DE2105191A1 - 2 Tetrazolylchromondenvate, Ver fahren zu ihrer Herstellung und Arznei praparate - Google Patents

2 Tetrazolylchromondenvate, Ver fahren zu ihrer Herstellung und Arznei praparate

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DE2105191A1
DE2105191A1 DE19712105191 DE2105191A DE2105191A1 DE 2105191 A1 DE2105191 A1 DE 2105191A1 DE 19712105191 DE19712105191 DE 19712105191 DE 2105191 A DE2105191 A DE 2105191A DE 2105191 A1 DE2105191 A1 DE 2105191A1
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tetrazol
ethanol
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dimethylformamide
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DE19712105191
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Gwynn Pennant Shaw David Cardiff Wales Peel Mervyn Evan London Ellis, (Großbritannien)
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Allen and Hanburys Ltd, London
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Description

" 2-Tetrazolylchromonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "
Priorität: 5. Februar 1970, Grossbritannien, ITr. 5 533/70 12. Februar 1970* Grossbritannien, Nr. 6 804/70
Die Erfindung betrifft 2™Seira;:ol3'ichronK.>nderivate der allgemeinen Formel I
in der R-. ? H0 und 3:;, die gleit;!?, oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder- Halogenatomen, Aikylres ic- mit 1 bis 6 C-Atomen, Nitro-= oder Aminogruppen, alkylsubstitiiierte Aminogruppen, Hydrcxy-, Carboxyl- oder Carbonsäureestsrgruppen, Alkozyrente,
O1 die OJc^'„oenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxycarbonylgruppe
-» substituiert sind, oder Aryloxyreste oder heterocyelisahe Reste J^ bedeuten, oder die Reste R-^ und Hp zusammen einen Cycloalkylrest
darstellen, und ihre Salze mit Basen oder Säuren.
ORIGINAL INSPECTED
Die Salze rait Basen können sich von organischen Lasen ableiten, wie Dimethylaminoäthanol, oder von anorganischen Basen, wie Ua-
und
triunihydroxid, Kaiiumhydroxid / Ammoniumhydroxid. Sofern die
Reste R-,, Rp und R^ basische Gruppen enthalten, bilden die Ver-
oder bindungen der Erfindung auch Salze mit anorganischen /organischen
Säuren.
In den Verbindungen der Erfindung, in denen R-,, Rp 0^ er R., eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten, leitet sich die Alkoholkomponente vorzugsweise von niederen aliphatischen Alkoholen ab. Die Alkylreste sind vorzugsweise Methyl- nder ß !'^y!gruppen. Die Alkoxyreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Der Aryloxyrest ist vorzugsweise eine Benzyloxygruppe und der heterocyclische Rest vorzugsweise die Tetrazolylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind: 2-(Tetra3ol-5-yl)-chror«ion,
2~-(Tetrazol-»5-jl )-S-~rueth.ylchromon und das Dimethylaminoäthf.r.oisalz,
2-(Tetra2ol~5-yl)~7~methylchromon,
2- (Tetrazo 1-5-yl )-3-ne fchylchroinon,'
2-(Tetrasol-5-yl )-5» 7-dimethylchronion,
2-(Tetrazol-?-yl )~3-mctliylchr ornon,
2-(Tetrazol-5-yI)-5-nethoxyehromon,
2-(i1etra3ol-5-3rl)-7-n3ethoxychroraon,
2~(Tetrasol-5-yl)-6~chlorchronon,
2-(Tetrasol-5-yl)~6-nitrochromon,
2~(Tetrasol-5-yl)-ohromon-6-carbonsaureäthyleeter, 2-(Tetrazol~5~yl)-chromon-6-carbonöäure,
109835/1832
2-(Tetrazol-5-yl)-5-(2-hydroxyäthoxy)-chromon-monohydrat, 2-(Tetrazol-5-yl)-7-benzyloxyehromon,
2-(Tetrazol-5-yl)-7-äthoxycarbonylmethoxychromon, 2-(Tetrazol-5-yl)-6-dimethylaiainochromon, 2,6-Di-(tetrazol-5-yl)-chromon und
6,7,8,9-Tetrahydro-ii-(5-lH-tetrazolyj-4H-naphtho-/2f3-b/pyran-4-on. ■
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 2-Tetrazolylehromonderivate der allgemeinen Formel I1 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Nitril der allgemeinen. Formel II
(II)
in der R-, , R2 un^ % d^e obige Bedeutung haben, mit Stickstoffv/asserstoffsäure oder'deren Salz umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R^ und IU eine Carbonsäureestergruppe bedeutet, verseift und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
Als Salze der Stickstoffwasserstoffsäure werden im Verfahren der Erfindung z.B. Natriunazid, Ammoniumazid oder Salze mit organischen Basen, wie Anilin, verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Άthylenglykoldimethylather, bei Tempera-
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- 4 türen von 50 bis 100 C durchgeführt.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Nitrile der allgemeinen Formel II können nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden nach folgenden Reaktionsschemata
hergestellt werden:
NH,
(1) R-COOH > R-COOAIk —2^ R-CO-NH2 (Alk = Alkylreat)
NH,
(2) R-COOH > R-COCl ^ R-CO-NH2
Cl-COOCpHc
(3) R-COOH =-4 R-CO-O-CO-CpHc > R-CO-NH9
( 4) R-CO-NH2
> R-CS
R = Chromonrest.
Ein weiteres Verfahren besteht in der Umsetzung eines Alkyl-(2-hydroxyphenyl)-ketons der allgemeinen Formel III mit Oxal· saurediathylester in Gegenwart von Hatriumäthylat oder mit
Oxalsaureäthylesterchlorid in Pyridin. Die Umsetzungen sind nachstehend schematiseh wiedergegeben.
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COCII2R3+ COOC2H5
I2R3
III
COOC2H5 COOC,
OH
COCHnR., COGI
c 3
Pyridin_ λ
109835/1692
(I)
ORIGINAL INSPECTED
■DR. ELISABETH 3UNG
DR. VOLKER VOSSIUS Dt, JÖRGEN SCHIRDEWAHN PATEMTA M WÄLTI
J3.
i: 3450*7
P 21 05 I9I.2
Allen & Hanburys Ltd.
u.Z.: P 87OC (SS 2240)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach den vorstehend beschrie benen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und PL· einen Cycloalkylrest bilden, können aus dem entsprechenden Amid durch Umsetzung mit einem Arylsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin nach folgendem Reaktionsschema hergestellt v/erden:
R-COOH-
~> R-COOAIk
• R-CO-NHp
Alk = Alkylrestj R = Chromonrest.
Die Nitrile werden auf die vorstehend geschildexte Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Wenn die Reste R, oder R,- in der allgemeinen Formel I eine Carb oxylgruppe bedeuten, so können die entsprechenden freien Carbonsäurederivate r.-'.3 den entsprechenden Estern durch Hydrolyse hergestellt WVU'::".
Ld e Vep^irA'ÄSis:^" der Erfindung Icörmen aio onicse isoliert und vor e:i.n.em GaIs :Ln e.;r. sr.eier'".■"- GaIz nuch ;ibil:r;en Verfahren u^-'.ev.'rir,-deIt ivoiden,
;.'ie 7erbir:d:\r..^en dar· J',rΓ!ηάν,ηΐζ sind v;c;'t':r :;ile Ar^ncimittoJ.. Sie hen.Tion die Fi'?-i.v^':z":J;:.v \-·λ\ fjyj:.i.-:.nvv'?r:e:i ^'j." Andi^eri-Aatikorp-·1;"·- Reakt'-'nen, v;5e td.-- b·:..: aer· Π-.-tv-? wänr-i'^i ;-: ip.es PC Λ-Te s'::.; ■'.-!r-.a.u:· ver cutaner An:-pn:/-!-:>d .,t·-.^; t nach 3r;:i.lv:; e, J. Iminunol. lS;c7, '■-£., (2), Ljelte lld) dr-ei :,ordj;i, Da^'/d e-inor. aaderen Teiit, de;- -/"V. M:>ii-:o ec al., J, I-.-iv.ur.ol, 1968, _^£, Hei te "527, beschrieb·.-!· '^--, wurde ^ ε ze igt, daß be:i':d -;;-;: t ρ Cdr'-niondori'.'■;. t;e die Freisob^un;;; T.---;:
Histamin durch zwei Kd.v:^i;on von Aiii-i;cörpev ;- he:;:,■■:.η . Bei.bpiel^-
1098 3 5/1692
ORIGINAL INSPECTED
weise ist 2-(Tetrazol-5-yl)-chromon bei intravenös verabreichten Dosen von 1 mg/kg bei dar sensibllisierten Ratte 15 Minuten vor der Antigsnzufuhr 1,5 mal so aktiv wie !ntal, d.h. Dlnatriumchromoglycat. Diese Verbindungen sind daher wertvoll zur Behandlung von Zuständen, bei denen die Reaktion von Umweltantigenen mit Antikörpern vom Reagintyp ursächlich eine Rolle spielen, wie z.B. beim allergischen Asthma,, dem Heuschnupfen, der Urticaria, Ekzemen und der Neurodermitis diffusa.
Somit betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, bestehend alia einer Verbindung der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffer und bzw, oder Verdünnungsmitteln und pharmazeutischen Verarbeitungshilfsmitteln.
Die Arzneipräparate können z.B. als Tabletten, Kapseln, Sirup oder Emulsionen vorliegen. Zur Inhalation können die Arzneipräparate in Form eines Pulvers oder als Aerosolpräparat vorliegen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 2-(Tetrazol-5-yl)-chromon (a) Chromon-2-oarboxamid
In eine eisgekühlte Lösung von 6 g Chromon-2-carbonsäureäthylester in 60 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren 20 Minuten Ammoniakgas eingeleitet. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,6 g. Nach Umkristallisation schmilzt die Verbindung bei 256 bis 257°C XZers. }i "
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ORIGINAL INSPECTED
(b) 2-Cyanchromon
Ein Gemisch aus 5 g Chromon~2-carboxamid, 7,5 g p-Toluolsulfonylchlorid und .6,5 ml Pyridin in 30 ml Dimethylformamid-wird 8 Stunden auf 85 bis 900C erhitzt und gerührt. Nach 16 bis 18 stündigem Stehen wird das Gemisch in 250 ml Wasser eingegossen, und die. ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,3 g; Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 127 bis 1280C.
(c) 2~(Tetrazol-5-yl)-chromon
r»-Vi Gemisch aus 3,2 g 2-Cyanchromon, 1,83 g Natriurjazid und 1,39 g Amm.oniumchlorid in 30 ml Dimethylformamid wird 8 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach werden überschüssiges Natriumaz.id und Ammoniumchlorid abfiltriert, und das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf p„ 2 angesäuert. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden abfiltriert und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g vom F. 270 bis 271°C (Zersetzung).
Beispiel 2
2-(Tetrazol-5-yl)-6-metnylchromon
(a) e-Methylehroaon-^-carboxatnid
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 25 g 6-Methylchromon-2-carbonaäureäthylester in 250 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt.
Ausbeute 22,4 g. Nach ümkristalliBation aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 325 bis 3290C (ZersV)/
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ORIGINAL INSPECTED
(b) 2-Cyan-6-methylchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 10,2 g 6-Methylchromon-2-carboxaraid mit 13,7 g p-Toluolsulfonylchlorid und 12 ml Pyridin in 40 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 6,8 g; F. 160 bis 16l°C aus Äthanol.
(c) 2-(Tetrazol-5-yl)-6-methylchromon
Gemäss Beispiel 1 (e) werden 2,7 g 2-Cyan-6-methylchromon mit 1,4 g Natriumazid und 1,2 g Ammoniumchlorid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 2,4 g vom F. 273 bis 274°C (Zers. ) aus Methanol-Dimethylfcmiu.n:id,
0,6 g des erhaltenen Tetrazolylchromons werden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 2 ml Dimethylaminoäthanol vermischt. Die Lösung wird filtriert und mit 50 ml Äther verdünnt. Hierbei scheiden sich "0,621 g des Dimethylaminoäthanolsalzes in Form von weisslichen Kristallen aus. F. 180 bis 1830C. Ab 1760C erfolgt Br-' weichung.
Beispiel 3
2-( Tetrazol-5-yl )-7-methylchronion
(a) 7-Methylchromon-2-"Carbonsäureäthyiester In eine durch Auflösen von 18,4 g Natrium in 700 ml wasserfreiem Äthanol hergestellte Lösung von Natriumäthylat wird unter Rühren ein Gemisch aus 60 g 4-Methyl-2-hydroxyacetophenon und 116,8 g Oxalsäurediäthylester eingetragen« Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend mit 112 ml konzent'rierter Salzsäure versetzt. Hierbei erfolgt die Cyclisation des intermediär entstandenen 4-Methyl-2-hydro;cybenzoylbrenztraubensäureäthylesters. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss ge-
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ORfGlNAL INSPECTED
kocht, anschliessend abgekühlt und in Wasser eingegossen. Die ausgeschiedene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser, wässriger Natriumbicar.bonatlösung und nochmals mit V/asser gewaschen. Ausbeute 67 g. F. 57 bis 580C aus wässrigem Äthanol.
(b) 7-Methylchromon-2~carboxaniid
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 40 g 7-Methylchromon—2-earbonsäureäthylester in 400 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt,
Ausbeute 33,6 g. P. 322 bis 323°C (Zers. )aus Äthanol- '_'
Dimethylformamid.
(c) 2-Cyan-7-me thy lehr onion
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 30 g 7-Methylchromon-2-carboxamid mit 42,1 g p-Toluolsulfonylchlorid und 36 ml Pyridin in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 18,7 g. P. 146 bis 147 C aus Äthanol.
(d) 2-(Tetrazol-5-yl)-7~methylchromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 15 g 2-Cyan-7-methylehroraon mit 6,8 g Natriumazid und 5,6 g Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt« Ausbeute 13,5 g. P. 275 bis 2760C S.\'~. (Zers.) ans Äthanol. ~~_.
Beispiel 4
2-( Tetragol-5-yl )-8-niethylchromon
(a) 8-Methylehromon-2-carbonsäureäthylester Gemäss Beispiel 3 (a) werden 30 g 3-Methyl-2-hydroxyaeetophenon mit 58,4 g Oxalsäurediäthylester in Gegenwart von Natriunäthylat (hergestellt aus 9,2 g Natrium in 300 ml wasserfreiem Äthanol) und anschliessende Behandlung mit 56 ml konzentrierter Salzsäure
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ORIGINAL INSPECTED
umgesetzt. Ausbeute 38 g* P. 100 bis 1010C aus Äthanol.
(b) 8-Methylchrornon--2«-carboxanii<i
Geraäss Beispiel 1 (a) werden 30 g 8-Methylchromon-2-carbonsäureäthylester in 250 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 22,5 g. P. 285 bis 2870C (Zers.) aus Äthanol-Dirne thy I formamid.
(c) 2-Cyan-8-methylchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 20,3 g 8-Methylchromon~2-carboxamid mit 27,5 g p-Toluolsulfonylchlorid und 25 ml Pyridin in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 17 g. P. 99 bis 1000C aus Äthanol.
(d) 2-(Tetrazol-5-yl)-8-methylchromon
Gemäüs Beispiel 1 (c) werden 11,0 g 2-Cyan-8-methylchromon mit 4,7g Natriumazid und 4,0 g Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 14,6 g. P. 264 bis 2650C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 5
2-(Tetrazol-5-yl)~5,7-dimethylchromon
(a) 517-Dimethylohromon-2-carbQnsäureäthylester Gemäss Beispiel 3 (a) werden 32,8 g 4,6-Dimethyl-2-hydroxyacetophenon mit 58,4 g Oxalsäurediäthylester in Gegenwart von Hatriumäthylat (hergestellt aus 13,8 g Natrium und 450 ml wasserfreiem Äthanol) und anschliessende Behandlung mit 84 ml konzentrierter Salzsäure umgesetzt. Ausbeute 32,6 g. P. 136 bis 1370C aus wässrigem Äthanol.
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ORIGINAL INSPECTED
(b) 5«7-Dimethylehrofflon-2-carboxamid
ilemäas Beispiel 1 (a) werden 30 g 5#7-Dlmethylchromon-2~carbon~ säureäthylester in 300 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 25,4 g. P. 337 bis 3380C (Zers.) aus Äthanol-Dirnethylformamid.
(c) 2-Cyan-5,7-dimethylohromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 21,7 g 5,7-Dimethylchromon--2-carboxamid mit 28,5 g p-Toluolsulfonylchlorid und 24 ml Pyridin in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 14,7 g. F. 145 bis 146 C aus Äthanol,
(d) 2-(Tetrazol-5-yl)-5,7-dimethylchromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 8 g 2-Cyan-5,7-dimethylchromon mit-3,9 g Natriumazid und 3,2 g Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 10,2 g. F. 275 bis 2760C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 6
2-(Tetrazol-5-yl)~3~inethylchromon
(a) 3-Methylchromon-2-carbpnsäureäthylester 20 g o-Hydroxypropiophenon werden mit 36,2 g Oxalsäureäthylesterchlorid in 30 ml Pyridin 45 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml verdünnte Salzsäure (1 ; 5) eingegossen. Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 14· g. F. 90 bis 910C aus' Äthanol.
10983S/1692
™* Xj "·
(b.) 3-Hethylehromon-2-carboxamid
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 12 g 3-Methylchromon-2-carbonsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. ; Ausbeute 10,4 g. P. 250 bis 2520C (Zers.) aus Äthanol.
(c) 2-Cyan-3-methylchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 8 g 3-Methylehromon-2-carboxamid mit 11,2 g p-Toluolsulfonylchlorid und 9,5 ml Pyridin in 40 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 5*5 g« F. 145 bis 1460C aus wässrigem Äthanol. '
(d) 2-(Tetrazol-5-yl)-3-methylchromon
G-emäss Beispiel 1 (c) werden 6 g 2-Cyan-3-methylchroraon mit 3,2 g Hatriumazid und 2,6 g Amnioniumchlorid in 50 ml Dimethylfoiia-
amid umgesetzt. Ausbeute 4,3 g. F. 249 bis 25O0C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 7
2-(Tetrazol-5-yl)-5-methoxychrornon
(a) 5-Methoxyehronion~2-carbQnsäureäthylester Gemäss Beispiel 3 (a) v/erden 13,3 g 2-Hydroxy-o-methoxyacetophenon mit 25,2 g Oxalsäurediäthylester in Gegenwart von liatriumäthylat (hergestellt aus 4,6 g Natrium und 250 ml wasserfreiem Äthanol) und anschiiessende Behandlung mit 28 ml konzentrierter Salzsäure umgesetzt. Ausbeute 11,7 g. F. 125 bis 126 C aus wässrigem Äthanol.
109835/1692 ORIGINAL INSPECTED
(b) 5-I-fethoxychromon-2-carboxaKiic[
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 10 g 5-Methoxychromon-2-carbonsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt, Ausbeute 8 g. F. 284 bis 285°C (Zers. ) aus Äthanol-DimethylformarnicL
(c) 2-Cyan-5~methoxychromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 7 g 5-Methoxychromon-2-carboxamid mit 9,1 g p-Toluolsulfonylchlorid und 7,6 ml Pyridin in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 3,7 g. F. 161 bis 162 C aus Äthanol.
(d) 2-(Tetrazol-5-.yl)-5-methoxychromon
Gemäss Beispiel 1 (e) werden 2 g 2-Cyan-5-methoxychromon mit 1 g Natriumazid und 0,8 g Ammoniumehlorid in 20 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 1,6 g·. F. 256 bis 257°C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 8 2-(Tetrazol-5-yl)-7-methoxychromon
(a) 7-Methoxychronon~2-carboxamid
^ Gemäss Beispiel 1 (a) werden 25 g 7~MethoxychroiBon--2-carboriSäureäthylester in 250 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 22,4 g. F. 298.bis 3000C (Zers.) aus Äthanol-Dimethylformamid.
(b) 2-Cyan-7-methoxyohromon
Gemäss Beispiel 1 (b) v/erden 21,9 g 7-Methoxychromon-2-carboxamid mit 28,7 g p-Toluolsulfonylchlofid und 24 ml Pyridin in
153°C aus Äthanol.
70 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 17,9 g. F. 150 bis
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ORl INSPECTED
(e) 2-(Tetrazol-5-yl3«*7~gie thoxychroaon Gemäss Beispiel 1 (c) werden 15 g 2-Cyan-7-methoxychromon mit 4,9 g liatriumazid und 4fG g Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethyl· formamid umgesetzt, Ausbeute 12,9 g. F· 265 bis 2670G (Zers.) aus Äthanol,
Beispiel 9
2-(Tetrazol-5~yl)~6-chlorchromon
(a) 6-ChlorehromQn-2-carboxaroid
Gemäss Beispiel 1 (a) werden IO g 6~Chlorchromon-2-carbonsäur.e- i äthylester in 100 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 8,6 g. P. 314 bis 315°C (Zers.) aus Äthanol-Dimethylformamid.
(b) 6-»Chlor-2~cyanchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 11,15 g 6~Chlorchromon-2-earboxamid mit 19,1 g p-Toiuolsulfonylchlörid und 24 ml Pyridin in 25 ml Dimethylformamid umgesetzt, Ausbeute 6,7 g. P. 204 bis 2060C aus Äthanol,
(c) 2-(yetrazol~5-yl)-*6-ch!jorchromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 2,1 g S-Chlor-^-cyanchromon mit 1 g K&triuft&fid und 0,8 g Asuioniumchlorld in 20 al Dimtthylforeamid umgesetzt. Ausbeute 1,6 g, P, 252 b5s 2530C (Zers*) aus Äthanol,
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Beispiel 10 2-((Petrazol-5-yl)-6-bromchromon
(a) 6-Bromchromon-2-carboxamid
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 10 g 6-Bromchromon-2-carbonsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt, Ausbeute 8,2 g. P. 308 bis 31Q0C (Zers.) aus Äthanol-Dimethylformamid".
(b) 6-Brom-2-cyanchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 5,4 g 6-Bromchromon--2-carboxaniid mit 5,7 g p-Toluolsulfonylchlorid und 5 ml Pyii^a in 40 ml Dime thy If o„rmamid umgesetzt. Ausbeute 3,8 g. P. 200 bis 2010C aus Äthanol.
(c) 2-(Tetrazol-5-yl)-6-bromchromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 1,25 g 6-Brom~2-cyanchromon mit 1 g Natriumazid und 0,8 g Ammonium chi or id in 25 ml Dime thy If oitn-
amid umgesetzt. Ausbeute 1,4 g. P. 266 bis 267°C (Zers.) aus Methanol.
Beispiel 11
2-(Tetrazol-5-yl)-6-nitrochromon
(a) 6-l·IitrochromQn-2--carboxamid
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 12 g 6-IJitrochromon-2-carbonsäureäthylester in 125 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 10,4 g. P. 302 bis 3O5°C (Zers.) aus Äthanol-Dimethylformamid.
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(b) 2-Cyan-6-nitrochromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 9,4 g 6-Nitrochroinon-2-carboxami<i mit 10,4 g p-Toluolsulfonylchlorid und 10 ml Pyridin in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 4,9 g. F. 150 bis 1510C aus Äthanol.
(c) 2-(Tetrazol-5-yl)-6-nitrochromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 4 g 2-Cyan-6-nitrochromon mit 1,6 g Natriumazid und 1,3 g Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 4,4 g. F. 256 bis 2570C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 12 2-(Tetrazol-5-yl)-chromon~6~carbonsäureäthylester
(a) Chromon-2,6-dicarbonsäurediäthylester
Gemäss Beispiel 3 (a) werden 30 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäureäthylester mit 43,8 g Oxalsäurediäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat (hergestellt aus 6,9 g Natrium und 200 ml wasserfreiem Äthanol) und anschliessende Behandlung mit 42 ml konzentrierter Salzsäure umgesetzt. Ausbeute 27 g· 1?. 126 bis 127°C aus Äthanol.
(b) 6-Äthoxycarbonylchromon-2-carboxam.ld
Gemäss Beispiel l(a) werden 24 g Chromon-2,6-dicarbonsäurediäthylester in 250 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt, Ausbeute 20,7 g. P. 306 bis 3080C (Zers.) aus Äthanol-Dirne thy !formamid.
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(c) 2-Cyanchromon-6-carbonsäureäthylester
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 18 g ö-Äthoxyearbonylchromon-^- carboxamid mit 19,6 g p-ToluolsulfonylChlorid und 18 ml Pyridin in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 15,3 g. F. 161 bis 162 C aus Äthanol.
(d) 2-(Tetrazol-5-.yl)--chromon-6-carbonsäureäthylester
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 10 g 2-Cyanchromon-6-carbonsäure~ äthylester mit 3,5 g Natriumazid und 2,9 g Ammoniumchlorid in 80 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 7,7 g« F. 233 bis 234°C aus Äthanol.
Beispiel 13
2-(Tetrazöl-5-yl)-chromon-6-carbonsäure 5,0 g 2-(Tetrazol~5-yl)-chromon-6-carbonsäureäthylester v/erden mit 30 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die sich beim Abkühlen ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,7 g. F. 293 bis 294-0C (Zers.) aus Äthanol-Dimethylformamid.
Beispiel 14
2-(Tetrazol-5-yl)~5-(2-hydroxyäthoxy)-chrümon-monohydrat (a) 5-(2-HydroxyäThoxy)-chromon-2--carboxami(I
ft
1,4 g 5-(2~Hydroxyäthoxy)~chromon-2~carbonsäureäthylester in 30 ml Äthanol und 10 ml Methylenchlorid werden im Eisbad abgekühlt. In die Lösung wird 3 Stunden unter Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute 1 g. F. 248 bis 249°C. Nach Umkristallisation aus Methanol schmelzen die farblosen Nadeln bei 252°C.
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(b) 5-( 2-Hydroxyäthoxy )-chromon-2-car"bozamid-f or mi at Zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,7 g 5-(2-Hydroxyäthoxy)-chromon-2-carbox.amid in 15 nil Pyridin v/erden bei O C 20 ml eines Gemisches aus Essigsäure und Ameisensäure in solcher Geschwindig keit eingetropft, dass die Temperatur unterhalb 5 C bleibt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0 bis 50C und hierauf 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 600C getrocknet. Ausbeute 1,8 g. P. 220 bis 2210C.
(c) 5-(2-Hydroxyäthoxy)-chromon-2-carbonitril-formiat
1,4 g 5-(2-Hydroxyäthoxy)-chromon-2-carboxamid, 9,5 g p-Toluol~ sulfonylchlorid, 20 ml Pyridin und 20 ml Dimethylformamid v/erden 90 Minuten auf 70°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, in 200 ml Wasser eingegossen und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit V/asser gewaschen und bei 600C getrocknet. Es werden 0,7 g hellbraune Kristalle erhalten. P. 125 bis 1360C.
(d) 2-(Tetrazol-5-yl)-5-(2-hydroxyäthoxy)«-chromon-monohydrat 0,7 g 5-(2~Hydroxyäthcxy)-chronion-2-carbonitril-formiat, 0,18 g Natriumazid, 0,14 g Ammoniumchlorid und 10 ml Dimethylformamid werden 3 Stunden auf 900C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und in 200 ml Wasser eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,7 g. P. 200 bis 2020C. Die Kristalle, werden nit 50 ml 2 η Salzsäure 1 Stunde auf 8O0C erwärmt und gekühlt^ Danach wird das Gemisch in 50 ml Wasser eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute
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0,5 g. F. 216 bis 217°C.
Beispiel 15 2-(Tetrazol-5-yl)-7-'benzyloxychromon
(a) 7-Benzyloxychromon-2-carboxamid
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 15 g T-Benzyloxychromon-^-carbonsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 13,2 g. F. 280 bis 282°C (Zers.) aus Äthanol-Dirne thylformamid.
^ (b) 7-Benzyloxy-2-cyanchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 10 g 7-Benzyloxychromon-2-carboxamid mit 9,8 g p-Toluolsulfonylchlorid und 8 ml Pyridin in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 7,7 g. F. 135 bis 1360C aus Äthanol.
(c) 2-(getrazol-5-.yl)-7-benzyloxyGhromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 6 g 7-Benzyloxy-2-cyanchromon mit 2,1 g llatriumazid und IJ g Ammoniumchlorid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 4,2 g. F. 235 bis 237°C (Zers.) aus ™ Äthanol.
Beispiel 16
2-(Tetrazol-5-yl)-7~äthoxycarbonylmethoxyohiOmon (a) 7-Äthox.ycarbonylmethoxychromon-2-carbonsäureäth.ylester 25,5 g 7-Hydroxychromon-2-carbonsäureäthylester, 10 g Kaliumcarbonat und 17,5 g Bromessigsäureäthylester in 100 ml Aceton werden 8 Stünden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der feste Rückstand mit Wasser versetzt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und aus wässrigem Äthanol
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umkristallisiert. Ausbeute 22,6 g. F. 113
(b) 7~Äth.oxycarbonylmethQxychromon-2-carboxamia
Gemäss Beispiel 1 (a) werden 20 g 7-Äthoxycarbonylmethoxychromon-2-carbonsäureäthylester in 200 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute .15,6 g. F. 270 bis 2710C aus Äthanol-Dimethylformamid.
(c) 2-Cyan-7-äthoxycarbonylmethoxychromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 14»3 g 7-Äthoxycarbonylmethoxychromon-2-carboxamid mit 14 g p-Toluolsulfonylchlorid und 11,8 ml Pyridin in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 9,6 g. F. 127 bis 1280G aus wässrigem Äthanol.
(d) 2~(Tetrazol-5-yl)-7-äthoxycarbonylmethoxychromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 5 g 2-Cyan-7-äthoxycarbonylmeth-oxychromon mit 1,8 g Natriumazid und 1,5 g Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 4,2 g. F. 237 bis 238°C aus Äthanol.
Beispiel 17
2-(Tetrazol-5-yl)-6-dimethylaminochromon-hydrochlorid Ein Gemisch aus 3,1 g 2-(Tetrazol-5-yl)~6-nitrochromon, 5 ml 40prozentiger wässriger Pormaldehydlösung, 20 ml Äthanol, 25 ml Wasser, 1 g Natriumacetat, 1 g Holzkohle und 1 g Palladiumchlo— ■ rid gelöst in 1 ml 2 η Salzsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Danach wird das Gemisch filtriert und der Katalysator mit Äthanol extrahiert. Die vereinigten Lösungen werden stark eingedampft. Beim Abkühlen scheiden sich 1,4 g Produkt aus, das aus Äthanol umkristal-
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lisiert v/ird. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb 34O°C.
Beispiel 18 2,6-Di-(tetrazol-5-yl)-chromon
(s.) Chromon-2,6-dicarbonsäure
20 g Chromon"-2,6-dicarbonsäurediäthylester werden in einem Geraisch aus 200 ml Eisessig und 100 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 16,5 g.
Ϊ1. 312 bis 314°C (2ers.) aus Äthanol.
Chromon-2,6-dicarboxamid
23,4 g Chromon-2,6-dicarbonsäure werden in 0,2 ml Dimethylformamid und 150 ml Dichloräthan gelöst, mit 22,5 ml Thionylchlorid versetzt und 7 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Danach werden überschüssiges Thionylchlorid und Dichloräthan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichloräthan aufgenommen und mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 21,5 g«
...-." Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallit siert. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb 350 C.
(c) 2,6-Dicyanchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 16* g Chromon—2,6-dicarboxamid mit 39,3 g p-Toluolsulfonylchlorid und 4J,6 ml Pyridin in 150 ml
Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 4,2 g.
P. 245 bis 2460C aus Äthanol.
(d) 2,6-Di-(tetrazol-5-.yi)-chromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 3 g 2,6-Dicyanchromon mit 3 g
Natriumazid und 2,4 g Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid
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umgesetzt. Ausbeute 2,4 g. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb 330 C.
Beispiel 19
6,7,8,9-Tetrafayaro-2-( 5-lH-tetrazolyl)-4H-naphtho-/2,3-b7 pyran-4-cn
In eine Lösung von 4,8 g 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-naphtho /^^-b/pyran^-carbonsäureätb-ylester in 250 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Eiskühlung 6 Stunden Ammoniakgas eingeleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 4,1 g des entsprechenden 2-Carboxamids.
4 g des 2-Carboxamids werden mit 7,6 g p-Toluolsulfonyichlorid, 36 ml Pyridin. und 36 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 65 bis 70°C erwärmt und gerührt. Danach wird die Lösung abgekühlt und in 500 ml Wasser eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird durch eine Filtrierhilfe filtriert und das PiI-trat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ipopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g des entsprechenden 2-Nitrils.
2 g des Kitrils werden mit 0,66 g Natriumazid, 0,54 g Ammoniumchlorid und 20 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 900C erhitzt und gerührt. Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 80 ml Wasser versetzt una angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 2,3 g des Tetrazols vom P. 273 bis 275°C erhalten.
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Beispiel 20 2-(Tetrazol-5-yl)-6,8-dibromchromon
(a) 6 ,S-Dibromchromon^-ca.rboxamid
Geraäss Beispiel 1 (a) werden 9 g 6,8-Dibromchromon-2-carbonsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Äthanol mit Ammoniak umgesetzt.. Ausbeute 8,4 g. F. 318 bis 32O0C- (Zers,) aus Ithanol-Dimethylformamid.
(b) 2-Cyan-6,8-dibromchromon
Gemäss Beispiel 1 (b) werden 6 g 6r8-Dibromchromon-2-carboxamid Tit 4,6 g Benzolsulfonylchlorid und 4,2 ml Pyridin in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 3,7 g· F. 160 bis l6l°C aus Äthanol.
(c) 2-(Tetrazol-5-yl)-618-dibromchromon
Gemäss Beispiel 1 (c) werden 3 g 2-Cyan-6,8-dibromchromon mit 0,9 g Natriumazid und 0,8 g Ammoniumchlorid in 25 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 2,9 g« F. 269 bis 27O0C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 21 2-(Tetrazol-5-yl)-3-chlorchromon
(a) 3-Chlor-2-cyanchromon
8,5 g 2-Cyar.chromon, 34 ml Sulfurylchlorid und 1 g Benzoylper- cxid werden 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird überschüssiges Sulfurylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal aus wässrigem Äthanol· umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g vom F. 161 bis 162 C.
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(Td) 2-(Tetrazol-5-yl)-3-chlorchromon Gemäss Beispiel 1 (c) werden 4 g 3-ChIor-2-cyanehromoη mit 1,9 g Natriumazid und 1,6 g Ammoniumchlorid in 25 ml Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute 3,7 g. F. 234 "bis 2360C (Zers.) aus Ithanol.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    in der R-^, R2 und %» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halcg^uitome, Alkylreste axt 1 bis 6 C-Atommen, Nitro- oder Aminogruppen, alkylsubstituierte Aminogruppen, Hydroxy-, Carboxyl- oder Carbonsäureestergruppen, Alkoxyreste, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxycarbonylgrup· pe substituiert sind, oder Aryloxyreste oder heterocyclische Reste bedeuten, oder die Reste R-, und Rp zusammen einen Cycloalkylrest darstellen und ihre Salze mit Basen oder Säuren,
  2. 2. Tetrazolylchrononderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    - N t:
    - N
    in der η den Wert 3, 4 oder 5 hat, und ihre Salze.
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  3. 3. 2-Tetrasolylchromonderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    in der R-, und Eo, die gleich, oder verschieden sein können, Wasserstoff— oder Ealogenatome, Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen,-Nitro- oder Aminogruppen oder alkylsubsti+uieite Aminogruppen, Hydroxy— oder Phenoxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4- C-Atomen bedeuten, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, und ihre Salze.
  4. 4. 2-(Tetrazol-5-yl)-chromon.
  5. 5. 2-(Tetrazol-5-yl)-6-methylchromon.
  6. 6. 2-(Tetrazol-5-yi)-7-methylchromon.
  7. 7. 2-(Tetrazol-5-yl)-S-methylchromon.
  8. 8. 2-(Tetrazol-5-yl)-5,7-dimethyiehromon.
  9. 9· 2-(Tetrazol-5-yl)-3-methylehronon.
  10. 10. 2-(Tetrahol-5-yl)-5-niethoxychromon.
    11. 2-(Tetrazol-5-yl)-7-methoxyehr onion. ·
    I*
    12. 2-(Tetrazol-5-yl)-6-chlorchromon.
    13· 2-(Tetrazol-5-yl)-6-bromchromon.
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    14. 2-( Tetrazol-5-yl)—6-nitrochroinon.
    Ii?. 2-(Tetrazel-i3-y3 J-chromon-ö-carbonsäurüäthylester.
    16. 2-(Tetrazol-5-yl)-chroiaon-6-carbon:3äure.
    17. 2-( rjJetrazol-5-yl)-5-(2-hydroxyäthoxy )-chroraon-monohydrat,
    18. 2-(Tetrazol-5-yl )-7-benzyloxychromon.
    19. 2-(Tetrasol-5-yl)-7-äthoxycarbonylmetho.x:ychromon.
    20. 2-(rJ.1etra2ol-5-yl)-6-diiaeth.ylaninochronon-hydrochlorid.
    21. 2,6-Di-(tetrazol-5-yl)—chromcn.
    22. 6,7,8,9-Tetrahydro-2-(5-lH-tetraaolyl)-4H-naphtho/2,3-b/ pyran-4-on.
    2;3. Verfahren zur Herstellung der 2-Tetrazolylchromonderivate nach Anspruch 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel II
    (TI)
    in der R-, , Rp und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haT ben und R2 auch eine Hitrilgruppe bedeuten kann, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salz umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2 und R^ eine Carbonsäureestergruppe bedeutet,
    verseift und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umset-
    1 OB 835/^6 9 2
    zung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
    24-. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass ran die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen von 50 bis 10ö°C durchführt.
    25. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und bzv/, oder Verdünnungsmitteln.
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