DE2048005C3 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Gehalt von 1,1 mg/ml an Tetracyclin ab. Falls die Mutterlauge einen höheren Tetracyclingehalt als
0,2 mg/ml besitzt, kann man 10 Volumprozent Petroläther zugeben und sie dann eine Stunde ohne Rühren
stehenlassen. Der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei 5,35 g erhalten
werden mit einem Gehalt an Tetracyclin von 960 mg/g. Es wird also eine Ausbeute von 77,1 %
erzielt.
Vergleichsversuch
Versuch nach dem Verfahren der russischen Patentschrift
51 613.
20 g Tetracyclin-Base mit einer Aktivität von 450 IE/mg wurden der Extraktion mit einem Gemisch
vor. 400 ml Butylazetat und 40 ml Methanol bei IV2 stündigim Rühren unterworfen. Der erhaltene
Extrakt wird filtriert, und es werden 430 mi Fiitrat mit einem Gehalt von 19,6 mg/ml Tetracyclin erhalten.
Es werden 45 ml Äthanol zugegeben. Dann werden unter Rühren 2 ml konzentrierte HCl hinzugefügt.
Anschließend werden 130 ml Petroläther langsam zugegeben .
Nach beendeter Ausfällung wird das Gemisch 2 Stunden stehengelassen. Es wird filtriert, und der
erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, wonach das Produkt getrocknet wird. Man
erhält 6,6 g mit 943 I E/mg, was 6,23,10» und eine Ausbeute
von 69,2% bedeutet. Das erhaltene Produkt besitzt folgende Kennzeichen:
Mikrobiologische Müligramm-
aktivität 943 lE/'mg
Schüttgewicht lg/7 cm3
Farbe rötlich-gelb
Gehalt gemäß USP XVIII spektrometrisch bestimmt: 94% (Zulässige untere Grenze 96%)
Ein Versuch nach der Erfindung ergab folgende Resultate:
2.0 g Tetracyclin-Base mit einer Aktivität von 450 I E/mg werden mit einem Gemisch aus 430 ml
Buty'azetat und 43 ml Methanol extrahiert; es wird 2 Stunden lang gerührt und im Vakuim filtriert. Es
ergibt wich ein Tetracyclinkonzentrat von 19,1 mg/ml.
Es werden 43 Methanol zugegeben und dann tropfenweise 1,9 ml konzentrierte Salzsäure. Das Gemisch
ίο wird unter Rühren bei 0,5 at im Vakuum und bei einer Temperatur von 28 + 2"Cl Stunde lang eingeengt.
Es wird die Temperatur auf 46"C erhöht und bei dieser Temperatur ± 2°C und einem Restdruck von
0,5 at 2 Stundeb lang unter Rühren gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 20° C gekühlt und filtriert.
Der Filterkuchen wird mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Es ergeben sich 7,2 g mit
965 ΙΕ/mg, was einer Ausbeute von 77,2% entspricht. Das gewonnene Produkt besitzt folgende Kennzeichen:
Milligrammaktivität 965 IE/mg
Schüttgewicht 1 g/3,5 ml
Farbe blaßgelb
Gehalt gemäß U.S.P. XVlII spektrophotometrisch
bestimmt: — 98% (zulässige untere Grenze 96%).
Die Erfindung weist folgende Vorteile auf:
Dar. Verfahren ist einfach und führt zu hohen Ausbeuten und einem Produkt hoher Reinheit.
Die Ausgangsstoffe sind billig und die Apparatur ist einfach.
Die kurze Verweilzeit des Produktes in den Lösungsmitteln bei saurem pH-Wert erlaubt es,
die Bildung von Epimeion zu vermeiden.
Das erhaltene Produkt hat ein hohes Schüttgewicht.
Claims (1)
1 2
Es ist ferner bekannt, Tetracyclinhydrochlorid her-
Patentanspruch: zustellen, indem man von einer hydratisierten Tetra
cyclin-Base unterschiedlicher Reinheit (30 bis 100%)
Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinhydro- ausgeht. Das Tetracyclin wird in einem Gemisch
chlorid aus der Tetracyclin-Base mit einer Reinheit 5 Butylacetat-Methanol 9 : 1 gelöst und das Tetracyclinvon
30 bis 100% und einer Feuchtigkeit von 6%, hydrochlorid durch Zugabe von konzentrierter SaIzdurch
Fällen mit konzentrierter Salzsäure in einem säure hergestellt. Zur Bildung einer homogenen Phase
Gemisch aus einem Ester der Essigsäure mit (Wasser-Butylacetat) wird Butanol bis zu 30% zugeprimären
C2- bis C5-Alkanolen und aus Methanol, geben. Zur Ausfällung des Tetracyclinhydrochlorids
worin das Tetracyclin gelöst ist, dadurch to werden dann 30% eines Lösungsmittels, in dem das
gekennzeichnet, daß man unmittelbar Tetracyclin nicht löslich ist, zugegeben, z. B. Petrolnach
der in geringerem Überschuß erfolgten Salz- äther. Das oben angegebene Verfahren weist den
säurezugabe das Gemisch einer Vakuumver- Nachteil auf, daP die Ausfällung des Tetracyclindampfung
zur Entfernung des Methanols und des hydrochlorids in inem Med:um mit relativ hohem
größten Anteiles des im System enthaltenen Wassers 15 Gehalt an Butanol und Wasser, in welchem das Hydrounterwirft
und die Kristallbildung zweistufig durch chlorid teilweise löslich ist, stattfindet, wodurch die
Erwärmen unter vermindertem Druck auf 28°C Ausbeute vermindert wird. Auch verlangt das ge-
und anschließend 45 bis 48 C durchführt. bildete Butylacetat-Butanol-Gemisch einen umständ
lichen Trennungsvorgang, weil anderenfalls eine Anlo
reicherung des Butylacetats mit Butano! eine negative
Auswirkung auf die Ausbeute an Tetracyclinhydrochlorid und auf dessen Güte hat.
Durch die russische Patentschrift 51 613 ;»t die
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren Herstellung von Tetracyclinhydrochlorid durch Auszur
Herstellung von Tetracyclinhydrochlorid aus der 25 fällen aus einer Mischung von einem Essigsäureester
Tetracyclin-Base mit einer Reinheit von 30 bis 100% und einem polaren Lösungsmittel, und zwar einem
und einer Feuchtigkeit von 6%, durch Fällen mit niedrigen Alkohol, wie Butanol, bekanntgeworden,
konzentrierter Salzsäure in einem Gemisch aus einem Die vorliegende Erfindung verbessert nun dieses
Ester der Essigsäure mit primären C2- bis C5-Alka- Verfahren und erzielt eine größere Ausbeute und opttnolen
unci aus Methanol, worin das Tetracyclin 30 male Kristallformen an gewünschtem Produkt,
gelöst ist. Die Erfindung besteht darin, daP man unmittelbar
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Tetra- nach der in geringem Überschuß erfolgten Salzsäurecyclinhydrochlorid
sind bekannt. zugabe das Gemisch einer Vakuumverdampfung zur
Diese Verfahren betreffen entweder die Extraktion Entfernung des Methanols und des größten Anteils
des Tetracyclins aus den Kulturflüssigkeiten nach dem 35 des im System enthaltenen Wassers unterwirft und die
Flüssig-Flüssig-Verfahren, wobei im Endextrakt das Kristallbildung zweistufig durch Erwärmen unter ver-Tetracyclinhydrochlorid
durch Zugabe von Salzsäure minderten! Druck auf 28r C und anschließend 45 bis
ausgefällt wird, oder zunächst eine Abtrennung des 48°C durchführt.
Tetracyclins in Form der freien Base durchgeführt Hierdurch wird eine bessere Ausbeute erzielt, weil
wird, die anschließend in das Tetracyclinhydrochlorid 40 durch die Vakuumdestillation Wasser und Methanol
auf verschiedene Weise übergeführt wird. entfernt werden, so daß die Fällung des Tetracyclin-
Wird Tetracyclinhydrochlorid durch Flüssig-Flüssig- hydrochlorids in einem Essigsäureester, mit einem
Extraktion hergestellt, so wird ein Produkt von C2- bis C5-Alkanol, in dem das Tetracyclinhydroniedriger
Reinheit erhalten. chlorid wenig löslich ist, stattfindet.
Es sind verschiedene Verfahren der Herstellung von 45 Das erfindungsgemäße Verfahren se: an Hand des
Tetracyclinhydrochlorid aus der USA.-Patentschrift folgenden Beispiels näher erläutert:
3 013 074, aus den britischen Patentschriften 775 139
und 779 290 sowie den japanischen Patentschriften Beispiel
248 860 und 247 336 bekanntgeworden. 15 g Tetracyclin-Base mit einer Reinheit von
Wird zunächst die Tetracyclin-Base als Zwischen- 50 445 mg/g wird in einem Gemisch aus 320 ml Butylprodukt
hergestellt, so wird diese z. B. zunächst ent- acetat und 32 ml Methanol gelöst, wobei ein Konzenwässert
und dann in einem Alkohol, z. B. in ein Me- trat von 19,3 mg/ml erhalten wird. Das Konzentrat
thylhalogenid enthaltendem Methanol, Äthanol, Pro- wird im Vakuum vom erschöpften Rückstand abfilpanol,
Isopropanol, Butanol, 2-Methoxy- und triert. Dem erhaltenen Konzentrat werden 32 ml Me-
2-Äthoxyäthanol, oder einem Gemisch dieser Lösungs- aä thanol und dann unter Rühren 1,4 ml Salzsäure zugemittel gelöst bzw. suspendiert. Bei manchen Verfahren geben. Falls das Abfiltrieren unter einem Inertgasfolgt dann eine Vakuumeindampfung unter Erwärmen, druck erfolgt und die Lösungsmitterverdampfung verwonach das Tetracyclinhydrochlorid durch Zugabe mieden wird, ist die Zugabe von 32 ml Methanol vor
von Salzsäure ausgefällt wird. Diese Verfahren weisen der Ausfällung nicht mehr notwendig. Das Gemisch
den Nachteil auf, daß in den meisten Fällen eine reine 60 wird unter Rühren auf eine Temperatur von 28° ± 2°C
wasserfreie Tetracyclin-Base verwendet wird, deren unter vermindertem Druck (0,5 bis 0,8 at) I Stunde
Herstellung infolge der Reinigung- und Entwässerung- lang erwärmt. Dabei beginnt das Tetracyclinhydrovorgänge, bei denen merkliche Substanzverluste ein- chlorid auszufällen. Die Temperatur wird anschließend
treten, kostspielig ist. Sie weisen den weiteren Nachteil bei gleichem Druck auf 45 bis 48°C erhöht und 2 bis
auf, daß Alkohole verwendet werden, die bis zuletzt 65 3 Stunden unter Rühren gehalten, wobei die Kristallim Reaktionsmedium bleiben, und in welchen das bildung des Tetracyclinhydrochlorids beendet wird.
Tetracyclinhydrochlorid teilweise löslich ist, wodurch Das Reaktionsmedium wird dann auf 18 bis 200C
die Ausbeute vermindert wird. gekühlt. Man filtriert von der Mutterlauge bei einem
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702048005 DE2048005B2 (de) | 1970-09-30 | 1970-09-30 | Verfahren zur herstellung von tetracyclinhydrochlorid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702048005 DE2048005B2 (de) | 1970-09-30 | 1970-09-30 | Verfahren zur herstellung von tetracyclinhydrochlorid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2048005A1 DE2048005A1 (en) | 1972-04-06 |
| DE2048005B2 DE2048005B2 (de) | 1973-04-12 |
| DE2048005C3 true DE2048005C3 (de) | 1973-11-08 |
Family
ID=5783771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702048005 Granted DE2048005B2 (de) | 1970-09-30 | 1970-09-30 | Verfahren zur herstellung von tetracyclinhydrochlorid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2048005B2 (de) |
-
1970
- 1970-09-30 DE DE19702048005 patent/DE2048005B2/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2048005A1 (en) | 1972-04-06 |
| DE2048005B2 (de) | 1973-04-12 |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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