DE201325C

DE201325C -

Info

Publication number: DE201325C
Application number: DE1907201325D
Authority: DE
Filing date: 1907-05-08
Anticipated expiration: 1927-05-09

Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 201325 KLASSE 12 q. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 9. Mai 1907 ab.

Die Acylsalicylsäuren (Acidylsalicylsäuren) haben in den letzten Jahren als Heilmittel in der Therapie vielfach Verwendung gefunden. Trotz ihrer guten therapeutischen Eigenschaften geben diese Körper bei ihrer Verwendung häufig zu Klagen Veranlassung, da sie einerseits einen ausgesprochenen sauren Geschmack besitzen, der bei vielen Patienten ihre Verwendung ausschließt, und da sie andererseits

ίο nicht völlig indifferent gegen krankhaft gesteigerte. Sensibilität 4er Magenschleimhaut sind.

Es wurde nun gefunden, daß die bisher noch nicht bekannten Anhydride der Acylsalicylsäuren der allgemeinen Formel:

CO

(R bedeutet eine Acidylgruppe) die. therapeutisch wichtigen Eigenschaften in gleichem Maße wie die Acylsalicylsäuren selbst besitzen, aber die oben genannten Übelstände bei ihrer Verwendung nicht zeigen.

Das Verfahren zur Darstellung 4er Anr hydride der Acylsalicylsäuren besteht darin, daß man entweder die Acylsalicylsäuren mit zweibasischen Säurehalqgeniden, wie Phosgen, Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid in Gegenwart von tertiären Basen oder die Halogenide der Acylsalicylsäuren mit tertiären Basen und Wasser behandelt, oder die Halogenide der Acylsalicylsäuren auf die Acylsalicylsäuren in Gegenwart von tertiären Basen oder anderen alkalisch wirkenden Mitteln oder auf die Salze der Acylsalicylsäuren einwirken läßt.

Beispiel 1.

40

360Teile Acetylsalicylsäure werden in 500 Teilen Benzol und 158 Teilen Pyridin gelöst und unter Kühlen und Rühren eine Lösung von 119 Teilen Thionylchlorid in 500 Teilen Benzol zugefügt. Die Umsetzung erfolgt augenblicklich unter Abscheidung von salzsaurem Pyridin. Alan fügt zerstoßenes Eis und verdünnte Salzsäure hinzu und schüttelt im Scheidetrichter kräftig durcheinander. Die wässerige Schicht, welche die Base als salzsaures Salz gelöst enthält, trennt man ab und trocknet die Berizollösung mit Chlorcalcium. Dann destilliert man das Lösungsmittel — am besten im Vakuum — aus dem Wasserbade ab und fügt zum Destülationsrückstande 500 Teile wasser- und alkoholfreien Äther. Nach einiger Zeit scheidet sich — zumal beim Abkühlen — das Acetylsalicylsäureanhydrid in weißen Kristallen aus. Diese werden abgesaugt und bei einer Temperatur von .50 bis 6o° getrocknet.

Das neue Acetylsalicylsäureanhydrid bildet weiße Kristalle, die bei 82 bis 83⁰ schmelzen. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aikohol läßt sich der Schmelzpunkt auf 85⁰ treiben. Es ist in Wasser kaum, in Äther schwer lösrlich, leichter in heißem. Alkohol und sehr

leicht in Aceton. Das Produkt ist neutral und völlig geschmackfrei und gibt weder in wässeriger Suspension noch in alkoholischer Lösung mit Eisenchlorid die violette Salicylsäurereaktion.

Beispiel 2.

Ersetzt man im Beispiel 1 das Thionylchlorid durch 99 Teile Phosgen .(oder seine Polymolekularen: 99 Teile Perchlormethylformiat bzw. 99 Teile Hexachlordimethylcarbonat) und arbeitet sonst völlig analog, so erfolgt die Umsetzung unter lebhafter Kohlensäureentwicklung. Beim Aufarbeiten nach den Angaben des Beispiels 1 wird Acetylsalicylsäureanhydrid erhalten.

Beispiel 3.

Man fügt eine Lösung von 198,5 Teilen Acetylsalicylsäurechlorid (erhältlich z. B. durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf Acetylsalicylsäure und. nachfolgende Destillation im Vakuum; farblose Kristalle, F. 43 bis 44°, Kp₁₂ = 134,6 bis 135⁰; vgl. Kekule, Lehrb. der organ. Chemie, Bd. IV, 1. Lfg. [1887], S. 187) in 250 Teilen Toluol zu einer Suspension von 180 Teilen Acetylsalicylsäure in 121 Teilen Dimethylanilin und 200 Teilen Toluol. Unter Erwärmen tritt Umsetzung der Komponenten ein. Man läßt' längere Zeit stehen, entfernt dann — wie im Beispiel 1 beschrieben — die Base und arbeitet in völlig analoger Weise auf. Das Anhydrid wird aus wenig heißem Aceton umkristallisiert und so in reiner Form gewonnen.

Beispiel 4.

Man erhitzt 202 Teile des Natronsalzes der Acetylsalicylsäure mit 198,5 Teilen Acetylsalicylsäurechlorid. Nach beendeter Umsetzung digeriert man die Schmelze mit Benzol, saugt von ungelöstem Chlornatrium ab und wäscht die Benzollösung unter Beigabe von gestoßenem Eis mit verdünnter Sodalösung, um die durch Nebenreaktion entstandene freie Säure -zu entfernen. Dann trocknet man die benzolische Lösung über ausgeglühter Pottasche, destilliert das Benzol im Vakuum ab und löst den' Rückstand in Alkohol. Beim Abkühlen kristallisiert das Anhydrid der Acetylsalicylsäure aus und wird gegebenenfalls durdh Kristallisation aus Alkohol gereinigt.

Beispiel 5.

Zu einer Lösung von 100 Teilen Acetylsalicylsäurechlorid in 300 Teilen Benzol fügt man 50 Teile a-Picolin. Es scheidet sich fast sofort ein weißes Salz ab, das aus der Doppelverbindung des Chlorids mit der Base besteht.

Wenn sich der Niederschlag nicht mehr vermehrt, gibt man 100 Teile Wasser hinzu und rührt längere Zeit kräftig durcheinander. Dann macht man das Gemisch durch Hinzufügen von verdünnter Schwefelsäure kongosauer, schüttelt abermals im Scheidetrichter, läßt absitzen, entfernt die wässerige Schicht, welche die Base als Sulfat gelöst enthält, wäscht mit eiskalter verdünnter Sodalösung aus, trennt die Benzolschicht von der Sodalösung und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird mit Äther versetzt und das Anhydrid, welches alsbald äuskristallisiert, in bekannter Weise isoliert.

Beispiel 6.

Man übergießt 420 Teile Carboxäthylsalicyl-

saure

,0 —COOC₂ ^COOH

(dargestellt durch Einwirkung von chlorameisensaurem Äthyl auf Salicylsäure in Gegenwart von alkalisch reagierenden Substanzen, vgl. amerikan. Patentschr. 639174 und Pat. 117267, Kl. 12 0, Beispiel 4) mit 400 Teilen Benzol und mit einer Lösung von 135 Teilen Sulfurylchlorid in 200 Teilen Benzol. In die Suspension läßt man unter Rühren und Kühlen eine Mischung von 316 Teilen Pyridin und go 300 Teilen Benzol tropfen. Durch Waschen mit verdünnter Schwefelsäure entfernt man darauf das Pyridin, durch Waschen mit eiskalter Sodalösung die der Reaktion etwa entgangene Carboxäthylsalicylsäure. Die Benzollösung wird über Chlorcalcium getrocknet, das Benzol im Vakuum möglichst vollständig abgetrieben und das zurückbleibende Öl in der gleichen Menge wasserfreien Äthers gelöst und diese Lösung durch Abkühlung mit Eiskochsalzmischung zur Kristallisation gebracht. Das neue Anhydrid scheidet sich in glänzenden, zu Drusen und Sternen vereinigten Nadeln ab. Es ist geruch- und geschmacklos, reagiert neutral, gibt mit Eisenchlorid keine Violettfärbung und schmilzt bei 64⁰.

Beispiel 7.

484 Teile Benzoylsalicylsäure (vgl. Pat. 169247, Kl. 12 q) werden in einer Lösung von 99 Teilen no Phosgen in 500 Teilen Benzol suspendiert und hierzu 258 Teile Chinolin, verdünnt mit 300Teilen Benzol zugegeben. Man läßt die Mischung 24 Stunden stehen, entfernt die Base sowie etwa unverändert gebliebene Benzoylsalicylsäure nach den oben beschriebenen Methoden und kühlt die Benzollösung nach dem Trocknen ab. Das neue Anhydrid scheidet sich als weißer Kristallbrei ab. (Bisweilen erfolgt diese Abscheidung schon während des Waschens ohne besondere Kühlung.) Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt das Benzoylsalicylsäure-

anhydrid bei 106 bis 107⁰. Es sind weiße Kristalle, welche mit Eisenchlorid keine Violettfärbung geben und neutral reagieren.

Beispiel 8.

536 Teile Cinnamoylsalicylsäure
. O — CO — CH = CH-

*\COOH

C₆-H₅

(vgl. Proceedings of the ehem. soc. 22 [1906], S. 317/18) werden in einer Lösung von 99 Teilen Phosgen in 500 Teilen Benzol suspendiert und hierzu 376 Teile Antipyrin, gemischt mit 300 Teilen Benzol, zugegeben. Es wird dann genau, wie in Beispiel 7 angegeben, weiter verfahren. Das Anhydrid der Cinnamoylsalicylsäure stellt weiße Kristalle von neutraler Reaktion dar, die bei 114 bis ii6° schmelzen. An Stelle der in den Beispielen genannten Acylsalicylsäuren können andere analog konstituierte Verbindungen nach dem angegebenen Verfahren in ihre bisher noch nicht bekannten Anhydride übergeführt werden. Ebenso können andere tertiäre Basen, andere alkalisch wirkende Mittel oder andere Salze der Acylsalicylsäuren Verwendung finden.

Claims

Patent-Anspruch :

Verfahren zur Darstellung der Anhydride . von Acylsalicylsäuren, darin bestehend, daß man entweder Acylsalicylsäuren mit zweibasischen Säurehalogeniden, wie Phosgen, Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid in Gegenwart von tertiären Basen, oder die Halogenide der Acylsalicylsäuren mit tertiären Basen und Wasser behandelt, oder die Halogenide der Acylsalicylsäuren auf die Acylsalicylsäuren in Gegenwart von tertiären Basen oder von anderen alkalisch wirkenden Mitteln oder auf die Salze der Acylsalicylsäuren einwirken läßt.