DE2013221B2 - Steroid-glykoside mit 2-desoxyzuckerresten - Google Patents

Description

in der R, R' und ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Ester mit einem Reduktionsmittel zur Reduzierung der Butenolid-Gruppe in die Furylgruppe behandelt

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein aktives Aluminiumhydrid, vorzugsweise ein Dialkylaluminiumhydrid, verwendet.

4. Arzneimittel mit cardiotonischer, inotroper und ohronotroper Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der zuckerfreie Rest dieser Verbindungen leitet sich Vom

170-(3-FuryI)-5j3,140-androstan-30,14-diol,
170-(3-Furyl)-50,140-androstan-3j3,120,14 triol,
170-(3-FuryI)-5j?,140-androstan-30,l4,160 triol
oder

170-(3-Furyl)-50,14|9-androstan-30,120,14,160-tetrol

durch Entfernen eines Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe in 3-Stellung ab. Der Zuckerreüt dieser Verbindungen ist eine 0-D-Digitoxosyl- oder eine 4-O-(j9-D-Digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl-Gruppe. Der Acylrest der Ester kann ein aromatischer oder aliphatischer Acylrest oder ein anorganischer Acylrest sein.

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f.o Beispiele von Verbindungen nach vorliegender Erfindung sind:

30-(0-D-Digitoxosyl)oxy-170-(3-furyl)-

50,140-androstan-14-ol,

30-(j3-D-Digitoxosyl)oxy-170-(3-furyl)-

50,l4j?-androstan-120,l4-diol,

30-(0-D-Digitoxosyl)oxy-170-(3-fury!)-

50,14j3-androstan-14,160-diol,

30-(0-D-DigitoxosyI)oxy-170-(3-furyl)-

50,14j9-androstan-120,14,160-tnol,

3f?-[4-O-(/?-D-Digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl]oxy-

17j3-(3-furyl)-5/?,140-androstan-14-ol,

30-[4-O-(0-D-Digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl]oxy-

I70-(3-furyl)-50,140-androstan-120,14-diol,

30-[4-O-(0-D-Digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl]oxy-

170-(3-furyl)-50,14jS-androstan-!4,160-dio].

ß[^gy]y l70-(3-fury!)-5/?,l40-androstan-1?j3,l4,l60-triol und deren Ester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH, j

I oh L

in der R, R' und η' die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen, und deren Ester mit einem Reduktionsmittel zur Reduzierung der Butenolid-

CH,

-O.

HO

OH

CH₃

ι

OR₁.

(H)

Gruppe in die Furyl-Gruppe behandelt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel HI

R₁ X

-R,

OH

(III)

in der X der Rest eines Sauerstoff enthaltenden Kohlenwasserstoffrings ist Ri und R2 Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder Acyloxyreste bedeuten, Rm ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, der bei jeder Zuckereinheit gleich oder verschieden sein kann, und π eine Zahl größer als 1 ist, mit einem Glykolspaltungsmittel behandelt, die erhaltenen Produkte, gegebenenfalls nach Reduktion, hydrolisiert und X nach dem Verfahren (a) in die Furylgruppe umwandelt, wenn X keine Furylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können tuch in der Verfahrensstufe (b) nach dem Verfahren von F. Kaiser und Mitarbeitern (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 603 [1957], S. 75) hergestellt werden. In der Verfahrensstufe (a) können sie aus den entsprechenden Cardenolid-bis- oder mono-digitoxosiden durch Reduktion des Butenolid-Rings zum Furanring unter Einwirkung eines für die Umwandlung der Butenolid- zur Furylgruppe geeigneten Reduktionsmittels, wie aktive e>o Aluminiumhydrid-Verbindungen, z. B. Dialkylalumini umhydridc oder Lithiumdialkylaluminiumhydrid, hergestellt werden.

In der Verfahrensstufe (b) werden in einer ersten Stufe die Glykoside einer Glykolspaltung unterworfen, wobei ein Dialdehyd oder dessen Acetale entstehen, diese Produkte gegebenenfalls zu den Dimethylolverbindungen reduziert und dann die Produkte der ersten Stufe in einer zweiten Stufe unter extrem milden Bedingungen hydrolisiext Diese milden Bedingungen gestatten die mögliche Existenz einer instabilen Gruppe im anderen Teil der Glykosidmoleküle.

In der Forme! III bedeutet X z. B. die «-, ß- oder y-Butenolid-Gruppe, die Butanolidgruppe, die 2-Furylgruppe oder vorzugsweise die 3-Furylgruppe.

Der Acylrest Rm und die Acyloxyreste Ri und R2 sind z. B. Alkanoylreste, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, önanthoyl-, Stearoyl-, Trimethylacetyl-, tert,-Butylacetyl-, Cyclohexylcarbonyl-, Apocamphan-1 -carbonyl-, Adamantan-carbonyl- oder die Cyclopentanalkanoylgruppe, ein ungesättigter aliphatischer Acylrest, wie die Crotonyigruppe, ein substituierter aliphatischer Acylrest, wie der Halogenacetylrest, die Glycyl-, Lactyl-, Bernsteinsäuremonoacyl-, Phenylpropionyl-, Cinnamoyl-Gruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Phenoxyacetylrest, ferner ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Acylrest, wie die Benzoyl-, Nitrobenzoyl-, Methoxybemioyl-, Methylbenzoyl-, Naphthalincarbonyl-, Nicotinyl· oder die Furoyl-Gruppe oder ein Halogenbenzoylrei.t, oder auch ein anorganischer Acylrest. wie die Kohlensäure-, Schwefelsäure- oder Phosphorsäuregruppe.

Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind z. B.
Digitoxin,
Digoxin.

Gitoxin,

Diginatin,

Digitoxingenin-bis-digitoxosid, Digoxigenin-bis-digitoxosid, Gitoxigenin-bis-digitoxosid, Diginatigenin-bis· digito-osid.

und/üder

OHC-CH₂

ß(ßgyßg ^-D-digitoxosyl)oxy-17ß-{3-furyl)-5^,1 ^-androstan-14-0I, 30-(/?-D-DigitoxosyI j9-D-digitoxosyl-0-D-digitoxosyl)oxy-l 70-{3-furyl)-S0,14jJ-androstan-120,14-diol, 3/?-{/?-D-Digitoxosyl-/}-D-digitoxosyl-0-D-digitoxosyl)oxy-l 70-(3-furyl)-S^.H^-androstan-14,16/J-diol, 3^-(^-D-Digitoxosyl-)3-D-digitoxosyl-0-D-digitoxosyl)oxy-17jJ-(3-furyl)-S|/M40-androstan-120,14,160-triol, 3|^-[4-O-(/?-D-Digitoxosyl)-^-D-digitoxosyI]oxy-170-(3-furyl)-50,14/3-androstan-14-ol, 30-[4-O-{j9-D-Digitoxosyl)-j3-D-digitoxosyl]oxy-17^-(3-furyl)-5/S,14ß-androstan-12j?,14-dioL 30-[4-O-(/?-D-Digitoxosyl)-/?-D-digitoxosyl]-oxy-170-(3-furyI)-50,14j3-androstan-14,l60-diol, 30-[4-O-(/J-D-Digitoxosyl)-ji-D-digitoxosyl]oxy-17/3-(3-furyI)-5j9,140-androstan-12j9,14,16;3-triol und deren Ester.

Die 3/S-Trigitoxosyloxy-17|9-(3-furyl)-50,l 4/3-androstan-Verbindungen sind in der britischen Patentschrift 81 647 beschrieben.

Die erste Stufe des Verfahrens (b) besteht in einer Glykolspaltung der vorgenannten Ausgangsmaterialien an der endständigen Zuckereinheit mit gegebenenfalls anschließender Reduktion. Die Reaktion der ersten Stufe wird durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht.

CH

(isolieri und
O identifiziert)

CH₃-CH-CHOH

CH₃

Reduktionsmittel /—O

_ hoch,

(gegebenenfalls) HOCH₂

CH,

/ 1

OH

(Oimetlnb

HO

OH

OH

Glycol

Spaltungsmittel OHC

OHC-

OH

und/ ο der

CK,

>-o_x

OHC >

ΗΧ

(Dialdehyd) CH₃

O CHOH

Die Verbindung der Teilfor.nel (1) reagiert mit dem Glykolspaltungsmittel viel milder als die entsprechenden 2-hydroxylierten Zuckerverbindungen. Die erhaltenen Produkte sind »Dialdehyde« (2) und deren Acetale, die durch die Teilformeln (3) und (4) veranschaulicht werden. Die Dialdehyde (2) und auch deren Acetale

kann man mittels eines üblichen Reduktionsmittels in hoher Ausbeute zu »Dimethylolen« (5) reduzieren.

Glykolspaltungsmittel können z. B. sein: Chromsäure, Permanganate, Salpetersäure, Perschwefelsäure, Kupferhydroxid, Wismutate, Manganacetat, Jodosobenzol-

alkanoate, Osmiumtetroxid, Rutheniumtetroxid und vorzugsweise Bleitetraacetat, Perjodate oder Perjodsäure. Die Spaltungsmittel kann man in verschiedenen Lösungsmitteln anwenden. Beispiele hierfür sind Kohlenwasserstoffe, wie Leichtbenzin, Petroläther, Heptan, Hexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Methylbutyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan oder

Äthylenglykoläther, Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder Octanol, Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure, Basen, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder ferner andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder auch Mischungen der genannten Lösungsmittel. Gewöhnlich werden Bleitetraacetat in nichtpolaren Lösungsmitteln und Perjodsäure und Perjodate in polaren Lösungsmitteln angewendet Gegebenenfalls kann man andere Lösungsmittel zufügen, um die Reaktionsteilnehmer zu lösen. Im Falle der Verwendung von Perjodaten oder Perjodsäure als Glykolspaltungsmittel und der Verwendung von verdünntem Alkohol als Lösungsmittel können sich Salze der Perjodsäure in dem Medium als Kristalle abscheiden und durch einfache Filtration entfernt werden. Man kann dem Reaktionsmedium zur Neutralisierung saurer Produkte Basen hinzufügen. Die Reaktion kann bei niedrigen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Die Menge des Glykolspaltungsmitteb gegenüber dem Ausgangsmaterial beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mol-Äquivalente, obwohl man ohne Nachteil mehr Spal-

tungsmittel einsetzen kann. Die Endprodukte kann man nach an sich bekannten Verfahren isolieren, ζ. Β. durch Verdünnen, Konzentrieren, Extrahieren, Filtrieren und dergleichen. Sie können durch übliche Verfahren gereinigt werden, wie Umkristallisieren oder Chroma- < tographieren. Die Produkte kann man nach dem Verfahren der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung unterwerfen. Die so erhaltenen Produkte sind »Dialdehyde« der Teilformel (2) oder deren Acetale, wie sie durch die Teilformeln (3) und (4) dargestellt sind. Zur ic gegebenenfalls anschließenden Reduktion kann man geeignete Mittel zur Reduktion der »Dialdehyde« der Teilformel (2) oder deren Acetale der Teilformeln (3) und (4) zu den entsprechenden »Dimethylolen« der Teilformel (5) verwenden, vorausgesetzt, daß diese i<, Mittel am anderen Teil des Gnmdmoleküls keine irreversiblen Veränderungen hervorrufen. Beispiele bevorzugter Reduktionsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren sind Borhydridverbindungen, wie Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumboirhydrid, Alkylbor- _;0 hydride, Borhydrid, Pyridinboran oder Alkylaminborane, Aluminiumhydridkomplexe, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumalkylaluminiumhydride, Lithiumalkoxyaluminiumhydride, Natriumaluminiurnhydrid, Alkylaluminiumhydride oder Alkoxyaluminiumhydnde, oder _;? ferner verschiedene Hydrierungskatalysatoren, wie Kobak-Kupfer-Chromit. Ruthinium-Kohle, Palladium-Kohle oder Palladium-Calciumcarbonat. Auch kann man die Reduktion nach Meerwein — Pondorf oder Meerwein-Schmidt durchführen. Die Re- _w

»Dtaldelml« (2) oder dessen Aceiale (?) oder |4|

»Dimethxlol·«

Die »Dialdehyde« (2) oder deren Acetale (3) und (4) und die »Dimethylole« (5) werden unter dem Einfluß der verschiedensten Hydrolysierungsmittel weit milder als die entsprechenden 2-Nor-Verbindungen hydrolisiert. die sich von 2-hydroxylierten Zuckereinheiten ableiten. Die bekannten, auf die 2-hydroxylierten Zucker angewendeten Verfahren sollten die Reaktion unter einer strengeren Bedingung als beim Verfahren vorliegender Erfindung durchführen. Zum Beispiel ist die Hydrolysebedingung bei Goldstein 0,1 bis 0,5 n-Salzsäure 6 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur, die von Dugan Erhitzen mit 5%igem Kaüumhydroxid und die von Kubota (Tetrahedron, 24 [1968], S. 675) einstündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 3% Kaliumhydroxid in Äthanol und 30minütiges Erhitzen unter Rückfluß bei 60⁰C mit 0,1% p-Toluolsulfonsäure in Dioxan. Unter diesen Bedingungen zeigen empfindliche Gruppen, wie die 2-Desoxy-Zuckereinheken,die 14-Hydroxygruppe oder der 17-ungesättigte Oxarring, irreversible Veränderungen, z. B. Bildung von lso-cardenoliden, Hydrolyse an einer unerwünschten Stelle, Dehydrierung und dergleichen. Wenn man dagegen die Hydrolyse mit 0,065 η-Salzsäure bei Raumtemperatur oder mit 0,1% Kaliumbicarbonat bei Raumtemperatur ausführt, werden die Verbindungen (2), (3), (4) und (5) in kurzer Zeit hydrolisiert, und man erhält die Verbindungen der Teilformel (6). Unter den gleichen Bedingungen werden die Dialdehyde, deren Acetale oder die Dimethylole, die sich von 2-hydroxylierten endständigen Zuckereinheiten ableiten, d h. solchen, die sich vom Purpurreaglycosid A durch Reaktion mit Natriumperjodüktiun kann in einem Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Äthern, Alkoholen, Estern, Carbonsäuren, Basen oder Wasser, bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur ausgeführt werden. Bei der gegebenenfalls angewendeten Reduktion beträgt die Menge des Reduktionsmittels etwa 0 bis 1 Mol Äquivalent oder mehr. Bevorzugte Ergebnisse werden erhalten, wenn man 1 bis 10 Mol-Äquivalente von beispielsweise Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet. Die so hergestellten Produkte kann man nach an sich bekannten Verfahren isolieren, wie Zersetzen des Addukts, Ausfällen durch Zugabe von unlöslichen Lösungsmitteln, Filtrieren, Verdünnen, Extrahieren. Waschen, Trocknen, Verdampfen der ιοsungsmittel. Absorbieren oder Eluieren. Auch kann man mehrere dieser Verfahren anwenden. Das Verfahren über den Umweg der Reduktion ist der unmittelbaren Hydrolyse der »Dialdehyde« (2) oder deren Acetale, d. h. der Verbindungen der Teilformeln (3) und (4) tatsächlich äquivalent und ist dem letztgenannten insofern überlegen, daß man weniger Nebenreaktionsprodukte, eine höhere Reinheit des Produktes, eine leichter gereinigte, höhere Ausbeute usw. erzielt, ohne Rücksicht auf die Verwendung eines teuren Reduktionsmittels.

Die zweite Stufe des Verfahrens vorliegender Erfindung besteht in der Hydrolyse der Produkte der ersten Stufe. Die Reaktion der zweiten Stufe kann durch das nachstehende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

..i-l-.liminicriniü und oder Hydrolyse
der Acetale

Hydrolyse der Acetaltiruppen

CH,

HO -

HO (M

dat ableiten, nicht, hydrolysiert. Man erhält das unveränderte Ausgangsmaterial zurück. Die Reaktionsfähigkeil der zu hydrolysierenden Verbindungen fällt in die Reihenfolge »Dimethyloi«, »Dialdehyd« und »Dimethyloldiacetat«. Aus diesen Angaben kann man schließen, daß im Falle der Dimethyiole eine gewisse Beteiligung der freien, zum Reaktionszentrum in Nachbarschaft stehenden Hydroxylgruppe stattfindet. Bei der höheren Reaktionsfähigkeit des Dialdehyds gegenüber dem Dimethyloldiacetat wird vermutet, daß es sich hier um das Ergebnis der Existenz der Carbonylgruppe in ^-Stellung zu dem zu hydroüsieren- den Reaktionszentrum handelt Die Hydrolyse dieser Stufe kann durch die Wirkung eines Mittels erfolgen, das die Acetale zersetzt und die Alkohole gewinnen läßt Reaktionsmittel in dieser Stufe können Säuren, Basen oder andere Reaktionsmittel mit äquivalentem Effekt sein, beispielsweise ein mit Ketonen reagierendes Mittel, das eine ß-oxydierte Carbonylverbindung in eine a^-ungesättigte Oxoverbindung oder ein Acetal in eine Alkohol- und Ketonbindung mit dem Ketonreaktionsmittel überführt Die Säuren können schwache Säuren, wie Phenole, aromatische oder aliphatische Carbonsäuren, Silicagel. saure Salze, wie Natriumbisulf at Pyridinsulfat oder Ammoniumchlorid, oder starke Säuren sein, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure. Die Basen können schwache Basen, wie Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat, Lithiumbicarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Ammoniumhydroxid, Pyridin oder

609 526/421

ίο

Trialkylamine, oder starke Basen sein, v/ie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Tetraalkylammoniumhydroxide. Die mit Ketonen reagierenden Mittel können Hydrazin, Phenylhydrazin, 2,4-Dinitro-phenylhydrazin, Carbazid oder Hydroxylamin sein. Diese Hydrolysemittel kann man mit den Ausgangsmaterialien dieser Stufe in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder organischen Lösungsmitteln, in Berührung bringen. Bevorzugte Säure- oder Basenkonzentrationen sind 0,0001 bis 30%, bezogen auf das Lösungsmittel. Bevorzugte Ergebnisse erhält man im Falle von 0,1 bis 0,0001 n-Mineralsäure oder Behandlung in einem sauren Medium vom pH 1 bis 4 bei Raumtemperatur über 0,5 bis 48 Stunden. Eine höhere Temperatur kann die Reaktionszeit abkürzen. Die Produkte dieser Stufe kann man mittels eines üblichen Verfahrens, wie Ausfällen, Filtrieren, Verdünnen, Extrahieren, Waschen, Trocknen, Absorbieren oder Eluieren oder gegen Kombinationen mit gegebenenfalls anschließender Reinigung, z. B. durch Chromatographieren oder Umkristallisieren, erhallen. Beim Verfahren vorliegender Erfindung erhält man im Falle der Hydrolyse von Verbindungen der Teilformel (2) mit Säuren, Basen oder Ketonreaktionsmitteln und im Falle der Hydrolyse von Verbindungen der Teilformel (5) mit Säuren bevorzugte Ergebnisse.

Die Verbindungen vorliegender Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Aktivitäten. Zum Beispiel haben sie eine starke digitaloide cardiotonische Aktivität. Sie zeigen eine inotrope Wirkung, eine chronotrope Wirkung, Arrhythmie und schließlich kontraktilen Herzstillstand. Sie erhöhen die kontraktile Amplitude der isolierten Meerschweinchenvorhöfe, isolierten Kaninchenherzen und Taubenherzen und zeigen ein den digitaloiden Mitteln spezifisches Elektrocardiogramm, Bradykardie, Verzögerung der Herzgeschwindigkeit und Herzflimmern, wenn sie an Tauben geprüft werden. Die nachstehende Tabelle zeigt Versuchsergebnisse bezüglich der cardiotonischen Aktivität von zwei Verbindungen.

Tabelle

Verbindung	a)	b) .	Kaninchenher/	c)	d)	Verschwinden von
	Isolierter Meer	Isoliertes		Taube		Nebenwirkungen
	schweinchen-		40 tig			nach Tagen
	Herzvorhof	20 ng	34	i. v.	p. O.	3
Digitoxin	69	17	19	0,7	0,48	2
I	44	10	17	—	—	2
Il	66	6	21	11,2	3.96	1
IH	48	U	24	5.4	2,23	1
IV	76	16	6,7	2,18

4-0-(ö-D-Digitoxsyl-Ö-D-digiloxosyl)-^-D-digitoxosyl]oxy-17/}-(3-furyl)-5/},14/i-androstan-14-ol:

-i4.

I — \R

Π = iß- 4-0-^-D-nigitoxo"syr-/i-D-digitoxcsyl)-j3-D-dli!iloxosyl]()xv- 17f?-(3-furyl)-5/?. 14/i-nmlrnstan-i

III = 30- 4-0-(j3-D-DigitoxosylV-^-D-drgitoxosyl]oxy-17p-(3-furyf)-5^.14^-androslan-14-ol;

IV = 3ß-4-0-^-D-Digitoxosyl)-i3-D-digitoxosyl]oxy-17(3-(3-furyl)-5^,14^-androstan-14,16ß-diol.

(a) Die durch die Verbindung in einer Ringerlösung bei einer Konzentration von 10 ~^h verursachte kontraktile Amplitude der isolierten Meerschweinchenvorhöfe werden im Kymograph aufgezeichnet. Die Ergebnisse zeigen das prozentuale Ansteigen gegen den Anfangswert (Magnus-Methode).

(b) Die Verbindung in einer Ringerlösung fließt durch das Koronargefäß des isolierten Kaninchenherzens in Ringerlösung. Die Bewegung des Herzens wird im Kymograph aufgezeichnet, und die höchste Ansprechbarkeil wird im prozentualen Anstieg gegen den Anfangswert aufgezeigt (Langendorf-Mcthode).

(c) Ein Verfahren der japanischen Pharmacopoeia VlI, der USA.-Pharmacopoeia XVl usw. zur Untersuchung von Digitalis-Präparaten. Eine Lösung der Verbindung in Äthanol wird mit einem ausreichenden Volumen einer isotonischen Natriumchioridlösung verdünnt und die erhaltene Lösung wiederholt in die Flügelvene einer Taube durch eine Kanüle in einer Dosis von 1 ml/kg pro Injektion injiziert, bis die Taube an Herzstillstand stirbt. Die Ergebnisse sind in mg/kg Körpergewicht angegeben.

(d) Die Verbindung wird mit Gummiarabicum vermischt und fein pulverisiert. Die Mischung wird zur Herstellung einer gleichmäßigen Suspension mit einem Gehalt an 5% Gummiarabicum mn Wasser vermischt. Die Suspension wird den Tauben oral verabreicht und die mittlere letale Dosis (LDso) berechnet. Die Ergebnisse beziehen sich auf mg/kg Körpergewicht.

(e) Die für ein Verschwinden der äußeren Symptome von Nebenwirkungen der Verbindungen erforderliche Zeit in Tagen, wenn die Verbindungen an Tauben getestet werden.

Weiterhin erhöhen

30-[4-O-(j3-D-Digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl]oxy-170-(3-furyl)-5jJ,140-androstan-12jJ,14-diol, 3/?-(j?-D-Digitoxosyl)-oxy-170-(3-furyl)-50,140-androstan-14-ol, 3jS-0?-D-Digitoxosyl)-oxy-170-(3-furyl)-

5j3.14/?-androstan-12/J,14-diol und 30-(0-D-Digitoxosyl)oxy-170-{3-furyl)-5/3,14-androstan-l 4,160-diol

in einer Konzentration von 10~⁶ die kontraktile Amplitude von isolierten Meerschweinchenvorhöfen bis zu 140 bis 200%. Einige der neuen Verbindungen zeigen andere pharmakologische oder physiologische Aktivitä-

ten, ζ. B. eine Wirkung gegen Viren, eine cy to toxische Wirkung in vitro, eine diuretische Wirkung, eine die Atmung stimulierende Wirkung und eine Ar.tidesoxycorticosteron-Wirkung.

Aus den Daten ist ersichtlich, daß die Verbindungen vorliegender Erfindung eine gleich hohe oder sogar höhere cardiotonische Wirkung wie Digitoxin und die entsprechenden Butenolid-Derivate besitzen. Sie sind stärker als die entsprechenden Trigitoxoside. Ihre letale Dosis ist höher als die der Butenolid Verbindungen. Mit anderen Worten sind ihre Nebenwirkungen geringer bzw. schwächer als die der entsprechenden Butenolid-Verbindungea Die Hauptwirkungen treten schneller als bei Digitoxin. jedoch viel langsamer als bei Strospesid

ein. Die Nebenwirkungen verschwinden schneller als bei den entsprechenden Triglycosiden oder Lactonen. Darüber hinaus tritt der cardiotonische Effekt leicht auf, und das allgemeine Erscheinungsbild von Tieren, denen die Verbindungen verabfolgt worden sind, ist leicht und bevorzugt. Die Verbindungen können oral verabreicht oder durch den Verdauungstrakt absorbiert werden. Digitoxin, das verbreitetste, jedoch sehr stark wirkende cardiotonische Glycosid, neigt dazu, sich im Körper des Patienten anzureichern. Andere Verbindungen, wie Gitoxinester, können einen charakteristischen Unterschied in den Wirkungen und den Nebenwirkungen wegen der Möglichkeit einer Hydrolyse im Körper zeigen. Die Verbindungen vorliegender Erfindung überwinden jedoch diese Schwierigkeiten bei den bekannten Verbindungen. Da die Verbindungen in einem dreistufigen Verfahren aus den reichlich vorhandenen Glycosiden von Digitalispflanzen hergestellt werden können, kann man sie in geeigneter Weise in großen Mengen erzeugen. Ferner sind sie in zahlreichen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln löslicher als die entsprechenden Lactone oder Trigitoxoside. Diese Merkmale zeigen, daß die Verbindungen vorliegender Erfindung starke, gefahrlose und leicht cardiotonische Mittel sind, die für die klinische Anwendbarkeit leicht herzustellen und geeignet sind.

Die vorstehend genannten Aktivitäten zeigen, daß die Verbindungen vorliegender Erfindung für pharmakologische Aktivitäten nützlich sind. Zum Beispiel können sie zur Behandlung von Herzerkrankungen eingesetzt werden, wie Blutandrang zum Herz, der durch Herzfehler, wie Herzklappenleiden, Hypertension, Arterioslclerose oder myocardiale Infarktbildung, verursacht worden ist, oder bei Ödemen, Hautwassersucht (Anasarca), Seroperitoneum, Hydrothorax oder Dyspnea, die durch Herzfehler oder Arrythmie, wie auriculäres Flimmern, absolute Arrythmie, Extrasystolen, Tachycardie oder auriculäres Flattern verursacht worden ist, oder bei akuten Herzfehlern, akutem Blutandrang zum Herz, akute Herz-Hyposthenie oder Herzmuskelerkrankung, Die Verbindungen vorliegender Erfindung werden in einer täglichen Dosis von 0,1 μg bis 10 mg/kg Körpergewicht in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet. Der Gehalt an den Verbindungen in den Arzneimitteln ist vorzugsweise gleichmäßig, um eine Einheitsdosierung in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln zur Verwendung als Dosis zur Aufrechierhaltung und/oder Sättigung oder zur Digitalisierung herzustellen. Die die Verbindungen enthaltenden Zubereitungen können auch als Diuretika zur Behandlung einiger Symptome, die durch Herzerkrankungen verursacht worden sind, und als Atmungsstimulierungsmittel in einigen besonderen Fällen verwendet werden.

Die Verbindungen können in einer großen Anzahl oraler oder parenteraler Dosierungsformen, allein oder in Mischung mit anderen wirksamen Verbindungen angewendet werden. Man kann sie mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verabreichen, das eine feste oder flüssige Substanz sein kann, in dem die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist Die festen Zubereitungen können in Form von Tabletten. Pulvern, Granulaten, Kapseln oder Pillen und die flüssigen Zubereitungen in Form von Injektionen, Suspensionen. Lösungen, Emulsionen, als Sirup oder Elixier vorliegen. Die Tabletten und Granulate können umhüllt sein.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Abkürzungen haben die üblichen Bedeutungen.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 100 mg 3/?-(/?-D-Digitoxosyl-j9-D-digitoxosyl-ß-D-digitoxo<>yl)oxy-170-(3-furyl)-5j3,140-androstan-14-ol in 12 ml 95%igem Äthanol gibt man 100 mg Natriumperjodat in 1 ml Wasser und hält das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der

so Extrakt wird in Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand reduziert Tollenreagens und zeigt im Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Fleck des Dialdehyds. Eine

i> Lösung von 98 mg des rohen Dialdehyds in 10 ml

• 95%igem Methanol fügt man zu 50 mg Natriumborhydrid und hält das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wäßriger Essigsäure neutralisiert, bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck konzentriert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand reduziert nicht Tollenrea-

2s gens und zeigt im Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Fleck des Dymethylols. Eine Lösung von 100 mg des rohen Dimethylols in 5 ml Methanol vermischt man mit 0,75 ml 0,05 η-Salzsäure und hält das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung von 70 mg Rückstand durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan erhält man 50 mg reines 30-[4-O-(j3-D-Digitoxosyl)-j9-D-digitoxosy)]oxy-170-(3-furyl)-50,14j9-androstan-14-ol vom Fp. 199 bis 20O⁰C. Ausbeute: 74,3% der Theorie.

[λ :'+1,O±O,8° (c=0,516. Methanol). UV: *£"'"" 212 Γημ(ε = 5280). IR: y^c _ma\^cl<: 3500 - 3600 cm-·.
C35H54O9:

Berechnet: C 67,93; H 8,80;
gefunden: C 67,96; H 8,97.

Beispiel 2

Zu einer gerührten Lösung von 50 mg 3j8-(0-D-Digitoxosyl-0-D-digitoxosyl-/3-D-digitoxosyl)oxy-17j3-(3-furyl)-5/jt,14/3-androstan-12/?,14-diol in 6 ml Äthanol fügt man tropfenweise eine Lösung von 50 mg Natriumperjodat in 0,5 ml Wasser bei Raumtemperatur. Nach weiterem 30minütigen Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Festsubstanz filtriert mit 20 ml Wasser verdünnt unter vermindertem Druck zur Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels eingedampft und dann mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Man erhält 44 mg rohen Dialde hyd. Eine Lösung von 43 mg des rohen Dialdehyds in 3 ml 95%igem Methanol vermischt man mit 20 g Natriumborhydrid und hält das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das das rohe Dimethylol enthaltende Reaktionsgemisch wird mit 0,1 η-Salzsäure auf einen pH 2,8 gegen Thymolblau-Reagenspapier angesäuert Nach 4stündigem Rühren unter Stickstoff wird die Lösung ml· 5%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, konzen triert und mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wire

mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung von 41 mg des Rohproduktes mittels Dünnschichtchromatographie an Siiikagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (2:1) als Entwicklungsmittel und nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Äther erhält man 30 mg 30-[4-O-(j?-D-Digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl]-oxy-17/3-(3-furyl)5j3,14|9-androstan-i20,14-diol vom Fp. 136 - 139°C. [λ].: +0,8±0,4°; [*]■■":

+ 6,3±0,5° (c = 1,016,Chloroform). UV:/',:!' ":'212 πιμ (ε = 4650). IR: y!*!"''': 3500,1600 cm ^!. C35H54O10 ■ 1/2 H2O:

Berechnet: C 65,30; H 8,61;
gefunden: C 65,76; H 9,13.

Beispiel 3

Zu einer gerührten Lösung von 800 mg iß-(ß-D-D\g\- toxosyl-/?-D-digitoxosyl-/?-D-digitoxosyl)oxy-17/}-(3-furyl)-50,140-androstan-14,16|9-diol in 60 ml Äthanol fügt man tropfenweise eine Lösung von 800 mg Natriumperjodat in 8 ml Wasser bei Raumtemperatur. Nach weiterem 45minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Festsubstanz filtriert, mit 20 ml Wasser verdünnt, unter vermindertem Druck zur Entfernung von flüchtigem Lösungsmittel eingedampft und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 909 mg rohen Dialdehyd. Eine Lösung von 900 mg des rohen Dialdehyds in 80 ml 95%igem Methanol vermischt man mit 80 mg Natriumborhydrid und hält das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das das rohe Dimelhylol enthaltende Reaktionsgemisch wird mit 0,1 n-Salzsäure auf einen pH 2,8 gegen Thymolblau-Reagenspapier angesäuert. Nach 4stündigem Rühren unter Stickstoff wird die Lösung mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Nach der Reinigung von 724 mg Rohprodukt mittels Dünnschichtchromatographie an Siiikagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (2:1) als Entwicklungsmittel und nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhält man 3/?-[4-O-(j?-D-Digitoxo-

syl)-0-D-digitoxosyl]oxy-17jS-(3-furyl)-5j9,14j3-andro- stan-14-160-diol vom Fp. 105 - 135° C. [a] V: +10,4 ±0,9° (c = 0539,Methanol). UV: λί^:"'^ΟΗ: 212 πιμ (ε = 5080).IR:ym'A ':3500,1603cm-'. C35H54O10 · Vi H2O:

Berechnet: C 63,58; H 8.68;

gefunden: C 63,59; H 8,71.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 100 mg 3j3-[4-O-(/?-D-Digitoxosyl)-j3-D-digitoxosyl]oxy-17j?-j[3-furyr)-5/?,l 40-androstan-14-ol in 10 ml 95%igem Äthanol fügt man 1,0 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumperjodat und hält das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, zur Entfernung von Methanol eingedampft und dann mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 103 mg rohen Dialdehyd. Der rohe Dialdehyd wird in 8 ml 95%igem Methanol gelöst, mit 15 mg Natriumborhydrid vermischt und 30 Minuten be Raumtemperatur gerührt. Das das Dimethylol enthaltende Reaktionsgemisch wird mit 0,1 n-Saizsäure au einen pH 2,4 angesäuert und 3 Stunden bei Raumtempe > ratur gehalten. Dann wird die Mischung mit 5°''nigei wäßriger Natrnmbicarbonatlösung auf einen pH 7,( neutralisiert, mit Wasser verdünnt, zur Entfernung vor flüchtigem Lösungsmittel eingedampft und mit Chloro form extrahiert. Der Extrakt wird mit Wassei

ία gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und zur Entfernung des Lösungsmittels einge dampft. Nach der Reinigung von 95 mg Rohproduki durch Umkristallisieren aus einer Mischung vor Methanol und Äthanol erhält man 77 g reine;

1; 30-(>D-Digitoxosyl)oxy-170-(3-ruryl)-5jJ,14/i-androstan-14-ol vom Fp. 95 bis 97°C. [αν : -10,8 + 1,4^C (c = 0,361, Methanol). UV: γΙ"°": 212 ιημ (ε = 5430) IR: j-',,,!.''' : 3400 - 3600, 1600 cm '. C29H44O6 · V2H2O:

;o Berechnet: C 69.99: H 9.11:
gefunden: C 70,30; H 9.43.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 144 mg 3/?-[4-O-(0-D-Digitoxo

;s syl]oxy-17j3-(3-furyI)-5j3,14j3-androstan-14,16ß-diol ir 12 ml 95%igem wäßrigen Methanol gibt man 1.4 m einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumperjodai und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, zui

,ο Entfernung von Methanol eingedampft und dann mil Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wassei gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels einge dampft. Man erhält 140 mg rohen Dialdehyd. Der rohe

;,s Dialdehyd wird in 12 ml 95%igem Methanol gelöst, mii 20 mg Natriumborhydrid vermischt und 1,5 Stunden be Raumtemperatur gerührt. Das das Dimethyiol enthaltende Reaktionsgemisch wird mit 0,1 η-Salzsäure aul einen pH 2,6 angesäuert und 4 Stunden bei Raumtempe· ratur gehalten. Dann wird das Gemisch mit 5%igei wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH 7.C neutralisiert, mit Wasser verdünnt, zur Entfernung dei flüchtigen Lösungsmittels eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasset gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Nach der Reinigung von 106 mg Rohproduki durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther erhält man 70 mg reines 3β-{β-Ό-

so Digitoxosyl)oxy-17j9-(3-furyl)-5j3,14]3-androstan-14.16ßdiol vom Fp. 218 bis 219⁰C. [«]?: ±0^c: [λ] +1U ± 2,0° (c = 0,403, Methanol). ITV· 3£^;Η·"^Η9ΐ") mn le _ <u;nn\ id...JjJ]JJ⁰¹ -3450cm-¹

υν:λ££·^ήΗ212πιμ(ε My

C29H44O7:

Berechnet: C 69,02; H 8,79; gefunden: C 69,07; H 8,94.

Beispiel 6 Zu einer Lösung von 120 mg Digitoxigenin-monodigi-

fto toxosid in 2 ml auf -20 bis -25°C unter Stickstof!

gekühltem, trockenem Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise 1.20 ml einer Lösung von Diisobutylalumi niumhydrid in Tetrahydrofuran (208 mg/ml). Nach 45

Minuten vermischt man das Reaktionsgemisch mit 3 ml

2 η-Schwefelsaure, rührt 15 Minuten bei 0⁰C und

extrahiert dann mit Chloroform. Der Extrakt wird mil 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zui

Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Nach der Reinigung von 118 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Aceton und Chloroform (1 :2) als Entwicklungsmittel und nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Pentan erhält man 65 mg ß(ßDDiil)17ß(fl)

ß(ßg)ß(y)pß stan-14-ol vom Fp. 95 bis 97°C [α]?: -103±l,4° (c - 0361, Methanol). UV: λ££'^ΟΗ 212 ιημ (ε = 5430). IR:y™x^ai:3400 - 3500,1600 cm-'.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 450 mg Digoxigenin-bisdigitoxosid in 10 ml aus -30⁰C gekühltem, trockenem Tetrahydrofuran fügt man 8,8 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (258 mg/ml) in 3 Portionen unter Stickstoff atmosphäre.

Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml 2 η-Schwefelsäure vermischt, bei 0⁰C 15 Minuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Nach der Reinigung von 390 mg Rohprodukt mittels Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (2:1) als Entwicklungsmittel und nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Äther erhält man 303 mg 30-[4-O-(0-D-Digitoxo-

syO-jJ-D-digitoxosyljoxy-n/J^-furyO-S/J.H/S-androstan-120,14-diol vom Fp. 136 bis 139°C []¥ + 0,8±0,4° (c= 1,016, Chloroform). UV: 212ΐημ(ε )I^FS

Beispiel 8

Zu einer gerührten Lösung von 300 mg Gitoxigeninbisdigitoxosid in 5 ml Tetrafuran fügt man 1,58 ml Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran (1,1 Mol-Äquivalant) bei -25° C unter Stickstoff hinzu. Nach 30 Minuten gibt man in das Reaktionsgemisch 5 ml 2 η-Schwefelsäure, rührt das Gemisch unter Eiskühlung 10 Minuten und extrahiert die erhaltene Reaktionslösung mit Chloroform. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach der Reinigung ' des Rohprodukts durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Pentan erhält man 108 mg 30-[4-O-(0- D-Digitoxosyl)-JJ-D-digitoxosyi]oxy-170-(3-furyi)-5jS,14/?-androstan-14,160-diol vom Fp. 105 bis 135°C[ ]?: +10,4±0,9° (c = 0,539,Methanol).

Beispiel 9

Eine Mischung von 9 mg 3j?-{4-O-(0-D-Digitoxosyi-0-DdiilJUPplJS/U^ndrostan

14,160-diol, 0,5 mi Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid

ίο wird 5 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Das

Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit

Chloroform extrahiert Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und mit wasserverdünnter Sabsäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne

eingedampft Nach der Reinigung von 12 mg Rückstand

mittels Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter

Verwendung einer Mischung von Äthylacetat, und

Benzol (1 :2) als Entwicklungsmittel und nach dem

Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und η-Hexan erhält man amorphes 3j3-[4-O-(ß-D-Dig!toxo-

syl)-/J-Ddigitoxosyl]oxyl7/?-(3-furyl)-5/3,14ß-aniirO-stan-14,160-diol-tetraacetat vom Fp. 103 bis 106°C.

Beispiel 10

In üblicher Weise stellt man eine Tablette aus 0,2 mg 30-[4-O-(j3-D-Digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl]oxy-17f?-(3-furyl)-50,140-androstan-14,160-diol, 50 mg Stärke und einer geringen Menge Magnesiumstearat her. Einem Patienten verabreicht man täglich entweder 6 Tabletten als Einzeldosis oder 2 Tabletten als Dauerdosis.

Beispiel 11

Man stellt ein gefärbtes Pulver aus einem Gew.-Teil 30-[4-O-O?-D-Digitoxosyl)-p-D-digitoxosyr]oxy-17p-(3-fury!)-5ß,14j?-androstan-14,16/?-diol und 10 000 Gew.-Teilen Stärke her.

Beispiel 12

Einem Patienten wird eine Injektionsflüssigkeit, die eine Lösung von 2 mg 30-[4-O-{]3-D-Digitoxosyl)-/3-D-digitoxosyl]oxy-17)?-{3-furyl)-5ß,14|?-androstan-14-ol in 1 ml 20%igem Alkohol und einen Stabilisator enthält und die unter Stickstoff verschlossen gehalten worden war. in einer Dosis von 2 bis 4 ml/Tag für eine schnelle Saturierung oder bei kritischen Fällen verabreicht.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Steroid-Glykosidf mit 2-Desoxyzuckerresten der allgemeinen Formel

   H-O

   OH

   in der R und R' Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen sind und /i'die Zahl 1 oder 2 ist, und deren Ester.
2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il