Restes R in der vorstehenden Formel als "aliphatisch" bedeutet, daß hierunter gesättigte und ungesättigte Reste, d.h. acyclische Reste wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, cyclische Reste, z.B. Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und gesättigte und ungesättigte polycyclische Reste fallen.
Bevorzugt werden Verbindungen der vorstehenden Formel, in der R ein aliphatischer Rest mit wenigstens 4- C-Atomen, Τ&Λ ein Wasserstoffatom und R~ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. Als Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung seien genannt:
Butanamidoxim-O-(N-äthylcarbamat) 2-Methylpropanamidoxim-O-carbamat 2-But enamidoxim-O-(N-methyIc arb amat) Pentanamidoxim-O-CN-methylcarbamat) Pentanamidoxim-0-(N,N-dimethylcarbamat) 2-Methylbutanamidoxim-O-carbamat 3-Methylbutanamidoxim-O-(N-propyIcarbamat) 3-Methyl-2-butenamidoxim-O-carbamat 2,2-Dime thylpropanamidoacim-O-CN-methylc arb amat)
Hexanamtdoxim-O-(N-itopropyIcarbamat)
2-MethylpentRnamidoxin-O-carbamat $-Methylpentanemidoxin-O-(N-methyl-N-athylc arb aeat) 4-i8ethylpentanainidoxim«-0-(N-äthylcarbamat) ^-Methyl-1 -pentanamidoxim-O-CN-methylcarbamat)
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200049
2,2-Diraethylbutanamidoxim-O-carbamat 3,3-Dimethylbutanamidoxim-0-(N-äthylcarbamat) 3-Hexanamidoxim-O-carbamat 4-Hexenamidoxira-O-carbamat 5-Hexenamidoxim-O-carbamat Heptanamidoxim-O-CN-propylcarbamat) 2-Methylhexanamidoxim-O-CN-methylcarbamat) 3-Methylhexanamidoxim-O-carbamat ^-Methylhexanamidoxim-O-CNjN-dimethylcarbamat) 5-Methylhexanamidoxim-O-carbamat 3-Heptenamidoxim-O-carbamat e-Heptenamidoxim-O-CN-methylcarbamat) 2,2-Dimethylpentanamidoxim-0-(N-äthylcarbamat) 2,3-Diniethylpentanamidoxiin-O-carbamat 2,^-Dimethylpentanamidoxim-O-CN-propylcarbamat) Octanamidoxim-O-carbamat 2-Methylheptanamidoxim-0-(N-methylcarbamat) 2,2-Limethylhexanamidoxim-O-carbamat 2,3-I)iniethylhexanamidoxim-0-(N-äthylcarbainat) 2,31^-Tri me thylpent anamidoxim-0-c arb amat 3-Octenamidoxim-O-carbamat y-Octenamidoxim-O-CN^-dimethylcarbamat) Nonanamidoxim-O-(N-methylcarbamat) Nonanainidoxim-0 - ( N, N-dime thyl carb amat) Nonanamidoxim-O-carbamat Dodecanamidoxim-O-CN-methylcarbamat) Tridecanamidoxira-O-CN^methylcarbamat)
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2 »4 »4~ Trimethylpentanamidoxim-O-carbamat 2-Methyloctanamidoxim-O-carbamat 7-Methyloetanamidoxim-0-(N-isopropylcarbamat) 6,6-Dimethylheptanaraidoxim-O-carbamat Decanamidoxim-O-carbamat
Cyclopropanamidoxim-O-iN-methylcarbamat) Cyc lobut anamidoxim-O-c arb amat Cyclopentanamidoxim-O-CN-äthylcarbamat) 2-Cyclopentenamidoxim-O-carbamat 3-Methylcyclobutanamidoxim-0-(N-i8opropyloarbamat) Cyclohexanamidoxim-O-carbamat
S-Methylcyclopentanamidoxim-O-CN-äthylcarbamat) 3-Methylcyclopentanamidoxim-O-carbamat 2,3-Dimethylcyclobutanamidoxim-O-carbamat 3-Cyclohex#namidoxim-O-(N-methylcarbamat) 2-Methyl-3-cyclopentenamidoxim-O-carbamat Gycloheptanamidoxim-O-(N,N-dime thylcarbamat) 2-Methylcyclohexanamidoxim-O-carbamat J-Methylcyclohexanamidoxim-O-carbamat Cyclooctanamidoxim-O-(N-methylcarbamat) 1-Norbornanamidoxim-O-carbamat 2-Norbornanamidoxim-0-(N-methylcarbaraat) 2«Norbornen-5vexo-ainidox4.m-0-carbamat 2-BicyclO/^?. 2.27oc tanamidoxim-O-c arb amat 2-Bicycloi^2.2.27octen-5-ainidoxim-0-(N-äthylcarbamat)
1-Bicyclo^.2.27octanamidoxim-0-carbamat ·
1-Bi cyclop. 2. g^nonanamidoxim-O-c arb araat
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A^-Methanoindan-^-exoamidoxim-O-iN-methylcarbamat) '4,7-Methanoindan-3a-amidoxim-o-carbamat 4,7-MethanOindan-5-endoamidoxim-0-(N-isopropylcarbamat) 1-Adamantanamidoxim-O-carbamat
2-Adamantanamidoxim-0-(N-methylcarbamat) 4-Methyl-1-bicyclo/2~.2.2/octanamidoxim-O-carbamat i-Decahydronaphthanemidoxim-O-carbamat 2-Decahydronapthanamidoxim-O-(N-methy]aarbaniat) 4-Cyclohexyl-i-cyclohexanamidoxim-O-carbamat e-Cyclohexyl-i-hexanamidoxim-O-CN-äthylcarbamat) i-Cyclohexenacetamidoxim-O-(N-methylcarbamat) 1-Tricyclo^ .3 .1 .I**^/^611^081110111^0^111"^"·0*1'^8111110*
O IL·
Tricyclo/3 .2.2.0 '^nonanamidoxim-O-CN-methylcarbamat)
Die Amidoxim-O-carbamate gemnß der Erfindung können in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.
Amidoxime lassen sich leicht nach dem allgemeinen Verfahren, von P. Tiemann, Ber. Λ2% 126 (1884) herstellen, das durch die folgende Gleichung (1) dargestellt werden kann:
R-CN + H2NOH * R-C-NOH
Die unsubstituierten Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung (worin R^-R2- H) können in einfacher Weise durch Umsetzung der Amidoxime der Gleichung (1) in Salzform, z.B. als Hydrochlorid, mit einem Alkalicyanat hergestellt werden, wie durch die folgende Gleichung (2) dargestellt.
NH2 NH2 0
R-C-NOH . HX + MOGN ^R-C-N-O-C-NH2 + MX
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Die durch Gleichung (2) dargestellte Reaktion wird in wässriger Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 500C durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen in 15 Minuten bis 3 Stunden beendet. Längere Reaktionszeiten können angewendet werden, sind jedoch im allgemeinen nicht notwendig.
Die Amidoxim-Owcarbamate gemäß der Erfindung, in denen R1 oder Rp ein Alkylrest ist* werden hergestellt durch Umsetzung von Amidoximen der Gleichung (1) mit einem Isocyanat gemäß der Gleichung (3):
H ' NH0 O . Ώ
P Jt
R-C=NOH + R1NCO > R-C=NOC-N
Die durch Gleichung (3) dargestellte Reaktion läßt sich leicht durchführen, indem das Amidoxim der Gleichung (1) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Chloroform, Diäthyläther und Benzol gerührt wird, während das Isocyanat mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wird, daß die Temperatur bei 0 bis 500C gehalten wird. Die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 5 Stunden beendet. Gewisse Reaktionen verlaufen jedoch so heftig, daß sie in etwa 30 Minuten beendet sind. Die Produkte sind unter den Reaktionsbedingungen so beständig, daß längere Reaktionszeiten, beispielsweise bis zu 24 Stunden, nicht nachteilig sind. Der Einfachheit halber läßt man die Reaktion über Nacht stattfinden.
Die Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung, in denen R/j und R2 beide für Alkylreste stehen, werden hergestellt durch Umsetzung der Amidoxime der Gleichung (1) mit einem Carbamoylchlorid gemäß der folgenden Gleichung (4):
(4) NH2 NH2 0
H-C-NOH + R1R2NCOCL · R-C-NOC-N ^"
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In der Gleichung (4) kann jedes Carbamoylhalogenid an Stelle des dargestellten Carbamoylchlorids verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise das Carbamoylfluorid, -bromid und -jodid. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Zweckmäßigkeit wird jedoch im allgemeinen das Carbamoylchlorid bevorzugt;
Die Verwendung einer Base ist nicht wesentlich. Wenn jedoch eine Base verwendet wird, eignet sich zu diesem Zweck ^Jeder Säureakzeptor, der sich mit der als Nebenprodukt der Reaktion gebildeten Säure verbindet. Geeignet sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalioxyde, -hydroxyde, -carbonate und -bicarbonate. Organische Basen, z.B. Pyridin, Chinolin und Trialkylamine, sind ebenfalls geeignet.
Die durch Gleichung (4-) dargestellte Reaktion wird durchgeführt, indem das Carbamoylhalogenid dem Amidoxim in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Chloroform, Diethylether und Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 250C) und der Rückflußtemperatur für eine Zeit von etwa 15 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Längere Zeiten sind im allgemeinen nicht erforderlich, aber auch nicht nachteilig.
Die Salze der Amidoxim-0-carbamate gemäß der Erfindung können durch Behandlung einer Lösung der Verbindung mit der Säure dee gewünschten Salzes hergestellt werden. Dae Lösungsmittel kann so gewählt werden, daß ein System gebildet wird, in dem das gebildete Salz unlöelioh und daher leicht von der Lösung abtrennbar ist· Ee ist auoh aög-1IlOh, ein Lösungsmittelsystem eu verwenden, in den dae ι »le Endprodukt gewünschte SbIe löslich let, und du Lösungsmittel abzudampfen. ,
Xa allgemeinen hydrolysieren die Saite der Aaidoxim-O-oaxtoamate gemäß der Erfindung leicht, so daß sie für die
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Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung weniger erwünscht sind als die Amidoxim-O-carbamate selbst.
Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.·
Beispiel 1 Nonanamidoxi m-O-c arb amat
Eine gesättigte Lösung von 3,24 g (0,04 Mol) Kaliumcyanat wurde zu 8,3 g (0,04 Mol) NonanamidoximhydroChlorid gegeben. Die Reaktion war exotherm. Nach Erreichen einer Temperatur von 40°0 wurde das Gemisch mit einem Eisbad gekühlt. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert· Das gebildete Nonanamidoxim-0-carbamat wurde aus X>thanol-Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 4,6 g; Schmelzpunkt.76,5-77,50C
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für C10H21N3O2: 55,81 9,83 19,55 Gefunden: 55,83 9,71 19,67
Beispiel 2 Nonanamjdoxim-O-fN-methylcarbamat)
Zu einer Löeung von 3,44 g (0,02 Mol) Nonanamidoxim in 50 ml Dioxan werden 1,2 g (0,02 Mol) Methyl!socyanat ge geben. Die Reaktion ist zu Beginn leicht exotherm· Die Lösung wird 5 Stunden bei Baumtemperatur gerührt und unter verminderten Druck eingeengt. Dae viskose Ol erstarrt durch Abkühlung und Verreiben alt Petroläther. Nach Um« kristallisation aus Beniol-Hexan werden 3,18 g (70%) eines weiflen Feststoff· voa Schmelzpunkt 55 bis 56,50O erhalten. Infrarotab sorption ist bei 2,90 und 5,09 η / (V) 5,75 Ai (0*0) und 5,98 η (0·Κ) vorhanden·
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C 66 H 05 N 34
57, 96 10, 08 18, 31
57, 10, 18,
- ίο -
Elementaranalyse:
Berechnet für C^Hp^N^Og: Gefunden:
Beispiele 3 bis 18
Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wird für die Beispiele 3 bis 18 wiederholt, wobei die in der folgenden
Tabelle genannten Produkte erhalten werden. Die Unterschiede in den Bedingungen sind in der Tabelle zusammen mit den Kennzeichen der Amidoxim-O-carbamate der Formel
NHp 0 R-C-N-O-O- N^
angegeben·
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Bei- H IL Schmelz- Reakt.- Kohlenstoff Wasserstoff Stickstoff
spiel punkt,°C Zeit Kristall!-
Std. siert aus Ber. Gef. Ber. Gef. Ber« Gef.
•3 (CHx)S-CH-(CH;,);,- -CH, 58,3-59,5 18 Äthanol- 51,36 51,02 9,13 9,20 22,46 22,67
5 * * * ° Hexan
4 CHX-(CH2)6- -CH5 62,5-63,0 5 Cyclohexan 55,78 55,79 9,83 10,08 19,52 20,00
5 OH5-(OHg)7- -C2H5 51,t)-52,O 5 Hexan 59,24 59,52 10,33 10,81 17,27 17,65
6 CHx-(CHo)40- -CHx 63,0-64,0 5 Benzol- 61,99 62,01 10,78 10,70 15,50 15,61
5 ^ 10 5 Petroläther
§7 CH5-(CHg)11- -CHx 63,5-65,0 18 Äthylacetat 63,15 63,19 10,84 11,04 14,74 14,71
«8 CH5-(CHg)15- -CHx 74,0-75,0 5 Cyclohexan 66,83 66,59 .11,35 11,52 12,32 12,35
-CH5 108,0-108,5 ' 5 Benzol 56,35 8,97 19,72
-10 ,^s-CE3- -CHx 112,0-113,0 5 Benzol- 56,86 56,81 8,Q7 8,59 19,92 19,95
• IJ ^ * Ch 5695 872 1985
γ]
IJ ^ * Cyclohexan 56,95 8,72 19,85
γ]
-CHx 161,0-163,0 5 Äthanol- 60,77 60,57 8,02 8,16 17,72 17,67 ^ Cyclohexan
12 CHx(CHp)x- -CHx 59,2-61 5 Äthanol- 48,5^^8,01 8,73 8,90 24,26 24,32 ^ 7 p Hexan
13 j \ -CHx 128,0-128,5 5 Äthanol- 56,30 56,52 8,98 9,25 19,70 19,87
■* Cyclohexan
14 CHx-(CHp)9- -CHx 88,3-88,5 1 Cyclohexan- 45,27 45,20 8,23 8,22 26,40 26,44
p y Benzol
Beispiel
Schmelz- Reakt,-punkt,°C Zeit Kristalli-
siert aus Kohlenstoff Wasserstoff Stickstoff Ber. Gef·. Ber· Gef. Ber. Gef.*
CH5-(CH2)
-H 50-52,5
-H 88,8-91
J2H5 50,5-51,5
-CH, 200-202
2 Äthanol 2 Benzol 5 Hexan 45,26 45,94- 8,23 8,53 26,40 26,36 53,62 54,11 9,50 9,77 20,84 20,68 57,62 57,73 10,11 10,37 18,33 18,26
Cyclohexan- 62,12 62,23
Benzol
8,40- 8,53 16,72 16,63
C 27 H 30 N 28
59, 60 10, 30 17, 12
59, 10, 17,
Beispiel19 Nonanamidoxim-0-(N,F-dimethylcarbainat)
Zu einer Lösung von 10,03 g (0,06 Mol) Nonanamidoxim und 6,0 g (0,06 Mol) Triäthylamin in 150 ml Chloroform werden tropfenweise 6,5 g (0,06 Mol) Dimethylcarbamylchlorid in 50 ml Chloroform gegeben. Das Geraisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Nonanamidoxim-0-dimethylcarbamat wird nacheinander aus Benzol-Petroläther und Hexan kristallisiert. Ausbeute 8,15 g (57%); Schmelzpunkt 69,5 bis 710C.
Elementaranalyse:
Berechnet für Cx. 0^25^®o : Gefunden:
Beispiel 20 Pentanamidoxim-0-(N-Tiiethylcarbamat)
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung der Verbindung von Beispiel 12 unter etwas anderen Bedingungen, unter denen eine höhere Ausbeute erhalten wird.
A. Pentanamidoxim
Eine Lösung von 41 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser wurde tropfenweise unter gutem Rühren zu einem Gemisch von 83 g (1 Mol) Valeronitril, 100 g (1,3 Mol) HydroxylaminhydroChlorid und 41 g (0,78 Mol) Natriumcarbonat in 400 ml Äthanol gegeben. Das flüssige Gemisch wurde 24 Stunden bei 55 bis 650C gehalten, gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äthanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene öl, das etwas anorganischen Feststoff enthielt, wurde in 250 ml Benzol aufgenommen und filtriert. Das Benzol wurde abgedampft, wobei 76,5 β rohes Pentanamidoxim erhalten wurden·
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B. Pentanamidoxim-O-CN-methylcarbamat)
Eine Lösung des gemäß Abschnitt A hergestellten Pentanamidoxiras (76,5 g, 0,65 Mol) wurde in 300 ml Benzol gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 44 g (0,77 Mol) Methylisocyanat in 200 ml Benzol wurde zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit 125 ml Cyclohexan verdünnt und auf 10 bis 15°C gekühlt. Das Pentanamidoxim-0-(N-methylcarbamat) wurde als weißer Feststoff ausgefällt. Hierbei wurden 65 6 Produkt erhalten, das nach Kristallisation aus 25% Cyclohexan-Benzol 54 g des Carbamats vom Schmelzpunkt 61 bis 63 C ergab. Eine Analysenprobe wurde durch weitere Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff und anschließende zweimalige Umkristallisation aus 25% Cyclohexan-Benzol erhalten". Diese Probe hatte einen Schmelzpunkt von 67,4 bis 69,90C
Elementaranalyse; CHNO
Berechnet für
O7H15N3O2: 48,54 8,73 24,26 18,48
Gefunden: 48,55 9,13 24,33 18,50
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung der Hypertonie gemäß der Erfindung in beliebiger Weise verabreicht werden, bei der der Wirkstoff der Wirkungsstelle im Körper des Warmblüters zugeführt wird. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal · erfolgen. Als Alternative oder'gleichzeitig kann eine orale Behandlung vorgenommen werden.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, der Schwere der Krankheit, der Art einer gegebenenfalls durchgeführten gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis des Wirkstoffs bei etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Gewöhnlich werden mit 0,05 bis 40 mg, vorzugs-
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weise mit 0,1 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Dosen die gewünschten Ergebnisse erzielt· Bei den stärker wirkenden Verbindungen gemäß der Erfindung, z.B. Pentanamidoxim-O-(N-methylcarbamat), beträgt die Tagesdosis etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg, wobei eine Dosis von 0,1 bis 5 rag/kg besonders bevorzugt wird.
Die Wirksamkeit der Amidoxim-0-carbamate gemäß der Erfindung als Antihypertönika wird durch Versuche an hypertensiven Ratten und durch weitere Versuche, bei denen eine blutdrucksenkende Wirkung bei Hunden mit normalem Blutdruck festgestellt wird, veranschaulicht.
Bei einem Versuch an Ratten, in denen Hypertension durch wiederholte Injektionen von Desoxykortikosteronacetat (DOCA) nach der Methode von Stanton und White (Arch. Intern.Pharmacodyn, 152K 351 (1965)) erzeugt worden ist, wird Nonanamidoxim-O-(N-methylcarbamat) intraperitoneal (i.po) oder oral jeweils 9 Versuchstieren nach einer kumulativen Dosierung verabfolgt, wobei die folgende Dosis jeweils die dreifache Steigerung gegenüber der vorherigen Dosis zeigt. Die Verbindung wird einem Träger aus wässrigem Polyvinylalkohol und Acacia zugemischt und in einer Menge von 5»0 ml/kg Körpergewicht verabfolgt.
Das Präparat mit der niedrigsten Konzentration wird unmittelbar nach einer Kontrollblutdruckmessung verabreicht, während die Zubereitungen mit jeweils der nächsthöheren Konzentration 2 Stunden bzw, 4 Stunden später folgen, wobei jeweils der Blutdruck bestimmt wird. Der systolische Blutdruck wird nach einer modifizierten Mikrophon-Manometer-Methode gemessen (Friedman und Freed, Proe.Soc.Sxip* Biol. und Med. 22, 670 (194-9)).
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Bei dem Versuch wird festgestellt, daß durch 6 mg/kg der Verbindung der Blutdruck gegenüber dem Kontrollwert vor der VerabfoIgung um 50 mm Hg bei intraperitonealer Verabfolgung gesenkt wird (effektive Dosis 30)· Andere Verbindungen gemäß der Erfindung, die in der gleichen Weise getestet werden, zeigen ebenfalls eine starke Wirkung in Bezug auf Senkung des Blutdrucks. Beispielsweise wird nach der gleichen Methode festgestellt, daß die intraperitoneale effektive Dosis,0 (i.p. ED,Q) für Nonanamidoxim-O-carbamat bei 9t für 1-Cyclohexenacetamidoxim-O-(N-methylcarbamat) bei 7 und für Tricyclo-^3.2.2.02»^7-nonanamidoxim-0-^TET--methylcarbamat7 bei 5 und der ED,q-Wert für Pentanamidoxim-O-CN-methylcarbamat) bei oraler Verabfolgung bei 0,9 und bei intraperitonealer Veräbfolgung bei 2,1 liegt.
Bei einem Versuch an Hunden wird Nonanamidoxim-0-(N-methyloarbamat) vier anästhesierten Hunden mit normalem Blutdruck intravenös bei kumulativer Dosierung verabfolgt. Der arterielle Blutdruck wird unmittelbar durch eine Arterienkanüle und einen Polygraphen aufgezeichnet, wobei festgestellt wird, daß die Verbindung eine statistisch starke Blutdrucksenkung im Vergleich zu Kontrolltieren zeigt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder in Flüssigkeiten für die parenterale Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen für die parenterale Anwendung (ausgenommen intravenöse Injektionen). In diesen Präparaten ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew.-# bis höchstens 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.
009829/1977
Außer dem Wirkstoff gemäß der Erfindung enthalten die als Antihypertonika dienenden Zubereitungen einen festen oder flüssigen, ungiftigen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff.'
Gemäß einer Ausführungsform einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung ist der feste Träger eine Kapsel, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel sein kann. Die Kapsel enthält etwa 5 bis 90 Gew.-% einer Verbindung gemäß der Erfindung" und 95 bis 10% eines Trägers. Bei einer weiteren Ausführungsform-wird der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoffe tablettiert. Nach einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff in Pulverpackungen eingearbeitet und verwendet. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen im allgemeinen etwa 1 bis 95^» vorzugsweise 5 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs aus. Diese Dosierungsformen enthalten vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg des Wirkstoffs, wobei eine Menge von etwa 7 bis 250 mg besonders bevorzugt wird.
Als pharmazeutische Träger eignen sich sterile Flüssigkeiten, z.B. Wasser und öle einschließlich solcher aus Erdöl und tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder Polyathylenglykol, als flüssige Träger bevorzugt, insbesondere für Injektionslösungen. Sterile Injektionslösungen, z.B, in Kochsalzlösung, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 2596» vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs.
Wie bereits erwähnt, kann die orale Verabfolgung in einer geeigneten Suspension oder in einem Sirup vorgenommen werden, wobei der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,7 bis 10#, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew,-% ausmacht. In diesen Zubereitungen kann ein wässriger pharmazeutischer Träger, z.B. ein arc jnat inches Wasser, ein Sirup oder ein pharma«
009020/1977
zeutischer Schleim, verwendet werden.
Geeignete pharmazeutische Träger v/erden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.V/. Martin, einem bekannten Handbuch auf diesem Gebiet, beschrieben.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung.
• Beispiel 21
Eine große Zahl von Einheitskapseln wird hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit je 250 mg pulverförmigem Nonanamidoxim-O-CN-methylcarbamat), 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.
Beispiel 22
Ein Gemisch von Tricyclo^.2.2.0 1_7-2-nonanamidoxim-0-(Ν,Ν-dimethylcarbamat) in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine injiziert, wobei Weichgelatinekapseln gebildet werden, die 35 mg des Wirkstoffs enthalten. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
Beispiel 23
Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Methoden so hergestellt, daß die Dosierungseinheit folgende Bestandteile enthält: 100 mg Wirkstoff, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mpr kolloidales Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiiunstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg Lactose. Geeignete Überzüge können aufgebracht werden, um den Geschmack zu verbessern oder die Resorption zu verzögern.
Beispiel
Eine parenterale Zubereitung, die sich zur Verabfolgung durch Injektion eignet, wird hergestellt, indem 1,5 Gew.-9 Propanamidoxim-0-(N-methylcarbamat)hydrochlorid in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser gerührt werden. Die L- sung wird durch Filtration sterilisiert·
009829/1877
Beispiel 25
Eine wässrige Suspension wird für die orale Verabreichung so zusarnnfengestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 50 mg feinteiliges Oetanamidoxim-0-(M,N-dimethylcarbamat), 500 mg Acacia, 5 ng Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanilletinktur.
Beispiel 26"
Eine parenterale Zubereitung, die sich für die Injektion eignet, wird durch Auflösen von 1 Gew,-% Pentanamidoxim-O-(N-methylcarbamat) in Kochsalzlösung (für Injektion U.S.P.· XV) und Einstellung des pH~Wertes der Lösung auf 6 bis 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration
sterilisiert.
Die verschiedensten Zubereitungen, die unter die Erfindung fallen, können unter Verwendung anderer Verbindungen gemäß der Erfindung einschließlich der vorstehend speziell genannten Verbindung*Vn Stelle der in den Beispielen 21 bis 26 genannten Verbindungen und unter Verwendung anderer geeigneter pharmazeutischer Träger, die bekannt sind und im oben genannten Handbuch von Martin beschrieben werden, hergestellt werden.
009829/1977

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 C-Atomen ist und R^ und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom oder eiren niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen stehen mit der Maßgabe, daß die Summe der C-Atome in R^ und R~ nicht höher ist als 3» und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen'nach Anspruch 1 mit der in Anspruch 1 genannten Formel, worin R wenigstens 4 C-Atome enthält, R,, ein Wasserstoff atom und Rp ein Wasserstoff atom oder ein Methylrest ist..
  3. 3. Nonanamidoxim-O-(N-methylcarbaniat).
  4. 4. Nonanamidoxim-O-C^N-dimethylcarbainat).
    5. Nonsnamidoxim-O-carbamat.
    6. Dodecanamidoxim-O-CN-methylcarbamat)·
    7« i-Cyclohexenacetamidoxim-O-(N-methylcarbamat)· 8; Pentanamidoxim-O-CN-methylcarbamat)·
    9. Tricyclo-/5.2.2.0 ♦^/nonanamidoxim-O-CN-methylcarbamat).
    10. 4-Metnyl-1-pentanamidoxim-0-(N-methylcarbamat).
    11. Verfahren zur Behandlung der Hypertonie bei Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß man den Warmblütern eine blutdrucksenkende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 8 verabreicht.
    .12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 alß Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.
    009829/1977
    13· Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1,
    2 oder 8. ·
    14. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 35 bis 500 mg einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger für diese Verbindung.
    15· Verfahren zur Herstellung von Amidoxim-O-carbamaten der Formel NH2 · 0
    R-C-N-O-C- NH2
    gekennzeichnet durch Umsetzung eines Alkalicyanats mit einem Salz eines Amidoxims der Formel
    NH2 R-C - NOH,
    worin R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 C-Atomen ist.
    16. Verfahren zur Herstellung von Amidoxim-O-carbamaten der Formel
    NH2 0 R1 R -. C » N-0-δ-Ν ^
    gekennzeichnet durch Umsetzung von Amidoxiraen der Formel
    NH2 R-C- NOH
    mit Isocyanaten der Formel
    R1NOO,
    wobei R ein aliphatischen? Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 C-Atomen und R1 ein niederer Alkylrest mit 1 bis
    3 C-Atomen ist.
    003823/ W9Il
    200049
    17· Verfahren zur Herstellung von Amidoxim-O-carbamaten der Formel
    H-O=N-O-O-N^
    E2
    gekennzeichnet durch Umsetzung von Amidoximen der Formel
    R--C= NOH
    mit Carbamoylhalogeniden der Formel
    R1R2NCOX
    wobei R ein aliphatischer Pvohlenwasserstoffrest mit bis 12 C-Atomen ist and R1 und R2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen sind, mit der Maßgabe, daß die Summe der C-Atome in R1 und R2 nicht höher ist als 3, und X ein Halogenatom ist.
    4)09829/197 /
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