DE2052995A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3,4 Dihydroxyphenylalanin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3,4 Dihydroxyphenylalanin

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Edit Budai Zoltan Pallos Laszlo Dr Magdanyi Laszlo Benko Pal Dr Budapest BOIf 12s 1928817 AT 06 06 69 Bez Dispersion feinteihger Stoffe m einem apolaren Dispersionsmittel Anm N V PhilipsGIoetlampenfabriken Eindhoven Berenyigeb Poldermann (Niederlande), Vtr Auer, Horst, Dipl Ing , Pat
Norbert Ernst Fritz Dr Stotz Siegfried Dr 5100 Aachen P Hansen
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E GY T Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
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Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT
806 DACHAU bei MÜNCHEN AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 43 71
Postscheckkonto München 136871 Bankkonto Nr. 90637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-lndersdorf
P 299
B e s c h reibung
zur Patentanmeldung
E.GY.T. GXOGXSZERYEGTESZETI GXAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von optisch, aktivem 3,4-TJihydroxyph.eny !alanin
Die Erfindung betrifft ein neues und besseres Verfahren zur Herstellung von optisch, aktivem 3>4-Dihydroxyphenylalanin der Formel
H 0
f Il
C-C-C-OH
Das L-3,4-Dihydroxyphenylalanin hat eine wertvolle Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit beziehungsweise Antiparkinson -Wirkung und wird als Arzneimittel verwendet. Das D-Isomer wird als pharmakologische Testsubstanz benützt.
- 2 - ■ 109819Λ2280
Nach einem "bekannten Verfahren werden sowohl dap L- als auch.· das D-Isomer durch die' mit Brucin durchgeführte optische Spaltung von N-Acetyl- [3,4-diacetoxyphenylj-alanin; hergestellt :■■-..' ;; (Biochem. J. 25, 1 028 [1931])- Es ist auch eine mit Cinchonin '. .' durchgeführte Spaltung im Schrifttum beschrieben (HeIv. Ghim. ; Acta J5£, 1 776 bis 1 780 [1952])- Hach einem anderen bekannten ■ Verfahren wird L-3-Nitrotyrosin durch Nitrieren von L-Tyrosin ι hergestellt, die Nitrogruppe wird, reduziert und die erhaltene Aminverbindung wird' diazotiert. Wach Kochen der Diazoniumverbindung wird das gewünschte L-J ,4—Dihydroxyphenylalanin (HeIv. Chim. Acta 4, 657 [1921]) erhalten.
ψ Die optische Spaltung mit Brucin beziehungsweise Cinchonin ist kein technisch anwendbares Verfahren. Diese Produkte sind . nämlich in den von der Industrie "beanspruchten Mengen schwer zu erhalten; außerdem ist das Brucin stark giftig.
Die von L-Tyrosin ausgehende Synthese hat den Nachteil, daß das Endprodukt nur durch Tiele und komplizierte Reaktions- : stufen hergestellt werden kann.
Es wurde nun festgestellt, daß das eine wertvolle Heilwirkung aufweisende optisch aktive 3,4·-Dihydroxyphenylalanin der Formel I sehr einfach und vorteilhaft hergestellt werden . ^ kann, wenn das Racemat des Bienjlalaninderivates der allgemeinen Formel
H O
f I!
R-O (/ \)—- G-G-G-OH II
H-C-
1 il
H,C - 0 HO
worin R für einen Methyl- oder Acetylrest steht, mit D(-)- oder L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitropkenyl)-1,3-propandiol um
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gesetzt; wird und die Salze aus dem erhaltenen Salzpaar, vorzugsweise auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, getrennt werden. Dann wird das Salz mit der gewünschten optischen Aktivität mit einer starken Mineralsäure zersetzt und vom erhaltenen optisch aktiven Phenylalaninderivat der allgemeinen Formel II, worin E wie oben festgelegt ist, werden die Acetyl- und Methylreste, vorzugsweise mit einem Halogenwasserstoff, insbesondere einer azeotropen Bromwasserstofflösung, abgespalten. Diese Umsetzungen können vorzugsweise in 1 Stufe durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3*4-Dihydroxyphenylalanin der Formel ■
H O - OH
f Il
C- C - σ
H2 I
NH2
durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Verbindung und Isolierung der gebildeten Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Racemat des Phenylalaninderivates der allgemeinen Formel
_ o (/ \) C-C-C-OH II
H O OH
[ Il
C - C - C -
H2 I
N - C -
I Il
H O
worin R für einen Methyl- oder Acetylrest stehtj mit D(-)- oder L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol der Formel ^ . .
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«■Μ Lf- mm.
OH H
ι ι
C-C-C-OH IJI
H2 ;
• H NIf2
•umgesetzt wird und nach der in an sich "bekannter V/eise erfolgenden Trennung der gebildeten Salze und Zersetzung des Salzes mit der gewünschten optischen Aktivität mit einer starken Mineralsäure vom erhaltenen optisch aktiven Pheiiylalaninderivat die Acetyl- und Methylreste abgespalten werden und gegebenenfalls auch das Salz mit der anderen optischen Aktivität in an sich bekannter V/eise mit einer Mineralsäure zersetzt und racemisiert und das erhaltene Racemat wieder zum Spaltungsarbeitsgang zurückgeführt wird* .
• Die Konfiguration des als optisches Spaltungsmittel verwendeten Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandioles wird immer nach der gewünschten Antipode des_3,4-Dihydroxyphenylalanine der Formel I gewählt. So wird zum Beispiel zur Herstellung des L(-)-3,4-Dihydroxyphenylalanins als optisches Spaltungsmittel das L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)- -1,3-propandiol verwendet. Entsprechend wird das D(+)-3,4— -Dihydroxyphenylalanin mit Hilfe von D(-)-Threo-2-amino-1-k -(p-nitrophenyl)-i ,3-pi"opandiol hergestellt.
; Die Salzbildung wird vo.rteilhafterweise in einem eine Hydroxygruppe aufweisenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelge-
ί misch, zum Beispiel in einem aliphatischen Alkohol, in. Wasser.
■ oder einem Gemisch derselben, wobei Wasser bevorzugt ist, durchgeführt.
Das erhaltene optisch aktive Salz wird durch Zugabe ei- ; ner starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder ■ Salpetersäure, zersetzt. Vorzugsweise wird Salzsäure verwendet.
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Vom optisch aktiven Phenylalaninderivat der allgemeinen Formel II werden die Acetyl- und Methylreste vorzugsweise in 1 Stufe abgespalten. Zur Durchführung dieser Umsetzung können in erster Linie azeotrope Lösungen von Halogenwasserstoffen, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, oder deren Gemischen verwendet werden. Es wird im allgemeinen eine Bromwasserstofflösung verwendet, doch wurde auch das Gemisch der wäßrigen azeotropen Lösungen von Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff als hervorragendes Mittel zur Abspaltung der Acetyl- und Methylreste festgestellt.
Die Zersetzungsreaktion des optisch aktiven Phenylalaninderivates der allgemeinen Formel II wird gegebenenfalls in 2 Stufen durchgeführt. Dabei wird beziehungsweise werden in der ersten Stufe von der Verbindung der allgemeinen Formel II die Acetylgruppe beziehungsweise Acetylgruppen abgespalten; bei dieser Umsetzung wird, wenn R für einen Methylrest steht, das optisch aktive 3i4--Dimethoxyphenylalanin erhalten und, wenn E für einen Acetylrest steht, das optisch aktive 4~Hydroxy-3- -methoxyphenylalanin gebildet. Zur Abspaltung der Acetylgruppe beziehungsweise Acetylgruppen können starke Säuren, zum Beispiel Salzsäure beziehungsweise Schwefelsäure, verwendet werden.
Mit der entsprechenden Wahl des optischen Spaltungsmittels kann sichergestellt werden, daß sich das Salz der gewünschten optischen Antipode der Verbindung der allgemeinen Formel II aus der Lösung ausscheidet. Das Threo-2-amino-1-(p~nitrophenyl)-1,3- -propandiol-Salz der anderen Antipode bleibt in Lösung und kann durch Ansäuern der Mutterlauge isoliert werden. Nach dem Umkristallisieren wird die reine andere Antipode erhalten. Die letztgenannten Arbeitsgänge werden im allgemeinen nur dann durchgeführt, wenn beide Antipoden Verwendung finden sollen.
Wird die in der Mutterlauge gebliebene Antipode nicht direkt verwendet, dann wird die Mutterlauge angesäuert und das erhaltene optisch aktive Phenylalaninderivat der allgemeinen
- 6 10 9 8 19/2280
— ο —
Formel II wird in an sich bekannter Weise racemisiert. Die Racemisierung wird in einfachster Weise durch Erhitzen der in Essigsäureanhydrid hergestellten Lösung der obigen Verbindung und nachfolgende Hydrolyse durchgeführt. So wird das Racemat der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten, welches nach dem oben beschriebenen Verfahren wieder in optische Antipoden gespalten v/erden kann. ■
Das N-Acetyl-[(4— acetoxy-3-niethoxy)-phenylJ-alanin ist eine neue Verbindung. Die optische Spaltung des bekannten N-Acetyl-[(3,4-dimethoxy)-plienyl]-alanins wurde im Schrifttum bisher auch nicht beschrieben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
- Beispiel 1
i C+)-N-Acetyl-C(4-acetoxy-5-methoxy)-phenyl3-alanin
Es wurden 29,50 g (0,1 Mol) N-Acetyl-[(4-acetoxy-J- -methoxy)-phenyl]-alanin und 21,22 g (0,1 Mol) L(+)-Threo-2- -amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol durch Erwärmen in 250 cnr Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde abgekühlt. Während des Kühlens schied sich das L(+)-Threo-2- -amino-1-(p-nitrophenyl)-1v3-propandiol-Salz von (+)-N- -Acetyl-[(4-acetoxy-3r-methoxy)-phenyl]-alanin aus der Lösung aus. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur ,: stehengelassen, dann abgesaugt und das abgetrennte Salz i7fiir.de mit Wasser gewaschen. So wurden 21,75 g (86% der Theorie)' Produkt mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1200C und einem spezifischen Drehungsvermögen von [oQp = +39»1° (c = 1, ;, Methanol) erhalten. ,
Das erhaltene Salz (21,75 g) wurde in Wasser suspendiext und der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentrierter SaLz-
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säure auf 1 eingestellt. Zunächst löste sich das Salz und dann schied sich das (+)-N-Äcetyl-£(4~ ac etoxy-3-iaethoxy)-phenyl] -alanin aus der sauren Lösung aus. So wurden 11,20 g (88% der Theorie) PiOdukt mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1800C und einem spezifischen Drehungsveriaögen von |° = +44-,8° Cc = 1, Methanol) erhalten.
Die nach Absaugen des L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol-Salzes von (+)-N-Acetyl-£(4-acetoxy- -3-methoxy)-phenyl]-alanin zurückgebliebene Mutterlauge enthielt das L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol-Salz von (-)-lT-Acetyr-[^(4-acetoxy-3-methoxy)-phenyl] -alanin. Durch Ansäuern dieser Lösung konnte das (-)-N-Acetyl- -£(4—acetoxy-3-Hiethoxy)-phenyl]-alanin abgeschieden werden. So wurden 11,25 g (76% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 171 G und einem spezifischen Drehungsvermögen von [0Q-n - -32,5° (c = 1, Methanol) erhalten.
Beispiel 2 (-)-IT-Acetyl-C(4-acetoxy-3-iKethoxy)-phenyl] -alanin
Es wurde aus 29,5 g (0,1 Mol) N-
-methoxy)-phenyl]-alanin und 21,22 g (0,1 Mol) D(-)-Threo- -2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise ein Salz gebildet. So wurden 21,5 g (85% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 118°C und einem spezifischen Drehungsvermögen von ^0 = -38,8° (C = I, Methanol) erhalten.
Das erhaltene Salz wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zersetzt. So wurden 11,1 g (89% der Theorie) (-)-N-Acetyl-£( ^-acetoxy-3-inethoxy)-phenyl]-alanin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1800C und einem spezifischen Drehungsvermögen von j}*] ^ = -^»8° (c = 1, Methanol) erhalten. ·
— 8 —
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Die Mutterlauge wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 11,3 g (76,5$ der Theorie) (+)-N-Acetyl-[_(4~acetoxy-3-methoxy)-phenylj|-alanin mit einem Schmelzpunkt von 16$ bis 169 C und einem spezifischen Drehungsvermögen von [oCJ-n = +3^»8° (c = 1» Methanol) erhalten.
Beispiel 3 L(-)-3,4-Dihydroxyphenylalanin
Es wurden 26,73 g (0,1 Mol) (+)-N-Äcetyl-[3,4-dimethoxypheny Γ]-alanin in 59 g 48%-iger wäßriger Bromwasserstoff lösung einige Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Ende der Reaktion konnte am Aufhören der Methylbromidgasentwicklung wahrgenommen werden. Danach wurde das Reakbionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre unter Yakuum zur Trockene eingedampft.. Der trockene Destillationsrückstand wurde in Wasser aufgenommen und der pH-Wert der wäßrigen Lösung; wurde mit Ammoniumhydroxyd auf den isoelektrisGhen Punkt eingestellt. Das ausgeschiedene Salz wurde abgesaugt und getrocknet. So wurden 19,3 S (98% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 2780C (unter Zersetzung) und einem spezifischen Drehungsvermögen von [oQt) = ~^^i^° (c = 1> 0,1 η Salzsäure) erhalten.
Beispiel 4 D(+)~3,4-Dihydroxyphenylalanin
Es wurden 29,53 g (0,1 Mol) (-)-N-Acetyl-[(4-acetoxy- -3-methoxy)-phenyl]]-alanin in 42 g 48%-iger wäßriger Bromwasserstoff lösung zum Sieden erhitzt und das erhaltene Gemisch wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 19 g (98,8% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 2780G (unter Zersetzung) und
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einen spezifischen Drehungsvermögen von £ΌΠίί
r
(c = 1, η Salzsäure) erhalten.
Beispiel 5 DL-N-Acetyl-[ (4-acetoxy-3-iae thoxy )-pheny 13 -
-alanin
Es wurden 29,6 g (0,1 Mol) (-)-lT-Acetyl-[(4-acetoxy-3- -methoxy)-pheny13-alanin bei.6O0C in I50 cm Essigsäureanhydrid [Essigsäure] gelöst. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 5OO cm V/asser versetz-t und unter zeitweiligem Rühren stehengelassen. Die gebildete homogene Lösung wurde bei 8O0C unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand war ein viskoses gelbes öl, das mit JLthylacetat verrieben auskristallisierte. Das in einer Menge von 26,5 g (90% der Theorie) erhaltene Produkt schmolz bei 147 bis 148°C und hatte ein spezifisches Drehungsvermögen von £oCL· = -0° (c = 1, Methanol).
Patentansprüche
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Claims (4)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem -Dihydroxyphenylalanin der Formel
-C-OH
durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Verbindung und Isolierung der gebildeten Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat des Fnenylalaninderivat'es der allgemeinen Formel ..." .
II
worin R für einen Methyl- oder Aeetylrest steht, mit D(-)- oder L(+)-Threo-2-amino-i-(p-nitrophenyl)-1,3-' -propandiol der Formel
III
1 0 9 819/228t*
UliPil : : S
— 11 —
umsetzt; und nach der in an sich bekannter Weise erfolgenden ^rennung der gebildeten Salze und Zersetzung des Salzes Mit der gewünschten optischen Aktivität mit eigner starken Mineralsäure vom erhaltenen optisch aktiven Phenylalaninderivat die Acetyl- und Methylreste abspaltet und gegebenenfalls auch das Salz mit der anderen optischem Aktivität in an sich bekannter Weise mit einer Mineralsäure zersetzt und racemisiert und das erhaltene Baceaat wieder zum Spaltungsarbeitsgang zurückführt.
2.) Verfahren nach Anspruch it dadurch gekennzeichnet, daß man die Salzbildung mit dem D(-)- oder L(+)-Threo-2- -amino—1—(p—nitrophenyl)-1,3-piOpandiol in einem eine Hydroxygruppe aufweisenden Lösungsmittel oder LösungsmittelgeMxsch durchführt.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung der nach der mit dem optischen Spaltungsjffiittel durchgeführten Salzbildung erhaltenen Salze durch fraktionierte Kristallisation durchführt.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Acetyl- und Methylreste mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise einer azeotropen Bromwasserstofflösung, in 1 Stufe durchführt.
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