DE2041908A1 - Trisubstituierte AEthylenderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREiSLtR DR.-iMG. SCHÖNWALD 2041908 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES 'DtPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 21. August 197o AvK/Bn.

Scherico Limited, Luzern/Schweiz, Töpferstr. 5 Trisubstituierte Äthylenderivate

Die Erfindung betrifft neue 1,1-Diaryl-äthylen-verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Zusammensetzungsn.

Die Verbindungen der Erfindung sind 1,1-Diaryl-äthylenverbindungen mit einer Adamantylgruppe in 2-Stellung des

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2U4190&

Äthylenrestes und einem Substituents in der p-Stellung von jedem der Arylreste. Insbesondere ist der Substituent in der p-Stellung eine freie,veresterte oder verätherte Hydroxygruppe.

In einer den Erfindungsgegenstand begrenzenden Weise können die Verbindungen der Erfindung durch /olgende allgemeine Formel I wiedergegeben wardens

(D,

in welcher Ad eine Adamantylgruppe,jedes A unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, und jedes R unabhängig voneinander eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet.

Wenn R in Formel I ein® veresterte Hydroxygruppe ist, kann sie sioh von normalen physiologisch annehmbaren Säuren ableiten, für welch© Essig-, Propion-, Butter- oder Isobutters&ure Beispiele von elnh&sieohen Carbonsäuren und Bernstein-,

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Malein-, Wein-, Zitronen-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure Beispiele von mehrbasischen organischen und anorganischen Säuren sind. In jenen Fällen, in denen sich die veresterte Hydroxylgruppe von einer mehrbasischen Säure ableitet, können die verbleibenden freien Säuregruppen in die Salze übergeführt werden, z.B. der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Ammoniak oder Amine, Wenn die veresterte Hydroxy- g gruppe eine Acyloxygruppe ist, ist sie vorzugsweise eine niedere Alkanoyloxygruppe, welche 1-6 Kohlenstoffatome enthalten kann. Beispiele solcher niederer Alkanoyloxy— gruppen sind Formyloxy™ Aeetoxy-j Propionyloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy- und Caproyloxygruppen·*Vorzugsweise ist R eine Acetoxygruppe und sind hello Substituents^! R Aoetoxygruppen.

Wenn R eine verätherte Hydroxygrwppe ist, stellt sie vorzugsweise eine Alkoxygrupp© dar, in welcher der Alkylrest ™ . gerade oder verzweigt sein kann« Typische Beispiele des Alkylrestes sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,-n-Butyl-, tert«-Butyl-» n-Amyl«_t -Isoemyl-.'oder B-Hexylrest. Vorzugsweise-1st B eine Methozygrappo und sind beide Gruppen R Methoxygruppen«

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* Acetalgruppen, vjie beispielsweise

Die verätherte Hydroxygruppe kann auch-eine substituierte Alkoxygruppe sein, besondere Beispiele hiefür sind die * Ö» -Äthoxyäthoxy- und ΐetrahydropymnyloxygruppen„

Vorteilhafterweise können beide Substituenten R Hyxroxygruppen sein.

Beide Substituenten A in der Formel I können Wasserstoff sein. Wenn A eine Alkylgruppe ist, bedeutet es vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe.

Die Formel I umfaßt Isomere, die sich nur in dem Kohlenstoffatom der Adaraantylgruppe unterscheiden ₉ durch welches die "Bindung zum Äthylenkohlenstoffatom erhalten wird. Die Adamantylgruppe kann so z.B.. eine 2-Adamantylgruppe oder vorzugsweise ein© 1-Adamantylgruppe sein« In einer begrenzenden Weis© kann die Adamantylgruppe durch die Formeln:

mm ** β»

10S81Q/221S ■

wiedergegeben werden.

Die Verbindungen der Erfindung können durch Verfahren,wie sie zur Herstellung früher beschriebener Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur bekannt sind, hergestellt werden.

Ein grundlegender Weg ist die Einführung einer äthylenischen Doppelbindung in eine entsprechende Äthanverbindung mit den erforderlichen Aryl- und Adamantylgruppen. Dies kann durch bekannte Methoden zur Einführung einer Doppelbindung erfolgen.

In einem bevorzugten Verfahren wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in welcher Ad, A und R die oben angegebene Bedeutung haben und X und Y Gruppen darstellen, welche geeignet sind unter Bildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen,

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mit welchen sie verbunden sind, abgespaltet zu werden,

Eliminierungs
einer 3Spafofcreaktion unterworfen, welche zur Entfernung der beiden Gruppen X und Y führt, was mit der Bildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen sie gebunden sind, verbunden ist, wodurch eine Verbindung der Formel I entsteht.

Beispielsweise ist einer der Reste X und Y Wasserstoff und der andere Hydroxy, Wasserstoff oder der Rest einer anorganischen oder organischen Säure oder einer der Reste ist Hydroxy und der andere eine Alkoxycarbonylgruppe oder beide Reste sind Halogen. Bevorzugte anorganische Säurereste sind Halogen (z.B. Cl, Bl,und J) OSOCl und'SH. Typische organische Säurereste sind solche, die sich von Alkanoylsäuren ableiten, z.B. Acetoxy-_; und die Äthoxycarbonylgruppen.

Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind jene, in welchen einer der Reste X und Y Wasserstoff und der andere OH ist» Die Verbindungen der Erfindung können so durch Dehydratisierung eines Carbinols der Formel III

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(in)

oder eines Carbinols der Formel IV

(IV)

wobei in den Formeln Ad, A und R obige Bedeutung haben, hergestellt werden.

Die durch" die Strukturformel III wiedergegebene Garbicole sind z.B. durch Reaktion eines reaktiven Derivates einer fi-Adamantylessigsaure,insbesondere eines Esters (V) oder eines Anhydrides oder Sfiiirefial©genides₉ mit 2 Molen einer p-substituier ten Phenyl-Grignard-EealctioiiekompoQente (Yl)

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wie folgt erhältlich:

Reaktionsschema A:

. Ad-C-COOR¹ + 2R

•Mg. Hal—» Magnesium Komplex

(VI) Carbinol (III)

worin Ad, A und R obige Bedeutung haben, Hai für Chlor, Brom oder Jod steht und R¹ eine niedere Alkylgruppe ist· Die Grignard-Reaktionskomponenten(vi)sind in üblicher Weise durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R ~j(/ \—hai

mit Magnesium in geeigneter Form, ss«B. Magnesiumspäne in einem Äther® beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydro-

10981 n/2276 " ⁹ "

furan erhältlich. Wenn R eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, werden die gewünschten Reaktionen noch fortgeführt aber Grignard-ReaktionskOmponente geht unnötigerweise durch Reaktion mit der Komponente verloren.

Der durch Ausführung des Reaktionsschemas A in der üblichen Weise für Grignard-Reaktionen gebildete Magnesiumkomplex kann zur Bildung des gewünschten Carbinols III beispiels— I weise durch Zusatz von Wasser oder verdünnten Säuren, z.B. verdünnter Chlorwasserstoffsäure,oder einer wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid, zersetzt werden.

Obwohl das Carbinol III isoliert und gereinigt werden kann, sind solche Maßnahmen nicht notwendig, um es für die Herstellung der i,i-Diaryläthylenverbindungen dieser Erfindung geeignet zu machen. Es genügt, das Carbinol III aus der wässerigen Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem ä

geeigneten organischen Lösungsmittel für das Carbinol zu gewinnen. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind höhere aliphatisch^ Alkohole, Äther, Ketone, Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Diäthyläther. Der Extrakt kann dann eingedampft und der Rückstand direkt als Ausgangsmaterial zur Herstellung der i,l-Diaryläthylenverbindungen der Erfindung verwendet werden. Falls

- 10 -

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gewünscht, kann das Carbinol III isoliert und in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch ümkristallisation.

Die durch die Strukturformel III wiedergegebenen Carbinole sind auch durch Reaktion eines substituierten Benzophenons (VIII) mit einem Adamantylmethy!halogenid (IX) und 2 Molen eines reaktiven Metalles wie folgt erhältlich:

Reaktionsschema B:

R
_A + H₂C-HaI.+ 2M—»MetaO/ltomplex

Ad' I

Carbinol (III)

(IX)

worin M ein reaktives Metall, wie z.B. Natrium oder Lithium (oder Butyllithium), ist und Ad, A, R und Hai obige Bedeutungen haben. Diese Kondensationsreaktion sollte in einem geeigneten Lösungsmittel für reaktive Metalle, z.B. flüssigem Ammoniak oder Äther, ausgeführt werden.

Der entstehende Komplex kann durch übliche Verfahren, z.B. den Zusatz von Ammoniumohlorid und dann Wasser gefolgt von

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der Extraktion mit Äther, zerstört werden.

S]e)CÖ;i9QSC Das entstandene Carbinol III kann in der oben beschriebenen Weise wiedergewonnen und dehydratisiert werden*·

In einer Abänderung der obigen Reaktion kann die Reaktion skoinp on en te IX in Form der entsprechenden Grignard- | Verbindung (in analoger Weise wie Verbindung VI gebildet) wie folgt verwendet werden;

Ad

+ 2H₀C — Mg.rial—>Magnesium Komplex

C- ι

(X) Carbinol (III) (VIII)

worin Ad, A, R und Hai die obigen Bedeutungen haben. Der " Magnesiumkomplex kann wie oben beschrieben aufgearbeitet

werden.

Die durch die Strukturformel IV wiedergegebenen Carbinole können in analoger ¥eise wie die Carbinole III hergestellt ■werden. Beispielsweise win". ~.-~.ch cTora Vorfahren des Reak-

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BAD

tionsschemas B der gewünschte Adamantylaldehyd mit dem

' me

entsprechenden p,p'-substituierten D i ph en y IiLt h an in Gegenwart von bimolaren Mengen eines reaktiven Metalles zur Reaktion gebracht. Die Carbinole IV können in der gleichen Weise wie sie für die Carbinole III beschrieben ist, aufgearbeitet und dehydratisiert werden· Ein Beispiel ist im folgenden angegeben:

Reaktionsschema C:

Metallkomplex Carbinol

(χι)

(XII)

(Ad, A, R und M haben obige Bedeutung).

Nach einer weiteren Ausführungsform kann ein Carbinol IV durch Reduktion des entsprechenden Ketons wie folgt hergestellt werden:

Reaktionsschema D:

C-H

Ad-C=O

-Ai

Reduktion

1 0 3 8 1 η / 2 2 7 6

£arbinol (IV)

BAD ORiGINAt

(Ad, A und ß haben obige Bedeutung).

Die Reduktion kann in bekannter Weise beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid erfolgen* Die Ketonausgangsverbindung kann durch. Reaktion eines geeigneten Derivates der Adamantancarboxysäure, z.B. eines Imidazolids, mit der Grignard-Reaktionskomponente des gewünschten p,p*-substituierten Diphenylmethylhalogenidsund anschließende Zersetzung dos· ™

entstandenen Grignard-Komplexes hergestellt werden. Alternativ kann das Ketonausgangsmaterial beispielsweise durch Behandlung des Dithioazetalderivates eines Adamantancarboxaldehydsmit einem Lithiumalkyi, Reagierenlassen des entstandenen Lithiumkomplexes mit dem gewünschten p,!/-substituierten Diphenylmethylhalogenid und anschließenden Entfernen der Dithioschutzgruppe eathalten werden.

Die durch die Strukturformeln III und IV wiedergegebenen · \

Carbinole können zu den entsprechenden 1,1-Diaryläthylenverbindunsen dieser Erfindung durch Erhitzen unter atinosphärischem oder vermindertem Druck dehydratisicrt werden. Das Dehydratisieren kann auch durch Zusatz verschiedener Stoffe, ■ z.B. Schwefelsaure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd in siedendem Benzol, Alkalimotalliiydrogensulfaten, beispielsweise

lh.

BAD I 0 ü U j η /2 2 7 6

204190S

Natrium- und Kaliumhydrogensulfat, Kaiiumpyrosulfat, Jod in Xylol u.dgl., bewirkt werden. Darüberhinaus kann die Dehydratisierung in wässerigen oder alkoholischen Alkalilösungen, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyd aufgelöst in Wasser oder niederen Alkoholen mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder mit den entsprechenden niederen Kalium— oder Natrium— alkoxylaten ausgeführt werden.

Die gewünschten so gebildeten i,l-Diaryläthylenverbindungen der Erfindung können in irgend einer üblichen Weise isoliert und weiter durch Umfallen oder Umkristallisieren gereinigt werden.

Die Dehydratisierung wird in folgendem Eeaktionsschema veranschaulicht:

Reaktionsschema E:

(III)

oder die entspre-)

chende Verbindung) Dehydratisi

der Formel IV ) rungsmittel

-H₂O

15

Ad-C-K

(D

Außer den oben beschriebenen Caroinolen können viele

ElircinieruriGS andere Verbindungen der Formel II einer jSpcätreaktion unterworfen werden. Die folgenden It eakt ions schemata (in volclien Ad₉ A und Il o'oige Bedeutung hauen) geben einige BeispüLe solcher Ausgangsverbindungen und von Reaktionskomponenten, die die gewünschte Abspaltung der Gruppen X und Y herbeiführen, wioder.

Reaktionsscheina F:

Erhitzen oder starke Bas«

—_A __ _—. ,Jt

(z.B. N

Ad-C-H

(XVII)

-16-

1 0 9 8 1 η / 2 2 7 6

BAD ORIGINAL

Reaktionsschema Gj

(XVIII)

Reaktionsschema H:

Ad-C-H

I H

Reakticmsschema J:

Abspaltung von Essigsäure

Oxidation (z.B. durch SeOp in Pyridin oder durch molekularen Sauerstoff und einer starken Base in Alkohol ' _T

starke Base

(ζ»Β. Natriummethoxid)

(XX) - 17 -

Reaktionsschema K:

Ad-C-H

(XXI) j

Reaktionsschema L:

Starke Base

(z.B. Natriummethoxid)

. — γ

(oder Florisil oder Aluminiumoxyd oder Erhitzen) · j

Die in den Reaktionsschemata E, F, G, H, J, K und L verwendeten Abspaltmittel können durch irgendwelche geeignete Mittel, welche die gleiche Reaktion ergeben, ersetzt werden.

- 18 -

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2041308

So könnte z.B. anstatt de» in den Reaktionsscheinata F, J und K verwendeten Natriuiainethoxydseine andere starke Base boisiiielsweise Natriumamid, Kaliumhydroxyd in Methanol, Kaliun-t-butoxyd in tert.-Butanol und Natriumäthoxyd in Äthanol verwendet werden.

Ein anderer grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung umfaßt die Kon dosierung einer Verbindung mit zwei der cyclischen Substituenten des gewünschten Produktes und einer ersten reaktiven Gruppe mit einer Verbindung mit den dritten cyclischen Substituent uud oincr zveitcn reaktiven Gruppe, wobei die reaktiven Gruppen während der Kondensation, unter Bildung des gewünschten Produktes abspaltbar sein müssen.

Zweckmäßigerweise ist die Ausgangsverbindung mit zwei der erforderlichen cyclischen Substituenten ein Äthylenderivat an das die erste reaktive Gruppe gebunden ist.' Die cyclischen Substituenten können an demselben Kohlenstoffatom des Äthylenrestes gebunden sein, sofern die beiden cyclischen Substituenten Arylsubstituenten sind, oder sie können an verschiedene Kohlenstoffatome des Äthylenrestes gebunden sein, sofern einer der cyclischen Substituenten ein Aryl substi tuen, t und der andere ein

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- 19 -©AD ORIGINAL

Ädamantylsubstituent 1st. In dem Falle,in welchem die Ausgangsverbindung zwei der erforderlichen .cyclischen Substituenten trägt, kann diese zweckmäßigerweise mit einer Verbindung kondensiert werden, in welcher die zweite reaktive Gruppe direkt mit dem dritten erforderlichen cyclischen Substituenten verbunden ist.

Alternativ können zwei der cyclischen Substituenten und die erste reaktive Gruppe direkt an einem Methanrest gebunden sein und die so definierte Ausgangsverbindung kann mit einer Verbindung mit dem dritten cyclischen Substituenten und der zweiten reaktiven Gruppe, welche

direkt mit einem anderen Methanrest verbunden sind, kondensiert werden.

Die Reaktionsschemata M bis O geben Beispiele solcher Kondensationsreaktionen wieder.

Reaktionsschema M:

-U

Cu-PuIv er

(XXIII)

(XXIV)

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■9θ·

Reaktionsschema N:

R	Λ/ Il	\ 4- A
A-|	Il Η—C—ti
	(XXV)

Ad-V

• (XXVI)

Starke Base (siehe oben)

Reaktionsschema Ot

(XXVII)

Ad—C-H

Starke Base (siehe oben) (

(XXVIII )i

In den obigen Reaktionsschemata haben Ad, A und R die vorher angegebene Bedeutung und U und V sind reaktive Gruppen,, welche unter den Reaktionsbedingungen beseitigt werden können«, U und V können einwertige Gruppierungen (typische Beispiele liiefür sind Halogenatome, vorzugsweise Jod) oder zweiwertige Gruppierungen (in einem typi·

■ H

sehen Fall ist ein Rest O und der ander® <^* )sein·

"· 21 ■»·

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2Q41908

Ein weiterer grundsätzlicher Weg zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung besteht darin, daß man eine Verbindung, welche sich von der gewünschten Verbindung nur darin unterscheidet, daß zumindest ein zusätzlicher

Eliminierungs

Substituent vorhanden ist, eineraSpa&dxreaktion unterwirft, wodurch eine Entfernung des zusätzlichen Substituenten erfolgt. Typische Vertreter für die zusätzlichen Substituenten sind Gruppierungen, wie COOR, *-S- und Keto. Das folgende Reaktionsschema ist ein Beispiel für solche

Eliminierungs ■

Reaktionsschema P:

Reduktion

In der obigen Formel haben Ad, A und R die gleiche Bedeutung, wie sie vorhergehend angegeben ist. Irgendein bekanntes Reduktionsmittel zur Reduktion von -S- zu SH„ kann verwandet werden. Vorzugsweise wird diese Reduktion unter

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Verwendung von Wasserstoff zusammen mit Raneynickel ausgeführt. ,_h

Noch ein anderer grundsätzlicher Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß man eine Ausgangsverbindung, welche sich von dem gewünschten Produkt der Erfindung nur darin unterscheidet, daß sie einen Adamantylprecursor an Stelle der gewünschten Adamantylgruppe aufweist, bekannten Verfahren zur Bildung der gewünschten Adamantylgruppe unterwirft. Literaturstellen für bekannte Methoden, welche in dieser Weise angewendet werden können, sind folgende: ·

Prelog, Seiwerth, Ber. 21i 1?69 (1941) Stetter, Angew. Chem. 6.6, 217 (195*) Stetter et al., Ber. 89,, 1922 (1966) Yan, Shreh, Bulletin of the Institute of Chemistry, Academia Sinica, December 1965, No. Ii, pp 79-81 <

Schleyer, J. Am. Chem. Soc. TJ), 3292 (±957) Stetter et al., Ber. £3, 229 (i960)
Schleyer, Donaldson, Ber. 8_2, 4645 (i960) Gerson et al., J. Med. Chem. ^, 76Ο (1963) U.S.P. 2,937,211.

Zur Herstellung einer l,i-Diaryläthyleaverbindung der Er- . findung mit einer freien Hydroxygruppe in einer p-Stellung

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der Arylreste kann ausgehendvon einer Verbindung, welche gemäß der Erfindung nach einem der vorhergehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurde und eine veresterte oder verätherte Gruppe in p-Stellung aufweist, ßie veresterte oder verätherte Gruppe in bekannter Weise in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Auf diese Weise kann eine veresterte Hydroxygruppe durch Anwendung bekannter Verseifungsmethoden in die freie Hydroxygruppe ^

übergeführt werden, wogegen eine verätherte Hydroxygruppe durch bekannte Ätherspaltungsmethoden in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden kann. Beispiele von Ätherspaltungsmethoden sind Methoden, bei denen ICdiuiaiiyäroxyd bei erhöhter

Bortribromid Temperatur oder Bortrifluorid,/oder AluminiumtriChlorid bei Umgebungstemperatur verwendet werden. In manchen Fällen sind die Bedingungen der Reaktion, welche zur unmittelbaren Bildung der l,i-Diaryläthylenverhindung führt, derart, daß eine veresterte oder bestimmte verätherte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt wird. Wenn jedoch keine automatische ™ Spaltung eintritt, können die oben angegebenen Ester- und Ätherspaltmethoden nachfolgend angewendet werden. Als ein Beispiel der automatischen Spaltung einer verätherten Hydroxygruppe kann die Tetrahydropyranyloxygruppe genannt werden, welche häufig unter den Bedingungen der Reaktionen zur Beseitigung

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BAD ORIGINAL

der Gruppen X und Y gespaltet wird.

In ähnlicher Weise kann durch Veresterung oder Veretherung einer freien Hydroxygruppe, welche in einem durch die vorhergehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Produkt vorliegt, in eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe
übergeführt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1: Herstellung von l,l-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(ladamantyl)-äthylen.

20,9 g Methyl-1-adamantanaeetat (0,10 Mol) gelöst in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter kräftigem Rühren
tropfenweise einer Grignard-Reaktionskomponente, hergestellt ™ aus 7,3 g Magnesium (0,30 Mol) und 73,5 g p-(Ck-Äthoxyäthoxy)' broinbenzol (0,30 Mol) in I65 ml trockenem Tetrahydrofuran, zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und in 750 ml 10 η Schwefelsäure gegossen und über Nach stehengelassen.

Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die Ätherschicht

mit gesättigter Natriumciiloridlösung gewaschen und dann die Ätherschient mit ίObiger Matriumliydroxydlösung- extrahiert.

1098 10/2276 _OK

BADOFUGINAf ²5 -

Man wäsclit die wässerige alkalische Lösung rait Äther und säuert mit 5 η Chlorwasserstoffsäure an. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser gewaschen j man trocknet und kristallisiert aus Alkohol aus. Ausbeute 23,2 g 1,1-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen, Schmelzpunkt 25^ bis 255⁰C

Beispiel 2: Herstellung von l,l~Di-(p-Acetoxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen. \

6,0 g l,l-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen (O,O17 Mol) werden zu 85 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt.

Die Mischung v/ird auf dem Dampfbad 30 min erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und der Hauptteil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, in 200 ml gesättigte Natriumcarbonat—

lösung gegossen und über Nacht gerührt. ä

Die organische Schicht wird abgetrennt mit Wasser, ge-

. dann

sättigter Natriumchlorid!ösung gewaschen und/über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Piltrierung der Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und Hexan zugesetzt. Man erhält 6,9 g l,±-Di-(p-Acetoxyphenyl)-2-(:l7adaraantyl)-äthylen.

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BAD ORlOJNAl.

Beispiel 3: Herstellung von 1, l-Di-(p-hydroxyphenyl)-2--(i-adamantyl)-äthylen.

2,5 g Natriumnietall (0,11 Mol) v/erden in flüssigem Ammoniak gelöst und zu dieser Lösung 19,1 g ρ,ρ-Dihydroxy-benzophenondi-2-tetrakydropyranyläther (0,05 Mol) in 75 ml Äther hinzugefügt» Nach 15 min Rühren werden 9,2 g l-Chlormethyladamantan (Oj05 Mol) in 25 ml Äther hinzugefügt und 4 Ii gerührt. Es wird über Nacht stehengelassen.

Es wird Änaaoniumchlorid hinzugefügt um die Reaktion abzubrechen und der Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man setzt 250 ml 10 η Schwefelsäure zu und läßt mehrere Stunden stehen.

Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit !Obiger Hatriumhydroxydlös.ung extrahiert» BIe wässerige al*· kalisehe Lösung wird mit Äther gewaschen road mit 5 B Chlorwasserstoff säure angesäuert.

Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, ge·» trocknet und aus Alkohol auskristallisiert« Man erhält 1,1-Di_(p_OT|₁y_iiroxyplienyl )■-2-( 1-adamantyl )~äthylen_f Schmelzpunkt 254 bis 255°C.

- 27 109810/227 6

Beispiel 4: Herstellung von l,i-Di-(p-me"tiioxyphönyl)-2- ^-aua:uantyl)-äthylen und i,l-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(i-adaiuan tyl) -äthyl en.

(λ) Zu einer Grignard-Reaktionslioi*:ponente, hergestellt aus 2,7 g Magnesium (.0,11 Mol) und 33,8 g Di-(p-methoxypuenyl)-inethylbromid (0,ii Koi) in 125 ml trockenem Tetrahydro χ uran, fügt man unter izräftigeai Rühren 23,0 g des Imidazolids der l-Adama^taücarboxysäure (0,1 I-Iol)

[_ hergestellt gemäß den Angaben von Π.Α. Staab, Angcv/. Chen., Internat. Ed., ^, 351 (i9o2)J gelöst in ^O ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung dos Zusatzes wird die Reaktionsmischung 4 Ii unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und in 400 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Hauptiaenge des Tetrahydrofurans wird im Vakuum entfernt. Es wird mit Athcr extrahiert und die Ätherschicht mit 0,2 η Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Ätherschicat, dampft ^

ein und erhält Di-(p-iaethoxyphenyl)-methyl-i-.adamantylketon.

3,9 g des Di-(p-methoxyphenyl)-methyl-l-adamantylketon (0,01 Mol) werden in 50 ml Äthanol gelöst, 0,4g Natriuaborhydrid (0,01 Mol) werden hinzugefügt und es wird 2h unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird Aceton hinzugefüg

- 28 -1 0 9 8 1 Π / 2 2 7 6

um das überschüssige Katriunhorliyclrid zu ,zersetze:!, und dann wird zur Trockne eingedanpit. 50 Eil 10 η Schwefelsäure werden hinzugefügt und es wird über Nacht gerührt.

Die Mischung wird nit Äther extrahiert, die Ätherschicht siit gesättigter wässeriger Natriumchlorid!ösung bis zur Xoutraliiät gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält I, I—Di-(p-LiethoxyphenyI )-2-( i-adamantyi) -äthyl en.

(B) 6,0 g des l,l-Di-(p-üetho:syphGi:yl)-2-(i-a&aKiantyl)-äthylens (0,0i6 Mol) werden ssit 6,0 g Kaliuuihydroxydkügelchcn und 50 ml Triäthylenglycol bei 2iO°C 4 h gerührt. Die Mischung wird gekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Der Niederschlag wird gesaixaelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Alkohol auskristaliisiert. Man erhält 1,1— Di-(p—hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen, Schmelzpunkt 254 - 255°C.

Beispiel 5: Herstellung von i,l-Di-(p-methoxyphenyl)-2-(2-adaraantyl)-äthylen und 1,l-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(2-adamantyl)-äthylen.

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BAD ORIGINAL

(Α) Zu 2,3 g ties lEiidazolida der 2-Adar:;r:.-ι tan carbonsäure (lO iuXol) I hergestellt nach deii An 3 ab en von XI.A. Staab, A~^ew.Chea., Internat. Eel·., 1,, 351 (1962)J in 25 ml Äther werden unter Rühren 62,5 ^l einer 0,2 η Lösung von Lithiumalui^iuiu^hydrid in Äther (3_si3 ώίοΐ) hinzugefügt. Nach 1 h wird die Reaktion mittels feuchtem Äther abgebrochen, die Äthorsehieht mit 0,1 η Chlorwasserstoffsaure gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. * |

Der Adaaantan-2-carbo2£aldehyd und 2 g Äthandithiol werden in 40 ml trockenem. Äther gelöst und trockener Chlorwasser·» stoff wird 1 h langsam hindurchgeleitet. Nach 2 h wird zur Trockne eingedampft.

Man stellt eine 0,5 molare Lösung des Dithioacetals her, kühlt unter Stickstoff auf -50 C und behandelt mit einem Äquivalent von 1,5 molaren η-Butyllithium in Hexan. Der Aniongehalt kann durch Behandlung mit Deuteriumoxyd und anschließender NMR-Analyse kontrolliert werden. Man kann bei -20⁰C unter Stickstoff lagern.

Zu einer Lösung enthaltend 20 ml-Iole Anion bei -5⁰C fügt man 6,75 g Di-(p-mothoxyphenyl)-methylbromid (22 mMole) in trockenem Tetr.ahydrofuran und hält die Mischung über

- 30 -T0981fiV2276

Nacht ivater Stickstoff auf G°C.

Mcu gießt in l/asser, säuert bis zu cinc^i pEM7ert von 5 au und extrahiert mit Äther, Die Aiii erschlicht wird mit 3$iger T.'Ussöriger HatriucibisuIfit-IösiiiiSj 5^iS⁰*" w-ässeriger Kaliuajliydroxydlösung und ¥asser gev/aschon, über iiatriunsuliat ge^> trocknet und eingedampft. Man erhält Di-(p-iaethoxyphcnyl)-aethyI-2-ada2iantylI:eton, Das entstandene Keton wird gemäß Beispiel 4 (a) behandelt. Han erhält l,i-Di*-(p-iiiethoxyphenyl) 2-(2-adanian tyl)-äthyl en.

(B) Das gemäß Stufe (A) erhaltene l,i-Di-(p^aetlioxyphenyl)-2-(2-adamantyl)-äthylen-Produkt behandelt man gemäß Beispiel (B) und erhält !,l-Di-ip

Die anderen Verbindungen dieser Erfindung kann man erhalten, wenn man in den oben angegebenen Verfahren die entsprechenden Reaktionskoinponente einsetzt. Beispielsweise kann man zur Herstellung von l,l-Di-(3-^methyl-4~hydrQxyphenyl)-2-(2-r-ada2iantyl)-äthylen oder l,l-Di-(3-cb.lor-4-hydroxyphenyl)-2-(2-adaiaantyl)-äthylen an Stelle von Di-(p-methoxyphenyl)-methylbromid des Beispieles 5 Di-(3-chlor-4-iaethoxyphenyl)-methylbromid bzw. Di-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-methyll)romid einsetzen.

■ - 31 -109810/2276 BADOBiQfNAL

Ändere derartige Substitutionen entsprechender Reaktionskomponenten liegen für den Fachmann auf der Hand.

Beispiel 6; Herstellung von l_sl-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(1-ad amanty1)-äthan.

Man löst 18,8 g Phenol (O 2 Mol) und 17,8 g 1-Adamantylacetaldehyd (0,1 Mol) in 350 ml Essigsäure. Man fügt konzentrierte Schwefelsäure zu der gut gerührten Lösung in solcher Geschwindigkeit zu. dass die Temperatur

40°C nicht überschreitet. Wenn nötig wendet man äusser- I

liehe Kühl ng an. Wenn die Zufuhr von weiterer Schwefelsäure keine Temperaturerhöhung mehr ergibt.= beendet man die Zugabe und lässt die Mischung 3 Stunden stehen. Danach giesst man die Mischung in Wasser, filtriert den Festkörper ab, trocknet und kristallisiert ihn umum die oben genannte Verbindung zu erhalten.

Beispiel 7: Herstellung von 1-Broin-l, 1-di-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthan; 1_;l-Qi-(p-hydroxyphenyl) ™

-2-(l-adamantyl)-äthylen; und I₁l-Bi-(p-aeetoxyphenyl)- 2- (.1 -ad amanty 1) - ä thy 1 en.

Man löst 3,5 g 1.l-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-Kthan < (Öj-Ol Mol) in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff und fügt 1,8 g N-Brom-succinimid (0,01 Mol) und 0,024 g Benzoylperoxid (0^0001 Mol) zu. Man erhitzt die

'109810/2276

-31A-

Mischung unter Rückfluss bis das ganze N-B romsuccinimid verbraucht ist (negativer Test mit Stärke. iodidpapier). Man kühlt die Mischung in einem Eisbad und filtriert um das Succinimid zu entfernen« Danach dampft man die Tetrachlorkohlenstofflösung zur Trockene ein und erhält 1-Brom-l,l-di-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthan.

Man löst diese Verbindung in Methanol und fügt 11 ml einer In Lösung von Natriummethoxid in Methanol zu. Man rührt unter Rückfluss für eine Stunde, kühlt und fügt Wasser und Aether zu« Die Aetherschicht wird abgetrennt^ mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Chloroform um und erhält 1,1-Bi-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen; Schmelzpunkt 254-255°C.

Man gibt 6,0 g 1 1-Di-(p-acetoxyphenyl)-2-'1-adamantyl)-äthylen (0,017 Mol) zu 85 ml Essigsäureanhydrid und fügt einen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure hinzu. Man erhitzt die Mischung auf einem Dampfbad für 30 Min., Kühlt auf Raumtemperatur ab und entfernt den Grossteil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Man löst den Rückstand in Chloroform, giesst die Lösung in 200 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung und rührt über Nacht. Die organische Schicht wird

109810/2276

abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren der.Lösung wird diese auf ein kleines Volumen eingeengt Dann fügt man Hexan hinzu und erhält 6 9 g I₁ 1-Di(p-acetoxyphenyl) -2-(1-adamantyl)-Ethylen; Schmelzpunktl6O^l6l°C

Beispiel 8: Herstellung von 1_> 1-Di-(p-acetoxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthylen

■ ■' ; - i

Man erhitzt unter Rückfluss'eine Mischung von 3 5 g 1.1-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-a'than (0 01 Mol) 1_V3 g Selendioxid (0.012 Mol) und 25ml Essigsäureanhydrid für 3 Stunden Man filtriert die heisse Lösung durch eine Glassinternutsche und giesst sie in Wasser. Man extrahiert zwei mal mit Aether^ vereinigt die Äetherschichten und extrahiert diese zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbohatiösung. Die Aetherschicht wird über wasserfreiem Natrium- f sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, und man erhält die oben genannte Verbindung; Schmelzpunkt l6O-l6l°C.

Beispiel 9: Herstellung von Aethyl-1 1 -Di-(p-hydroxyphenyl )-2-hydroxy-2- (1-adamantyl )-propionat und l/l~di-(p-hydroÄyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthylen.

'■109810/2276

JH

Man löst 41-, β g Aethyl di(ρ-α-äthoxyäthoxyphenyl)-acetat (0.1 Mol) .in 500 ml Methanol und fügt unter Stickstoffatmosphäre 5^4 g Natriummethoxid (0.1 Mol) unter Rühren hinzu. Dann fügt man l6j 4 g Adamantan-1-carboxaldehyd-in-100 ml Methanol tropfenweise zu. Man rührt für weitere drei Stunden und dampft auf ungefähr 50 ml ein. Man fügt Wasser und Aether hinzu., trennt die ,Aetherschicht ab und fügt 5$ige Salzsäure hinzu. Man rührt für drei Stunden,, trennt die m Aetherschicht ab^ wäscht diese mit Wasser trocknet

sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Mail erhält 1 l-Di(p-hydroxyphenyl)-2- ,-hydroxy-2-(1-adamantyl)-propionat.

Man löst 21,8 g der zuletzt genannten Verbindung -_; (O₁, Mol) in 250 ml Methanol auf und fügt eine Lösung von 8,1 g Natriummethoxid (0,15 Mol) in 200 ml Methanol hinzu.. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre für fünf Stunden- Man engt auf ungefähr 100 ml ein_} fügt Wasser und Aether hinzu und trennt die wässerige Schicht ab* Man-fügt Salzsäure zu der wässerigen Schichte bis zur sauren Reaktion bei und extrahiert mit Aether. Man wäscht die Aetherschicht mit Wasser^ trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man kristallisiert aus Chloroform um und erhält

109810/2276 _{BA0 0R|G|NAL}

JS

1. 1-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthylenj Schmelzpunkt 254-255°C.

Beispiel 10: Herstellung von 1-Mercapto-l,1-di-(p-hydroxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthan und 1,1-Di- ■- ■ (p-hydroxyphenyl-2-(1-adamantyl)-äthylen.

Man löst 4,3 g 1-Brom-l.l-di-(p-hydroxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthan (0,01 Mol) in 50 ml Petroläther

und leitet Schwefelwasserstoff für eine Stunde durch ™

diese Lösung und lässt hierauf drei Stunden stehen.

Man dampft zur Trockene ein und erhält 1-Mereapto-1»1-di-(p-hydroxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthan.

Man löst 3.» 8 6 der zuletzt genannten Verbindung (0,,Ol Mol) in 50 ml Aether und fügt unter Kühlung 1On Schwefelsäure bei und rührt bei Raumtemperatur über Nacht.

Man trennt die Aetherschicht ab und extrahiert sie mit einer gesättgten wässerigen Natriumchloridlösung bis zur neutralen Reaktion, dann trocknet man sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man dampft die Lösung zur Trockene ein, löst den Rückstand in Chloroform, engt die Lösung ein und erhält 1..1-Di-:(p~hydroxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthylen; Schmelzpunkt 254-255°C-

10981 n/2 276

Beispiel 11: Herstellung von 1-Hydroxy-l,1-di(p- I- methoxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthan; 1-Chlorsulfid-1 1-di-(p-methoxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthan und -(p-methoxyphenyl)-2- (l-adamantyl)äthylen.

Unter kräfigem Rühren fügt man eine Lösung »on 12,5 g Methyl-1-adamantylacetat (O,06 Mol) in 100 ml trockenem Aether tropfenweise zu einem Grignardreagens hinzu, das aus 3_;8 g Magnesium (0.16 Mol) und 26,2 g p-Bromanisol (0,14 Mol) in 100 ml trockenem Aether hergestellt worden ist. Nach Beendigung des Zusetzens wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann unter Rückfluss weitere eineinhalb Stunden. Danach wird die Mischung gecühlt und in Wasser gegossen.

Man trennt die Aethersehicht ab, extrahiert mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung., trocknet die Aethersehicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sur Trockene ein. Man erhält 1-Hydroxy-l,1-di-(p-methoxyphenyl)-2-(l-adamäntyl)-äthan

Man löst 3,9 g der zuletzt genannten Verbindung (0,01 Mol) in 50 ml Petroläther und fügt diese Lösung im Verlauf von ^wei Stunden unter Rühren in eine Lösung von 2.4 g Thionylchlorid (0,02 Mol) in 25 ml Petroläther

10 9 8 10/2-276 BAD ORIGINAL

J?

bei -2O⁰C , Am Ende der Zugabe entfernt man den Grosstell des entstehenden Chlorwasserstoffs unter Vakuum Nachdem man die Lösung mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, entfernt man den Petroläther und den Ueberschuss von Thionylchlorid bei Raumtemperatur mittels der Wasserstrahlpumpe und erhält l-'Chlorsul fit-1,1-di- (p-tnethoxyphenyl)~2-(1-adamantyl)-äthan.

Man fügt eine Lösung von 4/8 g der zuletzt genannten \

Verbindung (0^01 Mol) in 50 ml Petroläther zu einer Lösung von 2₅2 g Natriummethoxyd (O^04 Mol)in 25 ml Methanol unter Rühren bei 0⁰C= Nachdem die Mischung zwei Stunden gerührt worden ist, fügt man Wasser hinzu und trennt die organische Schicht ab. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und dampft sie ein> man erhält l_t 1-Di (p-methoxy.phenyl) -2- (1-adamantyl )-äthylen.

Beispiel 12: Herstellung von 1,1-Dibrom-l-p-methoxyphenyl-2-(1-adamantyl)-äthan; ljl-DijOd-1-p-methoxyphenyl-2-(1-adamantyl)-äthanj 1-jod-l-p-methoxyphenyl-2-(1-adamantyl)-äthylen und ljl-Di-(p-methoxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthylen.

Man-löst 2,7 g l-p-Methoxyphenyl-2-(1-adamantyl)-äthan (0,01 Mol) In 30 ml Tetrachlorkohlenstoff und fügt 3j6 g

109810/2276

N-Bromsuccinlmid (0^02 Mol) und (0,024 g Benzoylperoxid (0^0001 Mol) zu. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss bis das gan.ie N-Bromsuecinimid · erbraucht ist (negativer Test mit Stärkejodidpapier). Man kühlt die Mischung in einem Eisbadj filtriert, um das Succinimid zu entfernen und dampft die Tetrachlorkohlenstoff lösung zur Trockene ein. Man erhält 1,1-Dibrom-l-p-methoxyphenyl-2-(l-adamantyl)-äthan.

Man löst 4,) g der zuletzt genannten Verbindung (0,,0I Mol) in 100 ml Aceton und fügt 3.»0 g Natriumiodid (0,02 Mol) hinzu. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss für zwei Stunden* Man filtriert und verdünnt mit 100 ml Wasser, vereinigt und trocknet das ausgefällte l-Di3.od-l-p-methoxyphenyl-2-(l-adarnantyl)-äthan. .

Man löst 5^2 g der zuletzt genannten Verbindung (0,01 Mol) in 100 ml Aceton., fügt· 1,1 g Natriumcarbonat (0,01 Mol) hinzu und rührt über Nacht. Man gibt 100 ml Wasser hinzu und vereinigt und trocknet das ausgefällte l-Jod-l-p-methoxyphenyl-2-(l-adamantyl)-äthyleno

Man mischt 3,Qg der zuletzt genannten Verbindung (0,01 Mol) mit 2,3 g p~J.od-anisol (0,01 Mol) und fügt 3 g Kupferpulver in kleinen Portionen bei,, wobei die Mischung in einem dickwandigen, konischen Kolben bei

109810/2276

S3

bei IQO⁰C gerührt wird Nach zweieinhalb S-tfunden bei 1°O C wird das Erwärmen bei 2^0 für weitere zweieinhalb Stunden fortgesetzt. Man extrahiert dieses Material nach dem Abkühlen mit heissem Benzol. Man dampft die Benzollösung ^ur Trockene ein und erhält Xj1-Di-(p-methoxyphenyl)-2-(1-adamantyl)-äthylen.

Beispiel Γ3: Herstellung von Jjö xanthenyl-1-adamantyl-methan. and 1 1-DL- ■'p-methoxyphenyl )-

2-(1-adamantyl)-äthylen '

Man stellt Butyl!ithiura bei 10⁰C aus 10., 5 g Lithium (1,5 Mol) und 102,8 g Butylbromid (0,75 Mol) in 500 ml' trockenem Aether her. Man fügt su diesem Reagens eine Lösung von 129 g 2,7-Qimethoxythiaxanthen in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren. Nach einer Stunde bei -10°C fügt man 82 g Adamantan-1-carboxaldehyd in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu und erwärmt die Mischung auf Raumtemperatur und rührt über Nacht. Man gibt Wasser zu der Mischung und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Schicht " über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein.

Zu 25 g dieses Carbinols in 200 ml trockenem Pyridin gibt man unter Kühlen in einem Eisbad 5,2 mlThionylchlorld

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2041308

dann erhitzt man unter Rückfluss zwei Stunden lang,, ühlt und fügt 50 ml einer 5O$igen Natriumhydroxidlösung bei und erhitzt unter Rückfluss J5/4 Stunden, giesst die Mischung in Eiswasser und extrahiert mit Aether. Man wäscht die Aetherschicht mit Wasser um das Pyridin zu entfernen, trocknet und dampft die Aetherlösung ein und erhält 3,6-Dimethoxy-O-thiaxanthenyl-1-adamantyl methan'.

Man fügt 30 ml Raneynickel (W-T) das sorgfältig nach

G.Mo Badger et al., J.Chem., Soc. 4417 [1957] hergestellt worden ist zu einer Mischung von Ij 0 g der zuletzt genannten Verbindung mit 250 ml Mesitylen bei 100 C Nachdem das Methanol der Catalysatarmischung abdestilliert ist, erhitzt man die Mischung.fünf Stunden unter Rückfluss, kühlt auf 100 C und filtriert. Man engt das Filtrat im Vakuum auf 50 ml ein und lässt das Produkt auskristallisieren, Mari erhält 1,1-Di- (p-methoxyphenyl)-2- (1-adamantyl)-äthylen.

Beispiel 14: Herstellung von 1,1-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen₁

Zu einer Lösung von 10 g Triphenylphosphin in 50 ml Benzol füg£V% g 1-Adamantylmethylbromid. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur swei Stunden stehen

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BAD OR(GtNAL

und filtriert danach das feste Material ab und wäscht mit Benaol. Man erhält 1-Adamantylmethyltriphenylphosphoniumbromid.

Man lässt eine Mischung von 4,9 g der zuletzt genannten Verbindung (O,Ol Mol) und 3 g Natriumathoxid in 4o ml Dimethylfromamid drei Stunden stehen. Durch Eindampfen im Vakuum wird das Dimethylformamid entfernt und durch 40 ml Xylol ersetzt. Zu dieser Mischung fügt man 2,. 2 g ρ, ρ' -Dihydroxy-benzophenon (0,01 Mol) und erhitzt unter Rückfluss 24 Stunden, kühlt und dampft in Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, mit Aether extrahiert worauf man die Aetherschicht trocknet und zur Trockene eindampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Chloroform um und erhält die oben genannte Verbindung; Schmelzpunkt 254-255°C.

Beispiel 15: Herstellung von 1,l-Di-(p-methoxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen.

Zu einer Lösung von 10 g Triphenylphosphin in 50 ml Benzol fügt man 10 g p_fp^f-Dimethoxybenzhydrylbromid» Man lässt die Mischung zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert danach das feste Material, wäscht mit Benzol und erhält p.p'-Dimethoxybenzhydrylphosphoniumbromid.

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Eine Mischung von 4,, 7 S der zuletzt genannten Verbindung (0^,01 Mol) und 3 g Natriumäthoxid in ¹K) ml Dimethylformamid lässt man drei Stunden stehen Man entfernt das Dimethylformamid durch Eindampfen in Vakuum und ersetzt es durch 40 ml Xylol Zu dieser Mischung fügt man 1/6 g Adamantyl-l-carboxaldehyd und erhitzt die Mischung 24 Stunden unter Rückfluss kühlt und dampft im Vakuum zur Trockene ein Den Rückstand wäscht man mit Wasser^ extrahiert ihn mit Aether und danach trocknet man die Aetherschicht und engt diese ein um die oben genannte Verbindung zu erhalten.

109810/2276 _BAD

I9.II.1970 AvK/En. ■■■ P 2o 4l 908. "5

Beispiel ΐβ: Herstellung von l,l-Di-(p-dircethoxyphenyl)-2-(l-adamantyl)äthylen.

Man löst 2,3 g Di-(p-methoxyphenyl)-methan (o,ol Mol) in 4o ml trockenem Alkohol. und fügt o,75 S Natriuranethoxyd (o,ol Mol) hinzu. Bei gleichseitigem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss und einer Stickstoffatmosphäre füg" man 1,6 g Adamantan-1-carboxaldehyd (o,ol Mol) in Io n;l trockenem Alkohol hinzu. Man rührt für weitere- 3 h unter Rückfluss* Man engt auf ein Volumen von etwa 5 -Wl ein und fügt Wasser und Xther hinzu. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen v.nd dann über wasserfreies Xa tr· iumsulfat getrocknet. Man dampft zur Trockne ein, kristallisiert aus Alkohol um und erhält die genannte Verbindung.

Im Rahmen der Erfindung liegt die-Verwendung der Wittig-

Methode zur Herstellung äthylenisch ungesättigter Verbin- " düngen. So kann man durch Reaktion des passenden Benzophenons mit einem (Adainantylmethylen)'-i:riphenyl-pliosphoran oder durch Reaktion eines Adamantancarboxaldeiiydsmit einem Benzhydrylidentriphenyl^phosphoran eine 1,1 -DiaryIäthyler.-· verbindung ceniäss der Erfindung erhalten. Ein Vergleich mit dem vorhergehend

109810/2276

BAD ORIGINM.

angeführten' Reaktionsschema O zeigt, daß bei der Wittig—

Methode eine der Gruppen'U und ¥ Sauerstoff und die andere . Gruppe as P-(Aryl).~3tsft oder"-?-(Alkoxy), ist. *

Die 1,1-Diaryläthylenverbindung der Erfindung,, in welchen der "p-Substit.uent- der Arylres-te eine freie, oder veresterte Hydroxygruppö ist,, sind wertvolle ^manti-3progestationale"· Mittel, wogegen die Verbindungen der Erfindung, in welchen

9k der p-Substituent der Arylreste eine verätherte Hydroxygrupp® ist," in erster Linie als Zwischenprodukte verwendet werden. Der verwendete Ausdruck "anti-progeätationale¹¹ bezieht sich nicht auf das Stadium des reproduktiven Prozesses, während welchem die'Verbindungen ihre Wirkung ausüben. Der verwendete Ausdruck ⁿ@nii«»progest&tjLonaleⁿ betrifft vielmehr das allgemeine Ergebnis,, d.h·, daß das Fötalwaohstum wird verhindert» Obwohl die vorliegende Erfindung auf keine besondere Theorie des biologischen Mechanismus oder der durch

_ die Verbindungen der Erfindung h.-ervorgerufenen Wirkung beschränkt ist, scheint es, daß die Verbindungen die Ovulation verhindert, di© Erzeugung von Progesteron unterdrücken und/ oder die Implantation oder Bidation verhindern. Die Verbindungen der Erfindung sseigen auob sowohl eine starke anti-estrogene Wirksamkeit als auofe ©ine sobwaoläe estrogene Wirksamkeit,

* Die als Ausgangsverblndung benötigten Triaryl- oder Trialkoxyphosphorane können durch Umsetzen eines Adamantylmethylbromids oder Benzhydrylbromids mit einen Triaryl- - 33 -

oder Tr !alkoxy phosphin erhalten werden«,

10 9 8 10/2276

Die Verbindungen dieser Erfindung werden angewendet durch ihre Verabreichung in Form einer wirksamen Menge an weibliche Säugetiere in einem Zeitraum zwischen mehreren Tagen vor dem erwarteten Eintritt des Sexualzyklus, d.h. Menses oder Estrus, bis etwa l/lO der Trächtigkeitsperiode der gegenständlichen Säugetierarten verstrichen ist. Nach dieser Zeit sind die Verbindungen dieser Erfindung unwirksam oder durch die chemischen Veränderungen- in dem weiblichen Körper und/oder Fötus, welche in der Zwischenzeit " stattgefunden haben, unwirksam gemacht.

Die wirksame Menge der Verbindungen dieser Erfindung kann durch bekannte Standardmethoden festgestellt werden« Eine solche Laboratoriumsmethode ist der 12-Tage-Mating-Test wie er in dem Journal of Endorinology (1965), Vol. 33, Seite 242, beschrieben ist. Auf Grund solcher Testverfahren und Standardlaboratoriumsmethoden sowie durch Vergleich mit bekannten "anti-progrestionalen" Mitteln kann der wirksame Dosenbereich | zur Verhinderung der Trächtigkeit in Säugetieren leicht bestimmt werden. Ein wirksamer Dosenbereich für die Verbindungen dieser Erfindung ist unter Zugrundelegung obiger Methoden 0,1 - 50 mg/kg Körpergewicht. Dosen im unteren Teil des Bereiches, d.h. 0,1 - 25 mg/kg, sind im allgemeinen ausreichend zur Verhinderung der Trächtigkeit, wenn sie genommen

- 34 109810/2276

Hi

werden bevor die Implantation stattgefunden hat. Dosen im oberen Teil dieses Bereiches, d.h. 0,5 — 50 mg/kg, sind im allgemeinen erforderlich, um eine Trächtigkeit zu verhindern, nachdem die Implantation stattgefunden hat.

Eine geeignete Verordnung besteht in der Verabreichung einer einzigen Dosis von 0,1 - 25 mg/kg einer Verbindung dieser Erfindung entweder (a) an jedem der 5 Tage vor dem erwarteten Eintritt des Sexualzyklus, d.h. Menses oder Estrus, oder (b) an jedem von 5 bis 7 Tagen beginnend -10 Tage nach dem genannten Eintritt. Wenn Trächtigkeit festgestellt wird, sollt© einmal täglich eine Tagesdosis von 0,5 — .50 mg/kg verabreicht werden bis eine Trächtigkeit nicht mehr festgestellt wird oder bis ein. Zehntel der Trächtigkeitsperiode seit dem festgestellten Tag der Trächtigkeit als verstrichen betrachtet wird. In jedem besonderen Fall wird natürlich der Diagnostiker die Dosismenge und Häufigkeit der Verabreichung unter Berücksichtigung der Gesundiieitsfaktoren des gegenständlichen weiblichen Tieres bestimmen.

Die Verbindungen dieser Erfindung können als solche oder zusammen mit geeigneten Träger oder Bindemitteln verabreicht werden. Der Träger oder das Bindemittel,werden

109810/2 276 " ³⁵· "

in Übereinstimmung mit der verwendeten Ver.abreichungsart sowie den physikalischen Eigenschaften der Verbindungen ausgewählt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Zusammensetzungen dieser Verbindungen oral verabreicht, obwohl die parenterale Verabreichung auch wirksam und im Rahmen dieser Erfindung ist.

Die vorliegende Erfindung ergibt Zusammensetzungen, welche geeignet sind, die Trächtigkeit in einem weiblichen Säugetier zu verhindern, und als Wirksubstanz eine 1,1—Diaryläthylenverbindung gemäß der Erfindung in Mischung mit einem geeigneten Träger oder Bindemittel enthält. Die Zusammensetzungen können in Form einer geformten Doseneinheit, z.B. einer Tablette, Kapsel oder eines Dragees, vorliegen. Sie können auch in Form einer flüssigen Lösung oder Suspension, welche zur oralen Verabreichung geeignet ist, oder als injizierbare Präparationen in Ampullen vorliegen.

Typische Formulierungen, welche die "anti-progestationalen" Mitteln der Formel I einverleibt enthalten, werden im folgenden beschrieben. Die Formulierungen sind bloß zur Erläuterung angegeben ohne die Erfindung zu beschränken.

- 36 -1098 1 Π/'2 27 6

Hi

Beispiel Ai 250 mg Tabletten

250 mg 1,1-Di-(p-hydroxyphenyl.)-2-(l-adamantyl)-äthylen, 50 mg Staubzucker und 90 mg Maisstärke werden gemischt und mit einer 10%igen Gelatinlösung granuliert. Die Granulation wird getrocknet und zu gleichmäßigen Körnern für die Tablettenherstellung zerkleinert. 45 mg Maisstärke (als Verteiler) und etwa 1% Magnesiumstearat (als Schmiermittel) werden zugesetzt. Man verpreßt zu Tabletten mit einem Gewicht von 450 mg/Tablette auf einer Einstempeloder Drehmaschine unter Verwendung eines 1,1 cm-Stempels.

Beispiel B: Injizierbare Suspension, 200 mg/ml

Die folgenden Bestandteile werden getrennt sterilisiert. 200 mg l,l-Di-(p-acetoxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen, 0,1 mg Tween 80 und q.s. Maisöl um ein Endvolumen von 1 zu erhalten. Diese Bestandteile werden aseptisch vermischt. Die Teilchengröße wird durch Verwendung von mikronisierten Material oder einer Kugelmühle unter Aufrechterhaltung aseptischer Bedingungen erreicht. Die Suspension kann subkutan und intramuskulär verabreicht werden.

1098 1 Π/227 6

Claims (1)

1. Patentansprüche :*

   Ι./Ι,Ι-Diaryläthylenverbindüngen mit einer Adamantylgruppe in 2-Stellung des Äthylenrestes und einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in der p-Stellung von jedem der Arylreste.

   2. 1,1-Diaryläthylenverbindungen der allgemeinen Formel I

   (I)

   in welcher Ad eine Adamantylgruppe, jedes A unabhängig ■

   voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und jedes R unabhängig voneinander eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jedes R eine freie Hydroxygruppe ist. ■

   - 38 -109810/2276

   k, Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch, gekennzeichnet, daß jedes R eine veresterte Ilydroxygruppe ist.

   5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß jedes R eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.

   6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jedes R eine verätherte Hydroxygruppe ist,

   7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß jedes A ein Wasserstoffatom ist.

   8. Verbindungen nach, einem der vorhergehenden Ansprüche,

   dadurch gekennzeichnet., daß die Adamantylgruppe die Formel

   oder

   hat«,

   9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

   109810/2276 · - 39 -

   - 9? - ■

   SI

   dadurchgekennzeichnet, daß die Adamantylgruppe eine 1-Adamantylgruppe ist.

   10. 1,1-Di-(p-hydroxyphenyl)-2-(i-adamantyl)-äthylen.

   11. l,l-Di-(p-acetoxyphenyl)-2-(l-adamantyl)-äthylen.

   12. !,l-Di-ip-hydroxyphenylJ^-C^-adamantyl^-äthylen.

   13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, d.h. 1,1-Diaryläthylenverbindungen mit einer Adamantylgruppe in 2-Stellung des Äthylenrestes und einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in der p-Stellung von jedem der Arylreste, dadurch gekennzeichnet, daß Verfahren die zur Herstellung früher beschriebener Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur bekannt sind, verwendet werden.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine äthylenische Doppelbindung in eine entsprechende Äthanverbindung mit den erforderlichen Aryl- und Adamantyl-

   " gruppen eingeführt wird; daß zur Herstellung eines Produktes mit einer freien Hydroxygruppe in einer p-Stellung

   - kO -10981Π/227 6

   in» -

   der Arylreste ein so erhaltenes Produkt mit einer veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in der genannten p-Stellung behandelt wird, um die Verseifung oder Ätherspaltung der betreffenden veresterten oder verätherten Gruppe zu bewirken; und/oder daß zur Herstellung eines Produktes mit einer veresterten Hydroxygruppe in einer p-Stellung der Arylreste ein so erhaltenes Produkt mit einer Hydroxygruppe in der genannten p-Stellung behandelt wird, um die Veresterung der Hydroxygruppe zu bewirken.

   i5. Verfahren nach Anspruch Ik₁ dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel II ·

   (ID

   in welcher Ad eine Adamantylgruppe, jedes A unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, jedes R unabhängig voneinander eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und X und Υ Gruppen bedeuten, welche geeignet sind, unter BiI-

   1098 1 Π/2276

   si

   dung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen,

   mit welchen sie verbunden sind, abgespaltet zu werden, verwendet wird und die Verbindung einer Spaltreaktion unterworfen wird, welche zur Entfernung der beiden Gruppen X und Y führt, was mit der Bildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen sie gebunden sind, verbunden ist.

   l6. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß |

   einer der Reste X und Y Wasserstoff und der andere Hydroxy, Wasserstoff oder ein Rest einer anorganischen oder organischen Säure ist.

   17· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste X und Y Hydroxy und der andere Alkoxycarbonyl ist.

   18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß _Λ

   beide Reste X und Y Halogen sind.

   19« Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste X und Y Wasserstoff und der andere Cl₁ Br, J, OSOOCl oder SH ist.

   - Λ2 -109810/2276

   20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste X und Y V/asserstoff und der andere Niederalkanoyloxy ist.

   21. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste X und Y Wasserstoff und.der andere Hydroxy ist.

   22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X Athoxyoarbonyl und Y Hydroxy ist.

   23. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit zwei der cyclischen Substituenten des Produktes und einer ersten reaktiven Gruppe mit einer Verbindung mit dem dritten cyclischen Substituent und e'iner zweiten reaktiven Gruppe kondensiert wird,- wobei die reaktiven Gruppen während der Kondensation'unter Bildung des Produktes abspaltbar sein müssen; daß zur Herstellung eines Produktes mit-einer freien Bydroxygruppe •in einer p-Stellung der Arylreste ein so erhaltenes Pro- ' dukt mit einer veresterten oder verätherten Hydroxygrisppe

   ' in der genannten p-Steilung behandelt .wird um die Verseifung oder Ätaerspaltung der betreffenden veresterten oder verätherten Gruppe zu bewirken! 'und/oder daß zur Herstellung eines Produktes mit eimer veresterten Hydroxygruppe in einer

   109810/2 2 76 ' . -43-

   204Ί908 Sf

   p-Stellung der Arylreste ein so erhaltenes Produkt mit einer Ilydroxygruppe in der genannten p-Stellung behandelt wird, um die Veresterung der Sydroxygruppe zu bewirken.

   24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit zwei der cyclischen Substituenten
   ein Ätliyl en derivat ist. ν

   25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel

   —U-

   verwendet wird, welche mit einer Verbindung der allge-

   meinen Formel

   10 9810/2276

   '.'·■■ - kk -

   2OA1908

   kondensiert wird, worin Ad₅ A und R die in Anspruch

   fr

   angegebene Bedeutung haben und U und V reaktive Gruppen sind, welche unter den Reaktionsbedingungen beseitigt werden könBen_o

   26. Verfahren nach Anspruch 25 _s dadurch gekennzeichnet., daß eine Ausgangsverbiadung der allgeraeinen Formel

   venirendet wird_s welche mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Ad-rV

   kondensiert wird, in welchen Formeln Ad, A und R die in Anspruch ±5 angegebene Bedeutung haben und U und V reaktive Gruppen sind, welche unter den Reaktionsbedingungen beseitigt werden können.

   109810/9276 BADORIGWAL

   2041308

   27. Verfahren nach Anspruch 2.5 oder 26, dadurch gelcenn—

   zeichnet, daß U und V Halogene sind,,

   28. Verfahren nach Anspruch 2?_P dadurch gekeimsei ©fen et«, daß U und V Jod ist»

   29. Verfahren nach Anspruch 23? dadurch gekennzeichnet daß als Ausgangsverbindimg eine Verbindung äar allgemeinen Formel ,

   veriirendet \iird, welche mit einer Ves-Mnöuiag; der allge= meinen Formel

   Ϊ. ■- Ί

   ; Ad-C-H

   kondensiert wiröj in welchen Formeln Aü_P k im& B die . - in Anspruch 15 angegebene Bedeutung habeB w&ä U nnä V reaktive Gruppen sind_s welch© unter äen dingungen beseitigt werden können_β

   30» Verfahren nach Anspruch 29? dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste U wad V Sauerstoff und der ander© Ist»,

   31» Verfahren nach Anspruch 13_S dadurch gekennzeichnet₈ daß eine Verbindung, welche sich von dem gevüa sett en Produkt nur darin unterscheidet_p daß zumindest ein zusätzlicher

   Eliminierimgs

   Substituent vorhanden ist₉ einer
   v;orien wird₉ wodurch die Entfernung des 212s ät al ich en Substituenten oder der zusätzlichen Ssbstitneateii erfolgtj öaß zur Herstellung eines Proäeltetes mit- einer freien Hydroxygriappe Ib einer -p—Steilung ö@r Arylreste eia so erhaltenes Proaiiku aiit eiaer irerestertes oder verätherteia Hyflrosygrsjppe is der genssateia p«=St@Il^a.f. "behandelt wirä_s um cii© Terseifusg ©fies¹ Atiaeirspalferiy i.©:f feetreffeadea ver©st©rt@*a oder verethert en Gnspp© zis ti©·= wirlceaf raad/oöer daß Kur Horst ellung eines PsOfiislrfe© einer veresterte^ Hydroxygruppe in eiaer p-Steliung Arylres.te ein so erhaltenes Produkt Eit einer Byöroxj« grisppe in der geaaantsn p-Stellung !behandelt \s%rä₉ vm die Veresterung. ö©r Hydrosygrappe" sna

   32» Verfahre® Basil Aixsp-racli 31, dadurch .gelkeimzeielnaetj als AissgangsverbiEduag «ia©" Teröiafeag Mit .© lleliea Siilsstitiiestsa is Fors eis©3? -=S«BIaäu!i

   1 0 S 81 01-2 27 S ^BAD ORiGiNAL.

   don ο- trad ο'-Stellungen derArylsubstituenten verwendet wird, und daß die -S-Bindung■durch Reduktion su II_OS beseitigt wird.

   53c Verfahren zur IIersteilung von !,i-Diaryl&thylenverl» in dun gen. mit einer Adamantylgruppe in 2-Stollung des Xoliylc;:rcstes und einer freien, veresterten oder vor» ätliei-cen Gruppe in p-Steilung vou jeden der Aryl res te ^

   wie es in Anspruch 15 beansprucht und χει wesentlichen . 'vorher "beschrieben wurde.

   3^. !,l-Diaryiavhylenverbixiuunsen ^it einer Adaniantylgruppe in 2-Stcllung des Äthylenrestes und einer ii-eien, veresterten oder veräthcrten Ilydroxygruppe in der p-Stellung von jedca der Arylreste wie sie durch ein Verfahren nach einea der Ansprüche 13 his 35 erhalten werden..

   35. Zusammensetzung, weiche zur Verhinderung der Trächtiglceit in einöia weiblichen Säugetier geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Virksubstanz- eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 3^ in Mischung mit einem geeigneten Träger oder Bindemittel enthält.

   36. Zusammensetzung nach Anspruch 35» in Form einer geformten Doseneinheit.

   BAD ORIGINAL

   10 981 n./-? 276

   37. Zusammensetzung nach Anspruch. 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Doseneinheit eine Tablette ist.

   38. Zusammensetzung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Doseneinheit eine Kapsel ist.

   39. Zusammensetzung nach Anspruch 35. oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer flüssigen Lösung oder Suspension vorliegt.

   40. Zusammensetzung nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit steril und die Zusammensetzung injizierbar ist.

   41. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, welche zur Verhinderung der Trächtigkeit von weiblichen Säugetieren geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem der Ansprüche bis 12 und 34 in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

   42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 34 mit einem geeigneten Träger oder Bindemittel vermischt wird.

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   43. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung wie es in Anspruch 41 beansprucht und im wesentlichen vorher beschrieben wurde.

   44. Zusammensetzung, hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 43.

   100810/2276