DE2063406B2 - Acylderivate des proscillaridin a, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende praeparate - Google Patents

Acylderivate des proscillaridin a, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende praeparate

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DE2063406B2 DE19702063406 DE2063406A DE2063406B2 DE 2063406 B2 DE2063406 B2 DE 2063406B2 DE 19702063406 DE19702063406 DE 19702063406 DE 2063406 A DE2063406 A DE 2063406A DE 2063406 B2 DE2063406 B2 DE 2063406B2
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Description

—O-
= 0
OH
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom oder einen Cycloalkylrest substituiert ist, eine Alkylgruppe mit 2—4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Arylrest, der im aromatischen Kern gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder eine Methylgruppe, falls R3 eine andere Bedeutungais Wasserstoff hat, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder
einen Thenoylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I
R3 Ο
40
(I)
OH OCO
R,
worin Ri, R2 und R3 die oben angeführte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Umesterung mit einem Orthoester der allgemeinei Formel 111
R2-C(OR4J3 (UI)
worin R2 die oben angeführte Bedeutung hat und R< eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zunächst in einen cyclischen Orthoester der allgemeinen Formel IV
"°\ R 'CH1 XJ'1
(IV)
HO
worin Ri, R2 und R4 die oben angeführte Bedeutung haben — dessen freie OH-Gruppe gewünschtenfalli noch verestert oder veräthert werden kann — überführt und dieses Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IVa
R1O
(IVa)
worin die Reste Ri, R2, R3 und Rt die oben angeführte Bedeutung haben, partiell verseift.
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoffen der allgemeinen Formel I.
HO
CH3
1·
1C
(H)
45 In der deutschen Anmeldung P 19 00 898.1 sine Acetylderivate des Proscillaridins beschrieben. Es gelang jedoch dort nicht, die entsprechenden Derivate anderer organischer Säuren nach dem dort vorgeschlagenen Verfahren herzustellen, bzw. aus dem nach dem dort beschriebenen Verfahren anfallenden Isomerengemisch einzelne reine Acylverbindungen mit Ausnahme einiger Acetylderivate zu isolieren. Die Acylderivate des Proscillaridins, die sich von höheren Säuren ableiten sind daher neu.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
OH OH
worin Ri die vorgenannte Bedeutung hat, durch OH OCO
R,
R1 die Gruppe
H3C
-O-
OH
R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, die durch Halogen oder einen Cycloalkylrest substituiert ist; eine Alkylgruppe mit 2-4 C-Atomen; einen ,5 Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyl- bzw. Arylrest, deren aromatischer Kern gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann oder eine Methylgruppe, falls R3 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Thenoylgruppe bedeuten kann,
sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
zweckmäßigerweise nach folgendem Verfahren herge-
stellt werden:
Die Ausgangsglykoside der allgemeinen Formel Il
2o
(Π)
35
40
worin Ri die obengenannte Bedeutung hat, werden zunächst durch Umesterung mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III
R2-C(OR4J3
(HI)
45
worin R2 die oben angeführte Bedeutung hat und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, in einen cyclischen Orthoester der Formel IV
(IV)
55
160
worin Ri, R2 und R4 die oben angeführten Bedeutungen haben, überführt — der gewünschtenfalls an der C4-ständigen Hydroxylgruppe mittels eines Alkylie-
rungs- oder Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V
R3X
(V)
worin R3 die oben angeführte Bedeutung, außer Wasserstoff, hat und X ein Halogenatom oder einen anderen anionisch leicht abspaltbaren Rest bedeutet, verestert oder veräthert werden kann — woraus dann durch partielle Hydrolyse, gewünschtenfalls nach vorheriger Isolierung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IVa
R, O
(IVa)
worin die Reste Ri, R2, R3 und Rt die oben angeführte Bedeutung haben, die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I entstehen.
Die Herstellung des Orthoesters der allgemeinen Formel IV erfolgt in Gegenwart saurer Katalysatoren; dem Reaktionsgemisch kann gewünschtenfalls ein inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Methylenchlorid zugegeben werden. Als saure Katalysatoren sind anorganische und starke organische Säuren, wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trichloressigsäure; Lewis-Säuren, wie beispielsweise Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid, Bortrifluorid-Ätherat oder Kupfersulfat; sowie saure Ionenaustauscher, wie Amberlite IR 120 oder Dowex 50, verwendbar.
Die Reaktion erfolgt zwischen O0C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.
Die anschließende partielle Hydrolyse des intermediär entstehenden cyclischen Orthoesters der oben angeführten Formel IVa erfolgt, gegebenenfalls nach Wiederaufnahme in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylacetat, in Gegenwart von wäßriger Säure. Als besonders günstig hat es sich erwiesen, das Reaktionsgemisch nach der Umesterung mit der wäßrigen Säure zu versetzen und die partielle Hydrolyse direkt anschließend durchzuführen. Als wäßrige Säure kann eine beliebige wäßrige Lösung mit einem pH-Wert von 4 oder kleiner verwendet werden. Die Reaktion verläuft stereoselektiv, derart, daß man in der Regel von den an sich möglichen Derivaten einheitlich das Produkt mit veresterter OH-Gruppe in 2'-Stellung erhält. Die Acylierung der Geständigen freien Hydroxylgruppe kann nach jedem Acylierungsverfahren durchgeführt werden, soweit es die Stabilität der Verbindung IVa erlaubt. Sie kann mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure, beispielsweise einem Acylhalogenid, Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid aus einer Säure und einem Kohlensäuremonoester bei Raumtemperatur in einem
inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels erfolgen, Als säurebindende Mittel können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Letztere, beispielsweise Pyridin, können dann, in einem entsprechenden Überschuß eingesetzt, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Zur Beschleunigung der Acylierung kann 4-Dimethylaminopyridin als Acylierungskatalysator mit und ohne Zusatz von Triäthylamin verwendet werden. Die Alkylierung der Geständigen freien Hydroxylgruppe wird vorzugsweise mit Alkyljodid in Gegenwart von Silberoxid in Dimethylformamid durchgeführt.
Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II ist das Proscillaridin A. Dieses ist aus der Literatur bekannt und läßt sich beispielsweise aus der weißen Meerzwiebel nach üblichen Methoden gewinnen, z. B. nach A. S t ο 11 e. a., Helvet. Chim. Acta, 34, Seite 1431 (1951).
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Herzglykoside besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere besitzen sie eine positiv inotrope Wirkung am isolierten Meerschweinchenvorhof sowie am Herz-Lungen-Präparat, die die des g-Strophanthins bei wesentlich geringerer Toxizität übertrifft. Sie können zur Behandlung von Herzinsuffizienzen eingesetzt werden. Als Dosierung werden Mengen zwischen 0,05 und 5,0 mg, vorzugsweise zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2'-Butyryl-proscillaridin A
1 g Proscillaridin A wird in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 1 ml Orthobuttersäuretriäthylester unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion neutralisiert man mit Triäthylamin und zieht das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° Badtemperatur ab. Der Abdampfrückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und zur Hydrolyse des cyclischen Orthoesters mit 50 ml 2 η-Schwefelsäure geschüttelt. Nach zweimaligem Waschen der organischen Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Fp.213-214°C;Ausbeute:910mg = 80,5%d.Th.
Beispiel 2
2'-Benzoyl-proscillaridin A
1 g Proscillaridin A wird, entsprechend Beispiel 1, mit Orthobenzoesäuretrimethylester umgesetzt. Zur Hydrolyse fügt man zum Reaktionsgemisch 2 ml Wasser und weitere 50 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu. Nach beendeter Spaltung des Orthoesters neutralisiert man die Lösung durch Zugabe von Triäthylamin, dampft im Vakuum bei 50° Badtemperatur ein, danach kristallisiert man aus Äthanol um.
Fp. 236 - 240° C; Ausbeute: 1,015 mg = 84,5% d. Th.
In analoger Weise wurden hergestellt:
Beispiel 3
2'-Propionyl-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Orthopropionsäuretrimethylester entsprechend Beispiel 1.
Fp. 203-2070C.
Beispiel 4
2'-(y-Chlorbutyryl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Ortho-y-Chlorbuttersäure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
Fp. 183-1840C.
Beispiel 5
2'-(Cyclopropylcarbonyl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Ortho-cyclopropancarbonsäure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
Fp. 196-2100C.
6c Beispiel 6
2'-(Cyclopentylcarbonyl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Orthocyclopentancarbonsäure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
Fp. 201-2030C.
Beispiel 7
2'-(Cyclohexylcarboxyl-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Orthocyclohexancarbonsäure-trimethyl-
63 406
ester entsprechend Beispiel 1. Fp.218-223°C.
Beispiel 8
2'-(Cyclooctylcarbonyl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Ortho-cyclooctancarbonsäure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
Beispiel 9
2'-(CyclopentylacetyI)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Ortho-cyclopentylessigsäure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
Fp.l59-161°C.
Beispiel 10
2'-(Cyclohexylacetyl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Ortho-cyclohexylessigsäure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
Fp. 187-190° C.
Beispiel 11
2'-(j9-Phenylpropionyl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A aus Ortho-ji-phenylpropionsäure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
NMR: aufgenommen in Dimethylsulfoxid
λ = 7,2 ppm; Singulett (5 Protonen) —<f \
Λ = 2,77 ppm; Multiplen (2 Protonen)—C-CH2-
Standard: TMS σ
10,00 ppm.
Beispiel 12
2'-()>-Phenylbutyryl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Ortho-y-phenylbuttersUure-trimethylester entsprechend Beispiel 1.
NMR: aufgenommen in CDCI3
Λ = 2,7 ppm; Singulett (5 Protonen) —<f \ ή = 7,3 ppm; Singulett (2 Protonen) - 0-C-CH2-
Beispiel 16
2'-Acetyl-4'-methoxy-proscillaridin A
1 g Proscillaridin wird, entsprechend Beispiel 1, mil Orthoessigsäure-triäthylester umgesetzt. Nach derr Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit Triäthyl· amin wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, dei Rückstand in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 2 g Silberoxid und 2 ml Methyljodid 20 Stunder im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert man den Rückstand aus Chloroform-Äther um.
Fp. 140-148°C;Ausbeute:787mg - 69,5% d. Th.
Analog zu Beispiel 16 wurden folgende Verbindung« hergestellt:
Beispiel 17
2'-Propionyl-4'-methoxy-proscillaridin A aus Proscil laridin A, Orthopropionsäure-trimethylester und Me thyljodid/Silberoxid. Fp. 154-156° C.
Beispiel 18
2'-Cyclopentylformyl-4'-methoxy-proscillaridin A au: Proscillaridin A, Ortho-cyclopentancarbonsäure-trime thylester und Methyljodid/Silberoxid.
Fp. 123-134° C.
Pharmazeutische Zubereitungen A) Tabletten
!Tablette enthält:
2'-(/?-Phenyl propiony I)-
proscillaridin A
Milchzucker Kartoffelstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
0,25 mg
85,75 mg
30,0 mg
3,0 mg
1,0 mg
120,00 mg
Standard-.TMSö - 10,00 ppm. Beispiel 13
2'-(p-Fluorbenzoyl)-proscillaridin A aus Proscillaridin A und Ortho-p-fluorbenzoesäUre-trläthylester entsprechend Beispiel 1. SS
Fp;i54^i60°C.
Beispiel 14
^'-(p-ChlorphenylacetylJ-proscillaridin A aus Proscil· laridin A und Ortho-p-chlorphenylessigsäure-triäthylester entsprechend Beispiel 1.
Fp. 132-142" C.
Beispiel 15
2'-Benzoyl-4'-thenoyl-proscillarld!n A aus Proscillari- 6s din A, Örthobenzqesäuretrlmethylester und Then(2)oylchlorld.
Fo. 164-17O0C.
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Meng« Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt dies« Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mi Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%iger wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm Trocknung bei 4O0C. Das getrocknete Granulat wire nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesi umstearat vermischt. Aus der Mischung werder Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 120 mg. Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
B) Dragees 1 Drageekern enthält:
2'"(y-Chlorbutyryl)·
proscillaridin A
Milchzucker Mjalsstärke Polyvinylpyrrolidon Mugneslumstearat
0,25 mg
32,25 mg
15,0 mg
2,0 mg
0,5 mg
50,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker Intensiv verrieben, mit dem restlichen
Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40° C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg.
Stempel: 5 mm gewöibt.
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg.
C) Dragees 0,125 mg inter B) angej 0,0125 g
1 Drageekern enthält: 32,375 mg 0,3 g
2'-(Cyclopentylcarbonyl)- 15,0 mg Zusammensetzung 0,1g
proscillaridin A 2,0 mg 100 ml Tropflösung enthalten: 30,0 g
Milchzucker 0,5 mg 2'-(ß-Phenylpropionyl)-
Maisstärke 50,000 mg proscillaridin A 1,0 g
Polyvinylpyrrolidon Herstellungsverfahren Saccharin-Natrium 100,0 g
Magnesiumstearat Die Herstellung erfolgt wie oben ι Sorbinsäure
D) Tropfen Äthanol
Herrenliköressenz
(Haarm.Ä Reimer)
Dest. Wasser, ad.
E) Ampullen
Ampulle enthält:
2'-Propionyl-proscillaridin A 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600 700,0 mg
Weinsäure 150,0 mg Dest. Wasser, ad. 3,0 ml
Herstellungsverfahren
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3-ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
F) Suppositorien Zäpfchen enthält:
2'-Propionyl-proscillaridin A
Milchzucker
Zäpfchenmasse
(z. B.WitepsolW45)
0,25 mg 4,75 mg
1695,0 mg 170ÖÖÖmg
35 Herstellungsverfahren
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
G) Suppositorien Zäpfchen enthält:
40
Herstellungsverfahren
Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
2'-Acetyl-4'-methoxyproscillaridin A
Milchzucker
Zäpfchenmasse
(z.B.WitcpsolW45)
0,125 mg 4,875 mg
1695,0 mg 1700,000 mg
45
Verbindung der l'ormel Wirkung Resorption
(Meiirsbhwoinchon) (Ratte)
LD Herstellungsverfahren Die Herstellung erfolgt wie oben unter F) angegeben.
Wirkungsdauer liliminulionsgcschWiiuligkuil (Meerschweinchen) (MLO -=■ miiilnv l.ciuldosis)
nig/ky i. v.
^;l00-R%
CHj-CO/CHj 0,573
cyclo—C3H9-CO/H 0,703
cyclo—CjHj- CO/H v' 0,716
CI-/~V-CH2—CO/H 0,933
C2HS-CO/CH3 0,883
H/H (Prosellluridin A) 0,465
CH,CO/H (2'-Acetyl-Pr.) 0,410
100% 100% 100%
97%
98%
16,5% 55% 55 min
25 min
27 min
63 min
63 min
42 min
92 min
h - tl%MLD/h I68|*g/kg*h - 24%MLD/h 160 »g/kg · h - 22% MLD/h
89 μκ/kg · h - 9,5% MLD/h
84 μυ/kg · h » 9,5% MLD/h
67 μβ/kg · h - 14% MLD/h 27 μβ/kg · h - 6,5% MLD/1

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
H
(D
R1 die Gruppe
H3C
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