DE202009018024U1

DE202009018024U1 - Quetiapin-Zusammensetzung

Info

Publication number: DE202009018024U1
Application number: DE202009018024U
Authority: DE
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 2008-08-01
Filing date: 2009-07-31
Publication date: 2010-12-09
Anticipated expiration: 2019-08-01
Also published as: WO2010012490A1; EA018638B1; HRP20130245T1; ES2402342T3; EP2262486B1; EA201100286A1; DK2262486T3; PT2262486E; SI2262486T1; PL2262486T3; EP2262486A1

Abstract

Pharmazeutische Depot-Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz und nicht gelbildendes Carrageen enthält.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Depotzusammensetzung, die Quetiapin und Carrageen enthält.
Hintergrund der Erfindung
Quetiapin ist ein untypisches Psychopharmakum mit erwiesener Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie, und weist Wirksamkeit bei der Behandlung von akuter Manie und Depression verbunden mit bipolarer Störung auf. Quetiapin, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Lithium oder Divalproexnatrium (Seminatriumvalproat), ist im Allgemeinen gut verträglich und wirksam beim Vermindern manischer Symptome bei erwachsenen und heranwachsenden Patienten mit akuter bipolarer Manie und ist bei Erwachsenen zur Verwendung für diese Indikation zugelassen. Als Monotherapie ist der Wirkstoff ferner beim Vermindern depressiver Symptome bei Patienten mit bipolarer Depression wirksam.
Quetiapin und dessen Hemifumaratsalz wurden erstmals in der EP 240 228 offenbart. Später wurden zahlreiche weitere Patentanmeldungen veröffentlicht, die Quetiapin betreffen, wie die EP 282 236 , EP 907 364 , WO 99/06381 , EP 1 218 009 , EP 1 448 169 , EP 1 482 945 , WO 2005/028457 , WO 2005/041935 , WO 2007/036599 , EP 1 252 151 .
Carrageen ist das Hydrokolloid, das durch Extraktion mit Wasser oder wässrigem Alkali aus einigen Mitgliedern der Klasse Rhodophyceae (rote Seegräser) erhalten wird. Carrageen besteht hauptsächlich aus Kalium-, Natrium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsulfatestern von Galactose- und 3,6-Anhydrogalactosecopolymeren. Diese Hexosen sind in dem Polymer alternierend a-1,3- und b-1,4-verknüpft. Die gängigen Copolymere in dem Hydrokolloid werden als Kappa-, Iota- und Lambda-Carrageen bezeichnet. Kappa-Carrageen ist überwiegend das alternierende Polymer von D-Galactose-4-sulfat und 3,6-Anhydro-D-galactose. Iota-Carrageen ist ähnlich, abgesehen davon, dass die 3,6-Anhydrogalactose an Kohlenstoff 2 sulfatiert ist. Zwischen Kappa-Carrageen und Iota-Carrageen gibt es ein Kontinuum von Intermediatzusammensetzungen, die sich im Grad der Sulfatierung an Kohlenstoff 2 unterscheiden. In Lambda-Carrageen sind die alternierenden monomeren Einheiten überwiegend D-Galactose-2-sulfat (1,3-verknüpft) und D-Galactose-2,6-disulfat (1,4-verknüpft). Der Estersulfatgehalt von Carrageen reicht von 18 Prozent bis 40 Prozent. Darüber hinaus enthält es anorganische Salze, die aus dem Seegras und aus dem Verfahren der Gewinnung aus dem Extrakt stammen. λ-Carrageen (Lambda-Carrageen) ist ein nicht gelbildendes Polymer, das etwa 35 Gew.-% Estersulfat und keine 3,6-Anhydrogalactose enthält.
Die WO 97/45124 beschreibt eine Depotformulierung von Quetiapin, die eine hydrophile Matrix enthält, die ein gelbildendes Mittel enthält. Der Nachteil solcher Zusammensetzungen ist, dass der gelbildende Anteil der Zusammensetzung und somit auch dessen Auflösungsrate schwer zu kontrollieren ist, da sie auch von physiologischen Faktoren abhängt.
Die WO 03/000293 betrifft eine orale pharmazeutische Formulierung, die Iota-Carrageen, ein oder mehrere gelbildende Polymere und einen basischen pharmazeutisch aktiven Bestandteil enthält. Pharmazeutische Formulierungen, die Quetiapin enthalten, sind nicht beschrieben.
Die WO 03/039516 offenbart ein Verfahren der Verbesserung der Auflösung eines schlecht dispergierbaren Medikaments, z. B. Quetiapinfumarat, bei dem das schwer dispergierbare Medikament mit einem Flotierungsmittel gemischt wird und die Mischung granuliert wird. Als Treibmittel sind nicht wasserlösliche Cellulose, Natriumalginat, Propylenglycolalginat, Tragantpulver oder Xathangummi genannt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Auflösungsprofil von Quetiapin aus Tabletten gemäß Beispiel 22.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Aufgabe, die durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die oben genannten Nachteile überwindet (d. h. die schwierige Kontrolle der Auflösungsrate auf Grund des in der Formulierung vorliegenden gelbildenden Mittels.
Die vorliegende Erfindung beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zu dessen Herstellung, die ein festes Matrixsystem aus Quetiapin oder dessen Salz und einem nicht quellenden (d. h. nicht gelbildenden) Mittel wie zum Beispiel nicht gelbildendem Carrageen enthält. Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist dazu geeignet, die Freisetzung von Quetiapin aus der Zusammensetzung auf mindestens 12 Stunden, vorzugsweise mindestens 16 Stunden und am meisten bevorzugt mindestens 20 Stunden zu verlängern.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch Produktionsverfahren hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie zum Beispiel die direkte Verpressung einer Pulvermischung aus aktiver Substanz und ausgewählten Hilfsstoffen oder die Kompression einer vorgranulierten Pulvermischung von aktiver Substanz und ausgewählten Hilfsstoffen. Die Granulierung kann mittels Trockenverfahren, Nass- oder Heißschmelzverfahren durchgeführt werden. Die Trockengranulierung kann mittels Verfahren des Standes der Technik wie z. B. Stoßen (engl.: slugging) oder Kompaktierung durchgeführt werden, wobei eine Pulvermischung aus Wirkstoff und ausgewählten Hilfsstoffen unter Verwendung eines Geräts wie z. B. einer Stoßmaschine (engl.: slugging machine) oder eines Walzenverdichtungsgeräts zu Komprimaten zusammengepresst wird, gefolgt von Mahlen der erhaltenen Komprimate zu Granulat und wahlweise Sieben des Granulats. Nassgranulierungsverfahren können unter Verwendung von Granuliervorrichtungen wie z. B. einer Granuliervorrichtung mit niedriger oder hoher Scherung oder einer Granuliervorrichtung mit Fließbett durchgeführt werden, wobei die Agglomeration der Teilchen durch Zugabe von Granulierungsflüssigkeit erhalten wird, die ein Lösungsmittel enthält, das ausgewählt ist aus Wasser, organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ketonen wie Aceton oder Estern wie zum Beispiel Ethylacetat oder der Mischung davon, worin wahlweise Hilfsstoffe, die aus Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Antioxidantien, Tensiden und organischen Säuren ausgewählt sind, gelöst, suspendiert oder emulgiert sein können. Die Heißschmelzgranulierung kann mittels Verfahren aus dem Stand der Technik wie Heißschmelzextrusion oder Schmelzgranulierung durchgeführt werden. Die Heißschmelzextrusion wird mittels Extrusion der erwärmten Mischung von Extrusionspolymer, aktiver Substanz und wahlweise weiterer Hilfsstoffe durchgeführt, die aus Carrageen, anionischem Polymer, organischer Säure, Verdünnungsmittel oder Schmierstoff ausgewählt sind, gefolgt von Abkühlen, Mahlen und wahlweise Sieben des erhaltenen Extrudats, um ein Granulat der gewünschten Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Die Schmelzgranulierung kann durch Agglomeration einer Pulvermischung aus aktiver Substanz und Hilfsstoffen, die aus Carrageen, anionischem Polymer und organischer Säure ausgewählt sind, und wahlweise weiteren Hilfsstoffen, die aus Verdünnungsmitteln, Antioxidantien oder Tensiden ausgewählt sind, mit einem geschmolzenen Bindemittel mit einem Schmelzpunkt von unter 130°C, vorzugsweise unter 100°C und am meisten bevorzugt unter 80°C mittels Verfahren aus dem Stand der Technik wie Schmelzgranulierung in einer Granulierungsvorrichtung mit hoher Scherung oder mit Fließbett durchgeführt werden.
Vorzugsweise ist Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat vor. Bevorzugter ist das Quetiapinhemifumarat Quetiapinhemifumarat der Form I wie in WO 03/080065 definiert.
Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in Form von Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 5 bis 300 μm verwendet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugter 25 bis 55 Gew.-% und am meisten bevorzugt 30 bis 45 Gew.-% Quetiapin. Beispielsweise können die Zusammensetzungen 50, 150, 200, 300, 400, 600 oder 800 mg Quetiapin enthalten. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die 200 oder 400 mg Quetiapin enthalten, vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 65 Gew.-% und am meisten bevorzugt 20 bis 55 Gew.-% nicht gelbildendes Carrageen, vorzugsweise Lambda-Carrageen.
Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich sämtliche Prozentangaben hierin auf das Gewicht (Gew.-%) und auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Darreichungsformen formuliert werden, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Tabletten vor, die durch direkte Verpressung oder Granulierung hergestellt werden können. Wasser, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Methanol, Aceton oder die Mischung davon können als Granulierungsflüssigkeit verwendet werden.
In der Zusammensetzung können zusätzliche Hilfsstoffe verwendet werden, die aus Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Mitteln zur Modifizierung der Wirkstofffreisetzungsrate, Sprengmitteln, Gleitmitteln oder Schmiermitteln ausgewählt sind.
Verdünnungsmittel können aus wasserlöslichen Verdünnungsmitteln wie Lactose, Mannitol, Dextran oder aus wasserunlöslichen Verdünnungsmitteln wie kristalliner Cellulose wie mikrokristalliner Cellulose, Erdalkalisalzen von Phosphorsäure wie Calciumhydrogenphosphat in wasserfreiem oder hydratisiertem Zustand etc. ausgewählt sein. Verdünnungsmittel werden vorzugsweise im Bereich von 5 bis 65 Gew.-%, bevorzugter im Bereich von 10 bis 40 Gew.-% und am meisten bevorzugt 20 bis 27 Gew.-% verwendet. Laktose, insbesondere Alpha-Laktosemonohydrat und Mannitol sind bevorzugt. Alpha-Laktosemonohydrat ist kommerziell unter der Handelsmarke Tablettose^® erhältlich.
Bindemittel können aus nicht gelbildenden Bindemitteln wie zum Beispiel Povidon niedrigen Molekulargewichts, zum Beispiel Povidon K12, K17, K25 und/oder K30 ausgewählt sein. Sie werden bevorzugt im Bereich 1 bis 5 verwendet.
Tenside können aus anionischen und nichtionischen Tensiden wie zum Beispiel Natriumdodecylsulfat ausgewählt sein.
Schmiermittel können aus Metallstearaten, Natriumstärkefumaraten, Talk, Natriumbenzoat oder Mischungen davon ausgewählt sein.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes Carrageen und organische Säure enthält. Vorzugsweise ist das Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat vor. Die organische Säure kann aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure und/oder Mischungen davon ausgewählt sein. Salze dieser Säuren können ebenfalls verwendet werden. Säuren werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 5 bis 15 Gew.-% verwendet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes Carrageen und anionisches Polymer enthält. Vorzugsweise ist das Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat vor. Die anionischen Polymere können aus der Gruppe bestehend aus Cellulosacetatphthalat wie Eastman C-A-P-Celluloseester, Methacrylsäurecopolymer wie vom Typ Eudragit L, Eudragit S und Eudragit FS, Celluloseacetatsuccinat wie Hypromellose(HPMC)-Acetatsuccinat (HPMCAS, Aqoat^®), Polyvinylacetatphthalat wie Sureteric, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) wie HPMCP-50, HPMCP-55 und/oder Mischungen davon ausgewählt sein. Die bevorzugten anionischen Polymere sind HPMC-Acetatsuccinatpolymere wie das kommerziell erhältliche Aquoat (AS-HF, AS-MF, AS-LF, AS-HG, AS-MG, AS-LG), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere wie das kommerziell erhältliche Eudragit L100-55 und Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer wie das kommerziell erhältliche Eudragit L100. Das eine oder die mehreren anionischen Polymere werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugter 5 bis 60 Gew.-% und am meisten bevorzugt 10 bis 35 Gew.-% verwendet.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes Carrageen und PEG (Polyethylenglycol) enthält. Vorzugsweise ist das Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat vor. PEG ist vorzugsweise von geringem Molekulargewicht, insbesondere PEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 4000–8000 g/mol, wie PEG 4000 oder PEG 8000. Das Polyethylenglycol wird vorzugsweise in einer Menge von 4 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 8 bis 35 Gew.-% und am meisten bevorzugt 12 bis 24 Gew.-% verwendet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes Carrageen und Mannitol enthält. Vorzugsweise ist das Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat vor.
Die organische Säure, das anionische Polymer, PEG und/oder Mannitol können wahlweise zusammen verwendet werden.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
25 bis 55 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 45 Gew.-% Quetiapin, vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat,
15 bis 65 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 55 Gew.-% nicht gelbildendes Carrageen, vorzugsweise Lambda-Carrageen,
und gegebenenfalls 0,5 bis 2 Gew.-% Schmiermittel, vorzugsweise Magnesiumstearat.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
10 bis 40 Gew.-% Verdünnungsmittel, vorzugsweise Lactose, insbesondere α-Lactosemonohydrat, Mannitol und/oder Dicalciumphosphatdihydrat, und/oder
5 bis 15 Gew.-% organische Säure, vorzugsweise Citronensäure und/oder Fumarsäure und/oder
10 bis 35 Gew.-% anionisches Polymer, insbesondere HPMC-Acetatsuccinat und/oder Methacrylsäurecopolymer und/oder
12 bis 24 Gew.-% Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form einer Tablette vorliegt, kann die Tablette gegebenenfalls mit einem Filmüberzug versehen werden, was das Aussehen und die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Tablette verbessert, ohne das Freisetzungsprofil von Quetiapin zu beeinflussen. Geeignete Überzugsmittel können aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohol (PVA), Copovidon-basierten Überzügen (Kollidon VA-64), HPMC-basierten Überzügen (Opadry^®), Natriumcarboxymethylcellulose, Überzügen auf Basis von Blockcopolymer von Polyvinylalkohol und Polyethylenglycol und/oder Methacrylatcopolymeren (Eudragit EPO) ausgewählt sein. Solche Überzüge können gegebenenfalls weitere Bestandteile wie zum Beispiel Stabilisatoren, Antihaftmittel, Weichmacher, Pigmente und Farbstoffe enthalten.
Lambda-Carrageen kann eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 5 bis 500 μm aufweisen. Die organische Säure kann eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 5 bis 1000 μm aufweisen.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form von runden, kapselartigen oder ovalen Tabletten mit einem maximalen Durchmesser im Bereich von 8 bis 16 mm, vorzugsweise 10 bis 14 mm vorliegen. Die Bruchfestigkeit der unbeschichteten Matrixtabletten kann zwischen 80 bis 200 N, vorzugsweise 100 bis 160 N liegen.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in geeignete Primärverpackungen wie Behältnisse aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Verschluss wie ein Polypropylen(PP)-Verschluss und mit oder ohne Trockenmittel, Aluminiumfolienblister oder Polychlortrifluorethylen(Aclar^®)blister oder eine beliebige andere geeignete Verpackung mit geringer Wasserdampfpermeabilität wie aus mehrschichtigen polymeren Folien hergestellte Blister, in denen verschiedene polymere Materialien in einer einzigen Folie kombiniert sind, verpackt werden.
Darüber hinaus können Inertgase wie Stickstoff, Argon oder Helium oder Vakuum verwendet werden, um in der verschlossenen Primärverpackung eine inerte Atmosphäre um die Darreichungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, herum sicherzustellen. Eine inerte Atmosphäre bedeutet erfindungsgemäß, dass die Konzentration an Sauerstoff in der die feste Darreichungsform, wie eine Tablette, die Quetiapin oder dessen Salz enthält, um gebenden Atmosphäre in der Primärverpackung weniger als 10 Vol.-%, vorzugsweise weniger als 5 Vol.-% und am meisten bevorzugt weniger als 2 Vol.-% beträgt. Die Konzentration an Sauerstoff in der die Tablette umgebenden Atmosphäre kann mittels Gaschromatographie bestimmt werden.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht. Jedoch sind die Beispiele nicht dazu gedacht, den Umfang der Ansprüche in irgendeiner Weise einzuschränken. Für Fachleute ist es offensichtlich, dass viele Modifizierungen, sowohl bezüglich der Materialien als auch der Verfahren, vorgenommen werden können, ohne sich von dem Zweck und Interesse dieser Erfindung zu entfernen.
Beispiele
Auflösungstests wie in 1 gezeigt wurden unter Verwendung eines USP-Geräts 1, Trommeln bei 100 U/min und 900 ml Phoshatpuffer von pH 6,8 durchgeführt. Die HPLC-Auswertung von Auflösungsproben wurde mit einer Gemini C-18-Analysesäule, 50 mm × 4,6 mm, 5 μm, durchgeführt. Verwendete chromatografische Bedingungen waren: Detektion bei 250 nm, mobile Phase Puffer pH 9,0 (3,08 g CH₃COONH₄/1000 ml H₂O, pH mit Triethylamin C₆H₁₅N auf 9,0 eingestellt): CH₃CN = 50:50 (V/V), Fluss 1,0 ml/min, Injektionsvolumen 10 μL, Säulentemperatur 30°C.
Teilchengröße von Quetiapinhemifumarat

Tabelle 1 gibt die Teilchengrößenverteilung von Chargen von Quetiapinhemifumarat wieder, die bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden. Quetiapinhemifumarat wurde in Kristallform I gemäß der WO 03/080065 verwendet. Tabelle 1

Charge	1	2	3	4	5	6	7	8
D[4,3] [μm]	38	73	55	163	81	34	11	25
d10 [μm]	6,6	13,4	6,4	11,1	13,1	3,0	3,0	2,8
d50 [μm]	29,7	39,3	39,6	152,6	43,9	23,2	10,3	15,8
d90 [μm]	82,9	153,8	125,9	316,4	212,9	78,8	20,8	59,8

D[4,3] ... mittlerer Volumendurchmesser der Teilchen (durchschnittlicher Teilchendurchmesser).
D10 ... mindestens 10% der Teilchen weisen einen Volumendurchmesser von weniger als dem angegebenen Wert auf.
D50 ... mindestens 50% der Teilchen weisen ein Volumendurchmesser von weniger als dem angegebenen Wert auf.
D90 ... mindestens 90% der Teilchen weisen einen Volumendurchmesser von weniger als dem angegebenen Wert auf.

Die spezifische Oberfläche der Proben betrug unter Verwendung des 6-Punkt-BET-Verfahrens zwischen 0,3 und 5 m²/g.
Der durchschnittliche Teilchendurchmesser wurde durch Laserlichtstreuung unter Verwendung eines Malvern-Mastersizer-Geräts MS 2000 mit Isopar L als Verdünnungsmedium bestimmt.
Die Volumenteilchengrößenverteilung wird durch Messen der Winkelverteilung des Laserlichts bestimmt, das durch eine homogene Teilchensuspension gestreut wird.
Teilchengröße der Fumarsäure

Tabelle 2 gibt die Teilchengrößenverteilung von Fumarsäure wieder, die in den erfindungsgemäßen Beispielen verwendet wird. Tabelle 2

Charge	1	2
D[4,3] [μm]	186	13
d10 [μm]	27,7	2,4
d50 [μm]	164,4	8,6
d90 [μm]	374,8	27,9

Handelsnamendefinitionen

Handelsname	Allgemeine Beschreibung	Anbieter
Eudragit L100-55	Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer 1:1, Pulver	Evonik
Eudragit L100	Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer 1:1	Evonik
Aqoat AS-HF	Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acetylgehalt 10 bis 14%, Succinylgehalt 4 bis 8%, mikronisiert	Shin-Etsu
Tablettose	Agglomerierte Lactose	Meggle
Povidon K30	Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von 44000 bis 54000 g/mol	BASF

Verfahren für die Beispiele 1 bis 25:
a) Direkte Verpressung:
Die Hilfsstoffe wurden gemischt. Aktiver Bestandteil wurde zugegeben und mit den Hilfsstoffen gemischt. Zu der erhaltenen Mischung wurde Magnesiumstearat gegeben, die homogene Mischung wurde fertig gemischt und auf einer Tablettiermaschine verpresst.
oder
b) Nassgranulierung:
Die Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden gemischt. Aktiver Bestandteil wurde zugegeben und mit den Hilfsstoffen gemischt und mit Granulierungsflüssigkeit granuliert. Zu dem erhaltenen Granulat wurde Magnesiumstearat gegeben, die homogene Mischung wurde fertig gemischt und auf einer Tablettiermaschine verpresst. Beispiel 1

Bestandteil mg/Tablettenkern

Quetiapinhemifumarat 400,0*

Lambda-Carrageen 481,1

Magnesiumstearat 8,9

* ... Masse an Quetiapin als freie Base

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	400,0*
Lambda-Carrageen	240,55
Dicalciumphosphatdihydrat (CaHPO₄·2H₂O, Bekapress)	240,55
Magnesiumstearat	8,9

* ... Masse an Quetiapin als freie Base

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	300,0*
Lambda-Carrageen	321,4
Natriumdodecysulfat	33,02
Magnesiumstearat	13,36

* ... Masse an Quetiapin als freie Base

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	300,0*
Lambda-Carrageen	177,21
Lactose	177,21
Magnesiumstearat	13,36

* ... Masse an Quetiapin als freie Base

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	154,6
Tablettose	154,6
Citronensäure	61,3
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	309,2
Citronensäure	61,3
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	185,2
Aqoat AS-HF	185,2
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	185,2
Eudragit L100-55	185,2
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	339,8
Citronensäure	30,65
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	154,6
Aqoat AS-HF	154,6
Citronensäure	61,3
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	103,1
Aqoat AS-HF	206,1
Citronensäure	61,3
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	185,5
Eudragit L100-55	123,7
Citronensäure	61,3
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	309,2
Fumarsäure	61,3
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	309,2
Fumarsäure	40,9
Fumarsäuredinatriumsalz wasserfrei	20,4
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	259,3
PEG 4000	111,1
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	247,9
Mannitol	122,6
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	123,9
Eudragit L100-55	123,91
PEG 4000	122,6
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	123,9
Eudragit L100-55	123,9
Mannitol	122,6
Magnesiumstearat	12,26

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	181,6
PEG 4000	77,82
Fumarsäure	84,36
Povidon K30	22,96
Mg-Stearat	3,00

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	181,6
PEG 4000	77,82
Fumarsäure	42,38
Povidon K30	22,96
Mg-Stearat	2,80

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	216,7
PEG 4000	92,0
Fumarsäure	47,0
Povidon K30	28,0
Mg-Stearat	6,00

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	62,24
Eudragit L100-55	124,5
Mannitol	180,0
Mg-Stearat	3,00

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	144,5
Eudragit L100-55	72,24
PEG 4000	92,0
Fumarsäure	47,0
Povidon K30	28,0
Mg-Stearat	6,00

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	216,7
PEG 8000	92,0
Fumarsäure	47,0
Povidon K30	28,0
Mg-Stearat	6,00

Bestandteil	mg/Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat	230,3
Lambda-Carrageen	193,7
PEG 4000	83,02
Fumarsäure	90,0
Mg-Stearat	3,00

PEG 4000 wurde geschmolzen und sämtliche weiteren Bestandteile außer Mg-Stearat wurden zugegeben und gemischt. Anschließend wurde die Mischung abgekühlt und durch das Sieb geleitet. Zu der erhaltenen Mischung wurde Mg-Stearat gegeben, die homogene Mischung wurde fertig gemischt und auf einer Tablettiermaschine verpresst.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 240228 [0003]
- EP 282236 [0003]
- EP 907364 [0003]
- WO 99/06381 [0003]
- EP 1218009 [0003]
- EP 1448169 [0003]
- EP 1482945 [0003]
- WO 2005/028457 [0003]
- WO 2005/041935 [0003]
- WO 2007/036599 [0003]
- EP 1252151 [0003]
- WO 97/45124 [0005]
- WO 03/000293 [0006]
- WO 03/039516 [0007]
- WO 03/080065 [0013, 0038]

Claims

Pharmazeutische Depot-Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz und nicht gelbildendes Carrageen enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Quetiapin in Form von Quetiapinhemifumarat vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Carrageen in Form von Lambda-Carrageen vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner organische Säure enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der die organische Säure aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure und Mischungen davon ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner anionisches Polymer enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der das anionische Polymer aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer, Celluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und/oder Mischungen davon ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner Polyethylenglycol enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das Polyethylenglycol ein Molekulargewicht im Bereich von 4000 bis 8000 besitzt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner Mannitol enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 25 bis 55 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 45 Gew.-% Quetiapin, vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat, 15 bis 65 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 55 Gew.-% nicht gelbildendes Carrageen, vorzugsweise Lambda-Carrageen, und wahlweise 1 bis 2 Gew.-% Schmierstoff, vorzugsweise Magnesiumstearat, enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die zusätzlich 10 bis 40 Gew.-% Streckmittel, vorzugsweise Lactose, insbesondere Alpha-Lactosemonohydrat, Mannitol und/oder Calciumphosphatdihydrat, und/oder 5 bis 15 Gew.-% organische Säure, vorzugsweise Citronensäure und/oder Fumarsäure, und/oder 10 bis 35 Gew.-% anionisches Polymer, insbesondere HPMC-Acetatsuccinat und/oder Methacrylsäurecopolymer, und/oder 12 bis 24 Gew.-% Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000, enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Quetiapin in Form von Quetiapinhemifumarat der Kristallform I vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 50 bis 800 mg Quetiapin in Form von Quetiapinhemifumarat enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die Povidon als weiteren Hilfsstoff enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Mitteln zur Modifizierung der Wirkstofffreisetzungsrate, Sprengmitteln, Gleitmitteln und Schmiermitteln ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die als Tablette oder Kapsel vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, die als beschichtete Tablette vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Quetiapin in Form von Quetiapinhemifumarat vorliegt und die Lambda-Carrageen als nicht-gelbildendes Carrageenan enthält sowie einen oder mehreren von PEG 4000, Fumarsäure, Povidon K30 und Magnesiumstearat als weitere Hilfsstoffe enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Freisetzung von Quetiapin auf mindestens 12 Stunden, vorzugsweise mindestens 16 Stunden und insbesondere mindestens 20 Stunden verlängert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 19, die ein Freisetzungsprofil aufweist wie in 1 gezeigt.