DE2058110C3 - Monoester von alpha-Carboxybenzylpenicillin - Google Patents

Description

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in der R, ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R₃ den Methyl- oder tert. Butylrest darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. 6-[2-Phenyl-2-carboxyacetamido]penicilIansäure - 3 - monopivaloyloxymethylester - Natriumsalz.

3. 6-[2-Phenyl-2-carboxyacetamido]penicilIansäure-3-mono-ii-acetoxyäthylester-Natriumsalz.

O Il	-N-	S	\	CH3	CH3
CHCNHy				/ \
CO1H l·			C-OCHO-C-R Hi !
~ It O

O R₁

in der R, ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R₃ den Methyl- oder tert.Butylrest darstellt, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

Zur Herstellune der erfindungsgemaßen Monoester können folgende" eindeutige, unterschiedliche Synthesewege eingeschlagen werden:

Schema A

H₁N

S CH₃

H, N

S ,CH₃

CH₃ + HaI-CHOCOR₃ CO₂H R₁

CO₂H

+ 0—CH

Die Alkylierung der im Handel erhältlichen 6-Aminopenicillansäure (1) mit einem «-Acyloxyalkylhalogenid

HaI-CHOCOR₃

wobei R₁, R₃ und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, wird in einem aprotischen, reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, in Gegenwart eines niederen tertiären Alkylamins, wie Triäthylamin. durchgeführt.

In der Praxis wird eine Suspension der Aminopenicillansäure (6-APS) in dem Lösungsmittel bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit mindestens einer äquimolaren Menge des tertiären Amins, gegebenenfalls mit einem bis zu 50%igen Überschuß, in Berührung gebracht, und das Gemisch wird 30 bis 60 Minuten gerührt. Das u-Acyloxyalkylhalogenid wird schnell zugegeben und das Gemisch, wiederum bei Raumtemperatur, 4 bis 12 Stunden gerührt. Ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Äthylacetat, wird bis zum Erreichen einer Trübung zugesetzt, und das tertiäre Aminhydrohalogenid wird abfiltriert. Das Gemisch wird dann mit Wasser behandelt, die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und schließlich eingeengt. Der Ester der 6-APA (2) wird am besten für die weitere Verwendung als ein Salz aufbewahrt, vorzugsweise als das p-Toluolsulfonsäuresalz. welches gewonnen wird, indem die konzentrierte organische Äthylacelatschicht mit einer Lösung behandelt wird, welche eine äquimolare Menge von p-Toluolsulfonsäure in dem gleichen Lösungsmittel enthält.

Der Ester (2) wird durch Acylierung mit einer aktivierten Form der Phenylmalonsäure

PCH(CO₂H)CO-ACt

wobei Act ein Chlorid, Anhydrid, oder einen p-Nitronhenylester darstellt, in das gewünschte Produkt 1 umgewandelt. Die bevorzugte aktivierte Form ist aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Leichtigkeit der Zubereitung das Monosäurechlorid.

Diese Umsetzung wird am besten in einem heteroeenen Lösungsmiltelsystem durchgeführt, wobei Wasser und ein mit Wasser nicht mischbares, inertes Lösungsmittel, wie Isopropyläther oder Benzol, verwendet werden. In der Praxis wird eine Suspension _aus 1 Mol des 6-APA-Esters (2), suspendiert in dem

.0

Lösungsmittelgemisch und in einem Eisbad gekühlt, mit 1 MoldesSäurechiüfidsder Phenylmalonsäure behandelt, während eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gleichzeitig mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wird, daß der pH-Wert bei 5,5 bis 6,5 bleibt. Nach der Zugabe, die 15 bis 20 Minuten erfordert, wird das Reaktionsgemisch auf dem Eisbad für weitere 15 bis 20 Minuten und danach bei Raumtemperatur 2 bis 4 Stunden gerührt. Der pH-Wert wird auf 5,5 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst und mit einer äquimolaren Menge von Natrium-2-äthylhexanoat, in Aceton gelöst, behandelt, worauf das ausgefallene Natriumsalz von I abfiltriert wird.

Schema B

CO₂O

2 + ©CH

CO— Act

Das vorstehend dargestellte Schema ist eine Modifizierung des Schemas A und bedient sich eines aktivierten Phenylmalonsäureeslers. Die bevorzugte aktivierte Form dieses Esters ist wiederum das Säurechlorid. . ,,·.·.

Die Kondensation von 2 mit dem Saurechlorid wird in ähnlicher Weise wie beim Schema A mit Bezug auf das Verhältnis der Ausgangsstoffe, das Lösungsmittel, die Temperatur und die Zeit durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird jedoch der pH-Wert auf 7 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird.

Die Entfernung der schützenden Phenylgruppe von der a-Carboxygruppe von 3 wird mittels basischer Hydrolyse bei pH 9 bewerkstelligt. Hierbei wird eine Lösung oder partielle Suspension von 3 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid mit einem Boratpuffer behandelt, der einen pH-Wert von 9 bis 9,5 ergibt. Wenn die Hydrolyse abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther, behandelt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht auf 5 bis 5,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt oder, auf andere Weise, mit einer Aceton- oder Äthylacetat-Lösung von N-Äthylpiperidin oder Natrium-2-äthylhexanoat behandelt, worauf das gebildete Salz abfiltriert wird.

Schema C

CO₂O

6-A PA + O —CH

CO—Act

Ii

4 + HaICHOCR., — R,

, T₁ > I

Die Acylierung von 6-APS (1) mit dem Monophenylester einer aktivierten Phenylmalonsäure, wie dem Säurechlorid, führt zur Bildung des Phenylesters von a-Carboxybenzylpenicillin (4) und ist in der GB-PS 1 004 670 und der ZA-PS 67/6472 beschrieben. Zwar ist der Phenylester von Phenylmalonsäure die bevorzugte Verbindung für beide Wege B und C, jedoch kann jeder Arylester mit vergleichbarem Erfolg verwendet werden.

Die Alkylierung von 4 mit dem passenden a-Acyloxyalkjihalogenid, die zu 3 führt, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzo] oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Das Salz von 4 kann in situ hergestellt werden, wobei eine Base, wie z. B. Natriumhydrid, Natriummethoxid oder ein niederes tertiäres Alkylamin, wie Triäthylamin, verwendet wird. Andererseits kann das Salz nach herkömmlichen Methoden hergestellt und isoliert werden, bevor es in dieser Umsetzung eingesetzt wird.

Im allgemeinen wird 1 Mol Salz mit mindestens 1 Mol Halogenid und gegebenenfalls mit einem bis zu 50%igen Überschuß desselben umgesetzt. Es werden Umgebungsbedingungen angewandt, wobei die Reaktionsdauer 2 bis 24 Stunden beträgt. Die Abtrennung des gewünschten Produktes 3 wird bequem durch Hydrolyse des Reaktionsgemisches und anschließende Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder Äthylacetat erreicht. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhallen wird.

Die Hydrolyse der Phenyl- oder Arylester der Verbindung 3, die zu den erfindungsgemäßen Produkten der allgemeinen Formel I führt, wird unter der vorzugsweisen Verwendung eines Boratpuffers vom pH 9 bis 9,5 durchgeführt, wie weiter oben für Schema B diskutiert wurde.

Die für die Synthese von Monoestern der allgemeinen Formel I in Schema A, B und C geeigneten Ausgangsstoffe sind entweder handelsübliche Chemikalien oder können leicht hergestellt werden. Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin ist im Handel erhältlich, während die Vorläufer für die Herstellung der freien Disäure und anderer Salze in der US-PS 3 142 673 beschrieben werden.

Die obengenannten a-Acyloxyalkylhalogenide

R₃CO₂CHR₁-HaI

werden aus dem entsprechenden Säurehalogenid R₃SOHaI und dem entsprechenden Aldehyd R₁CHO nach dem in J. Am. Chem. Soc. 43, 660 (1921), und in Acta. Chem. Scand. 20, 1273 (1966), beschriebenen Verfahren synthetisiert. Das Monosäurechlorid von Phenylmalonsäure und seine Ester sind im USA.-Patent 3 282 926 beschrieben.

Wie bereits erwähnt wurde, besteht ein charakteristisches Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I darin, daß sie basische Metallsalze zu bilden in der Lage sind. Die erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in einem wäßrigen oder nicfat,wäßrigen Medium in basische Salze umgewandelt. Solche für die Herstellung dieser Salze verwendeten Basen können verschiedener Natur sein und umfassen organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkoxide und -carbonate. Beispiele für solche Basen sind Ammoniak-, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin. Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, tertiäre Amine, wie Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-5-nonen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid.

ίο Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.

In ähnlicher Weise führt die Behandlung des basischen Salzes mit einer wäßrigen Säurelösung, z. B. von mono-, di- oder tribasischen Säuren, zur Regenerierung der freien Säureform. Solche Umwandlungen werden am besten so schnell wie möglich und unter Temperaturbedingungen und nach Methoden durchgeführt, die durch die Stabilität dieser sauren Produkte vorgegeben sind. Die auf diese Weise gebildeten Säuren können in das gleiche oder

ein anderes basisches Salz zurückverwandelt werden.

Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen

Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

die basische Salze bilden, werden pharmazeutisch verträgliche Salze verwendet. Zwar kann Wasserunlöslichkeit, starke Toxizität oder fehlende Kristalünität einige der Produkte für die Verwendung in bestimmten pharmazeutischen Zubereitungen ungeeignet oder weniger erwünscht machen, jedoch können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch Zersetzung der Salze auf die oben beschriebene Weise in die entsprechenden Säuren oder in irgendein pharmazeutisch verträgliches, basisches Salz umgewandelt werden. Die bevorzugten pharmazeutisch

verträglichen Salze sind solche, deren Kation Ammonium, Natrium oder Kalium ist.

Die erfindungsgemäßen Produkte zeigen eine bedeutsame Wirksamkeit bei der Bekämpfung einer Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Infektionen bei Mensch und Tier. Sie können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der je nach dem Verabreichungsweg und nach üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird. So können sie z. B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, welche Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker, Tone usw. enthalten, oder in Form von Kapseln, allein oder im Gemisch mit Streckmitteln. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, welche Färb- und Geschmackstoffe enthalten, oder parenteral, d. h. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, nichtwäßrigen Lösung, z. B. Pflanzenölen (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder anderen nicht wäßrigen Trägern eingesetzt, die die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht beeinträchtigen und in der verwendeten Menge nichttoxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Außer- dem können Präparate für spätere Anwendungen zubereitet werden. Solche Präparatt können flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffersubstanzen sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, die für die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften sorgen.

Die oralen und parenteralen Dosismengen für die hierbeschriebenen Verbindungen liegen im allge-

meinen in der Größenordnung von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die erfindungsgemäßen Penicillinester zeigen eine verbessert Absorption bei oraler Verabreichung im Vergleich zu den entsprechenden freien Säure- oder Alkalimetallsalz-Formen. Sie stellen daher bequeme und wirksame Dosisformen von «-Carboxybenzylpenicillin dar.

Außerdem werden die beschriebenen Ester zum Teil in die Stammverbindung «-Carboxybenzylpenicillin umgewandelt, wenn sie parenteral injiziert werden. Die Geschwindigkeit der Stoffwechsel-Umwandlung dieser Ester in die Stammsäure ist so hoch, daß eine wirksame und anhaltende Konzentration im Körper aufrechterhalten wird. Solche Ester stellen daher Depots für die Stammsäure dar.

Der Vergleich zwischen erfindungsgemäßen Verbindungen und bekannten ähnlichen Penicillinen bzw. Derivaten davon lieferte folgende Ergebnisse:

I. Vergleich der anlibiotischen Wirksamkeit von

erfindungsgemäßen Verbindungen, Carbenicillin und dem Bis-acetoxymethylester des a-Carboxybenzyl-

penicillins

1. 6-[2-Phenyl-2-carboxacetamido]-penicillansäure-3-monopivaloyloxymethylester, Na-SaIz.

2. 6-[2-Phenyl-2-carboxacetamido]-penicillansäure-3-( 1 -acetoxyäthyl)-esler, Na-SaIz,

3. 6-[2-Phenyl-2-carboxacetamido]-penicillansäure-3-acetoxymethylester. Na-SaIz.

4. Carbenicillin,

5. Bis-acetoxymethylester des u-Carboxybenzylpenicillins.

Verbindung	Aktivität in vitro (MJC. mcg'ml)	E. cdi	(b) = SOmg'kg.	p.O.	Aktivität %. gcs V.. coli	in vivo chützt S. aurcus	S. C.
	S. aurcus	12,5		100 (a) 70 (b)		p.O.	70 h) 40 (b)
1	0,781	12,5	100 (a) 50 (b)		90 (a) 40 (b)	100 (a) 70 (b)
2	3,125	6,25	70 (a) 40 (b)		90 (a) 30 (b)	80 (a) 60 (b)
3	0,39	1.56	80 (a) 0(b)		60 (a) 10 (b)	80 (a) 80 (b)
4	1,56	6.25	80 (a) 0(b)		100 (a) 10 (b)
	0,049
	S. C.
	100 (a) 60 (b)
	100 (a) 100(b)
	80 (a) 50 (b)
	80 (a) 80 (b)
	90 (a) 10 (b)
(a) = 200 mg/kg.

11. Toxizitäten (LD₅₀)

Verbindung 1 bei der Maus p. o. 3010 mg/kg. Carbenicillin bei der Maus i. p. 4400 mg/kg.

Beispiel 1

6-[2-Phenyl-2-carboxyacetamido]penicillansäure-3-monopivaloyloxymethylester-Natriumsalz

(I: R₁ = H. R₃ = ten. C₄H₉): Schema A

a) 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylester (2); R₁ = H. R₃ = tert. C₄H₉)

Zu einer gerührten Suspension von 10.8 g(0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 50 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre werden 9,8 g (0,07 Mol) Triäthylamin und nach 30 Minuten Rühren 14,8 g (0,01 Mol) Chlormethylpivalat gegeben. Das Rühren wird weitere 4 Stunden fortgesetzt, worauf 150 ml Äthylacetat zugegeben werden und das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert wird. Die organische Phase wird viermal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit 90 ml einer O.Smolaren Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Äthylacetat behandelt. Das gebildete Salz wird abfiltriert und bei 45C unter Vakuum getrocknet; Ausbeute 9.2g: Schmp. 150' C (Zers.) Die freie Base wird nötigenfalls durch Behandlung des vorstehend beschriebenen 6s Salzes in einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Wasser mit so viel gesättigter Natriumcarbonatlösung, daß ein pH-Wert von 8,0 erhalten wird, und anschließende Abtrennung der organischen Schicht. Trocknen und Einengen unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand erhalten.

b) 6-[2-Phenyl-2-carboxyacetamido]penicillansäure:

3-Monopivaloyloxymethylester-Natriumsalz

(^R₁=RR₃ = ICrLC₄H₉)

Eine Suspension von 33 g (0.1 Mol) 6-Aminopenicillansäurepivaloyloxymethylester in einem Gemisch aus 250 ml Isopropyläther und 500 ml Wasser, in einem Eisbad gekühlt, wird mit einer Lösung von 19,8 g (0.1 Mol) Phenylmalonsäure-monosäurechlorid in Isopropyläther während 15 Minuten behandelt Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch gleichzeitige Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bei 5.5 bis 6,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Eisbadtemperatur und dann 2 Stunden be Raumtemperatur gerührt. Die organische Schich wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mehren Male mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichtei werden mit der Isopropylätherschicht vereinigt, ge trocknet und unter Vakuum zu einem weißen Gumm eingeengt: Ausbeute: 13.5 g. Der pH-Wert der wäß rigen Schicht wird auf 5,3 eingestellt, und dann win wiederholt mit Diäthyläther extrahiert, worauf ge trocknet und zur Trockne eingeengt wird: Ausbeut 18.6 g. Das vereinigte, halbfeste Material wird i 30 ml Diäthyläther gelöst und mit so viel gesättigt« Natriumbicarbonatlösung behandelt, daß ein pF Wert von 6.4 erreicht wird. Die wäßrige Lösung wir

509642Λ28

20 58WlO

gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz der gewünschten Verbindung als Rohprodukt anfallt. Die Auflösung des Natriumsalzes in Methylenchlorid mit anschließender Filtration des gesamten Natriumbicarbonats und Verdampfung des Methylenchlorids liefert das reine Natriumsalz des Produkts; Ausbeute: 14,89 g (29%).

IR-Maxima (Mikron):

2 72 bis 3,28 (breit), 3,42, 3,48, 5,65, 5,98, 6,24, 6,65, 7,32, 8,4, 8,5, 8,7, 9,05, 9,8 und 10,3.

NMR-Peaks (ppm):

1,2(9H), 1,4(6H), 4,28 bis 4,62 (2H), 5,17 bis 5,45 (2H), 5,66 bis 6,0 (2H), 6,95 bis 7,5 (5H) und 8,0 bis 8,3 (1 H).

Beispiel 2

6-[2-Phenyl-2-carboxyacetamido]penicillansäure-

3-monoacetoxymethylester-N-äthylpiperidin-Salz

(I; R₁ = H, R₃ = CH₃)

Schema B

a) o-Aminopenicillansäure-acetoxymelhylester (2; R₁ = H, R₃ = CH₃)

Ausgehend von 6-Aminopenicillansäure und Chlormethylacetat wird nach dem Verfahren von Schema A-a von Beispiel 1 der oben angegebene Ester hergestellt.

b) «-[Carbofphenoxyjjbenzylpenicillin-monoacetoxymethylester; (3; R₁ = H: R₃ = CH₃)

Eine Suspension von 28,8 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäureacetoxymethylester in 200 ml Isopropyläther. die sich unter einer Stickstoffatmosphäre befindet und auf 2 C gekühlt ist, wird mit 150 ml Isopropyläther. die 27,4 g (0.1 Mo!) Phcnylmalonylchlorid enthalten, behandelt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch gleichzeitige Zugabe einer gesättigten Natriumcarbonatlösung bei etwa 5,5 bis 6,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe, die 15 bis 20 Minuten erfordert, wird das Reaktionsgemisch zunächst bei 2 C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt, die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrieen Schichten werden mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.

IR-Maxima (Mikron):

2,7 bis 3,28 (breit), 3,42, 3,48, 5.65. 6.0. 6,24, 6,65 7,34, 8,4, 8,58, 8,7, 9,9 und 10,3.

NMR-Peaks (ppm):

1,4(6H), 2,1 (3H), 4,26 bis 4,65 (2H), 5,16 bis 5,( (2H), 5,62 bis 5,98 (2H). 6.94 bis 7,55 (5H) und 8,0 bis 8,3 (I H).

Beispiel 3

o-^-Phenyl^-carboxyacelamidoJpenicillansüure-

3-mono-u-acetoxyäthylester-Natriumsalz

(R₁ = CH₃, R₃ = CH₃); Schema C

a) «-[CarboiphenoxyJjbenzylpenicillin-N-äthylpiperidinsalz (4)

Ein 200-1-Gefäß wird mit 8,75 kg (40,5 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 83 1 Wasser von 20 C be-

schickt, und der pH-Wert des Gemisches wird mit 18,9 1 10%ige wäßriger Natriumhydroxidlösung von 3,5 auf 7,0 angehoben. Die Elektroden eines pH-Meters werden in das gerührte Gemisch getaucht, und es wird mit der langsamen Zugabe von 12,92 kg

(47,1 Mol) 2-Phenyl-2-(phenoxycarbonyl)acetylchlond begonnen. Während der einstündigen Zugabe des baurechlonds wird so viel 10%ige Natriumhydroxidlosung zugesetzt, daß der pH-Wert im Bereich 6,2 bis 6.5 bleibt. Die Zugabe von Alkali wird nach beendeter

Zugabe des Säurechlorids für weitere 15 Minuten fortgesetzt, so daß ein End-pH-Wert von 6,5 resultiert. Uie entstandene ölige Lösung wird mit 75,7 1 Äthyl-™f ~^{l ve} _f ^rdünnt und der pH-Wert mit 6 n-HCl von JJ L auf 2,0 eingestellt. Die Schichten werden ge-

ιβ^εο^η/'χ^{υη<:1 die wäßri}g^e Schicht wird mit weiteren 18,Vl Athylacetat extrahiert. Die omanischen Extrakte werden vereinigt und über was*serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird ix!. Γ ^geruhrt· ^{und dan}" werden 5,04 kg (44.5 Mol)

l-Athy piperidin langsam zugegeben. Die entstandene Aufschlämmung wird 1 Stunde bei etwa 10C gerührt "^{nd dann} filtriert. Der Kuchen wird zweimal mit N h^A}^hy^]'^dccial "nd dann mit Hexan gewaschen. νeft ι η ^Trocknen an der Atmosphäre erhält man

18,0 kg Rohprodukt (81 % des theoretischen Wertes); Schmp. 140,0 bis 142.5 C (Zers.).

h)6-f2-Phenyl-2-carbophenoxyacetamido]penidllansaure-„-acetoxyäthylester; (3; R₁ = CH₃. R₃ = CH₃)

c) 6-[2-PhenyI-2-carboxyacetamido]penicillansäure-

3-monoacetoxymethylester-N-äthyIpiperidinsalz;

(LR₁ = H-R₃ = CH₃)

Zu einer Lösung von 5.26 g (0.01 Mol) »x-[Carbo-(phenoxy)]-benzylpenicillin -monoacetoxymethylest er in 100 ml Aceton werden K)OmI Kaliumboratpufferlösung gegeben, so daß die Lösung einen pH-Wert von 9,5 annimmt. Das klare Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 bis 6 Stunden gerührt, worauf das Aceton unter vermindertem Druck entfernt wird. Die trübe wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, und die wäßrige Lösung wird abgetrennt und unter Verwendung von 6 n-Salzsäurelösung auf pH 5,5 eingestellt. Das rohe Produkt wird in Methylisobutylkeion extrahiert, dem so viel N-Äthylpiperidin zugesetzt wird, daß das Salz der gewünschten Verbindung ausfällt.

tr! ^{U ein}"^LosunS von 5,0 g (8,8 Millimol) ,,-[Carboipnenoxy)]benzylpenicillin-N-äthylpiperidinsaIz in Γ™ ^ockenem Dimethylformamid werden unter einer Stickstoffatmosphäre 1,08 e (8.8 Millimol) und HD^{hyacctat und} 0,15 g Kaliumiodid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Teilmenge von 10 ml wird

CT^ ^{Ud mit 2Oml} Chloroform und 25 ml I ^elt- Die organische Schicht wird zu-

und S^{1 ere Male mit} Chloroform behandelt.

ZJT ^orS^an>schen Extrakte werden vereinig!, mit ^gr\^{WaSChen und über} Magnesiumsulfat ge-V ι ^{naCh der} Entfernunc des Lösungsmittels -, , ?^m,^Verbleibende Rückstand wird in 20 ml 6, dem 1 κ ^g λ°Λ ^{Und die en}'standenc Lösung mit ßShr. η ^{n Volumen Wasser} ™m PH-Wert 8.0 SnS" . ^e "^rsanische Schicht wird anschließend bräunlirh ^U"^{d unter Va}^«rn zu 883 mu eines leicht fraunhchen Schaumes eingeenm. Das rohe Produkt.

das sich bei der Dünnschichtchromatographie als einheitlich erweist, wird ohne zusätzliche Reinigung direkt weiterverwendet.

Die zweite Hälfte des Reaktionsgemisches wird in genau der gleichen Weise aufgearbeitet, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt werden.

c) 6-[2-Phenyl-2-carboxyacetamido]penicillansäuremono-d-acetoxyäthylesler-Nalriunisalz;

(I;R,=CH₃, R₃ = CH₃)

Ausgehend von 3,02g (0,01 Mol) u-[Carbo(phenoxy)]benzylpenicillinmono - α - aceloxyäthylester wird nach der Hydrolysemethode von Schema B-c von

Beispiel 2 der obengenannte Ester erhalten. Bei Ersatz des N-Äthylpiperidins durch Nalrium-2-äthylhexanoat erhält mar. ^as Natriumsalz der gewünschten Verbindung.

IR-Maxima (Mikron):

2,7 bis 3,5 (breit), 5,6, 6,0, 6,20. 6,5 bis 6,63, 6,9, 7,27. 8,19,9.1,9.3.9,9 und 10,5.

NMR-Peaks (ppn) — freie Säure:

1,4 bis 1,54 (9H), 2,05 (3H), 4,36 bis 4,48 (IH), 4,65 (1 H), 5,45 bis 5,7 (2H), 6,83 bis 7,0 (1 H) und 7.37(5H).

Claims (1)

bei oraler Verabreichung eine hohe antibakterielle Patentansprüche:

1. Monoestervonu-Carboxybenzylpenicillinder allgemeinen Formel

CH₃

Die Erfindung bezieht sich auf neue Monoester von (i-Carboxybenzylpenicillin. die überraschenderweise , „.~.~ Wirksamkeit von u-Carb-,ti.ii..' zu verbessern, führte zur Herstellung einer Vielzahl von Esterderivaten Die NL-PA 69 00135 beschreibt eine Anzahl von Monoaryl- u carboxybenzylpenicillinestern, und die GB-PS 138 745 offenbart Diester von u-CarboxybenzylpeniciHin einschließlich des Bis(Acet oxy methyl !-esters. ^Gegenstand der Erfindung sind Monoester von ,.-Carboxvbenzylpenicillin der allgemeinen Formel