DE2108366A1 - Pharmakologisch wirksamer Stoff und seine Isolierung aus Cabucala madagascariensis - Google Patents
Pharmakologisch wirksamer Stoff und seine Isolierung aus Cabucala madagascariensisInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning
Az. : Hoe ΤΙ/Γ O57
Datum:
Pharmakologisch wirksamer Stoff und seine
Isolierung aus Cabucala madagascariensis
Cabucala madagascariensis ist ein zur Familie der Apocynaceen
gehörender Strauch, der in den trockenen Regionen der Westküste von Madagaskar vorkommt.(vgl, M. Pichon, "Notulae
Systematicae» XIII (19^8), Seite 202 - 203).
Es ist bereits bekannt, daß Cabucala madagascariensis eine kristalline, pharmakologisch wirksame Substanz mit blutdrucksenkenden
Eigenschaften enthält. Nach der Belgischen Patentschrift 710*860 gewinnt man diese Substanz dadurch, daß man
getrocknetes Pflanzenmaterial, vorzugsweise Stengel, gegebenenfalls
nach einer Vorextraktion zur Entfernung von Fetten, Wachsen und Sterinen, mit einem niederen Alkohol extrahiert>
den trockenen Rückstand des alkoholischen Extrakts mit verdünnten Säuren auszieht, die saure Lösung alkalisch stellt, den ausfallenden
Niederschlag nacheinander mit Äther bzw. einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Chloroform» und einem niederen
Alkohol extrahiert und den Rückstand der alkoholischen Lösung chromatographiert. Durch Elution mit neutralen Eluentien,
beispielsweise mit Chloroform/Aceton und Benzol/Aceton erhält
man den reinen Wirkstoff.
209837/1182
/2
Es wurde auch, schon vorgeschlagen (P 20 11 553.1 - Hoe 70/F 029)
den Halogenkohlenwasserstoffextrakt des Niederschlags der
alkalischen Fällung zu chroraatographiereri und mittels eines
basisch gestellten, alkoholischen Elutionsmittels einmweiteren
pharmakologisch wirksamen Stoff zu isolieren.
Es wurde nun ein weiterer pharmako1οgisch wirksamer.Stoff aus
Cabucala madagascariensis gewonnen, der eine starke blutdrucksenkende
Wirkung hat.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Isolierung eines pharmakologisch wirksamen Stoffes aus Cabucala madagascar-A
iensis, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man getrocknete Cabucala madagascariensis mit einem aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff,
der 1-3 C-Atome und bis zu 3 Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, aufweist, extrahiert, die
._ erhaltene Lösung mit Wasser ausschüttelt, die wäßrige Lösung
mit einem niedrigmolekularen Carbonsäureester wäscht und den wäßrigen Extrakt zur Trockene bringt.
Es ist zweckmäßig, von der getrockneten Cabucala mad. in erster Linie Äste, Stengel und Wurzeln zu verwenden und diese zunächst
einer Vorextraktion zu unterwerfen, um die Hauptmenge der vorhandenen Pflanzenfette, Wachse und Sterine zu entfernen.
Hierzu verwendet man zweckmäßig Kohlenwasserstoffe mit 5-7
W C-Atomen, vorzugsweise Petroläther, Pentan oder Hexan im
Verhältnis 1 : 2 bis 1 : 5 Gewichtsteilen Droge zu Lösungsmittel.
Zur Extraktion des Wirkstoffes aus Cabucala mad. verwendet man
aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe mit 1-3 C-Atomen und
bis zu 3 Halogenatomen, vorzugsweise bis zu 3 Chloratonim.
Unter diesen Extraktionsmitteln sind Trichloräthylen und Trichloräthan,
insbesondere Methylenchlorid und Chloroform bevorzugt.
Man verwendet die Extraktionsmifctel zweckmäßig im Verhältnis
1 : 2 bis 1:6 Gewichtsteilen Droge zu Extraktionsmittel.
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Es ist zweckmäßig, den Halogenkohlenwasserstoffextrakt vor dem Ausschütteln mit Wasser einzuengen. Das Ausschütteln, mit Wasser
wird mehrmals wiederholt, um alle wasserlöslichen Anteile aus der Halogenkohlenwasserstofflösung zu extrahieren.
Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden anschließend mit dem Ester einer niedrigmolekularen Carbonsäure wie Ameisensäureinethylester,
Ameisensäureäthylester, Essigsäuremethylester, Essigsäuren-butylester,
vorzugsweise mit Essigsäureäthylester gewaschen, um unerwünschte Begleitstoffe zu beseitigen.
Der gewaschene wäßrige Extrakt wird zur Trockene gebracht, vorzugsweise
mittels Gefriertrocknung. Auf diese Weise wird der Wirkstoff als bräunlichgelbes Pulver erhalten. ■
Dieser Wirkstoff ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Der Wirkstoff ist papierchromatographisch einheitlich und zeigt
einen R -Wert von 0,89 im System n-Butanol (2·), Dimethylformamid
(l), Wasser (l) (Volumenteile). Der Fleck zeigte folgende Ueaktiwnen:
Dragendorff-Reagens orange; Kaüumhexajodoplatinat
violettblau; Eisen-III-chlorid tiefblau; Antimon-III-chlorid
blaßblau; Ninhydrin dunkelkarminrot.
Der Wirkstoff ist schwerkristallisierbar und schmilzt bei 87 C.
Er bildet ein kristallisiertes Pikrat, das bei 235 - 2^0° C unter
Zersetzung schmilzt. Analysedaten: C 57,7%; II 7,0 %\ N ^i , 9 %; ^
0 2'l,4 5»; Cl 5,2 % .
Aus dem Massenspektrum ergab sich ein Molgewicht zwischen 78O und
800. Das UV-Spektrum des Wirkstoffes zeigt im Bereich zw'sehen
210 und ^03 m.u keine Absorption. Dip spezif ische Drehung |öfj?o beträgt
in Wasser -20 C. Das IR-Spektrum zeigt Abbildung 1.
Der Wirkstoff löst sich insbesondere in Wasser, aber auch in
anderen polaren Lösungsmitteln wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
sowie in Äthanol, in Satiren und in Methylenchlorid. Der Wirkstoff gemäß der Erfindung kann durch Zugabe
äquivalenter Mengen physiologisch verträglicher Säuren in Salze
übergeführt werden. Dazu koiniuon anorganische Säuren v;J ο Essigsäure
, M ! .1 ch.'iäui-e , Weinsäure in Hg tracht .
2 0 9837/1192
Der neue Wirkstoff gemäß der Erfindung zeichnet sich durch eine
sehr gute blutdrucksenkende Wirkung aus. Peripher kommt es zu einer Gefäßerweiterung, zentral zu einer Abnahme des Herzdruckes.
Die Herzfrequenz wird gewöhnlich gesenkt.
Versuche an Hunden mit erhöhtem Blutdruck zeigten folgende Ergebnisse. Nach intravenöser Injektion von 0,25 mS Wirkstoff
pro kg Körpergewicht tritt innerhalb von 20 Minuten eine Blutdrucksenkung von 125/85 mm Hg auf ein IO5/65 mm Hg ein, die
nach einer Stunde noch nicht ausgeglichen ist. Gleichzeitig sinkt im Verlauf von 50 Minuten die Herzfrequenz von I89 auf
167 Schläge pro Minute. Außerdem wird eine allmähliche Senkung
der Arstiegssteilheit des linken Ventrikeldruckes von 26OO auf
1900 mm Hg pro Sekunde nach 50 Minuten beobachtet. Die Atmungsfrequenz bleibt unbeeinflußt.
Werden 2 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht in 5 ml einer
wäßrigen Lösung Hunden innerhalb von 10 Minuten intravenös infundiert, so tritt danach eine Blutdrucksenkung von 17O/i4O
auf 135/11O mm Hg ein, die erst nach I85 Minuten ausgeglichen ist
Die Herzfrequenz wird innerhalb von 10 Minuten von 179 auf 158 Schläge pro Minute gesenkt. Auch hier ist nach I85 Minuten
der Ausgleich erfolgt. Die Anstiegssteilheit des linken Ventrikeldruckes
wird von 5200 auf 3200 mm Hg pro Sekunde gesenkt und
liegt nach I85 Minuten bei hhOO mm Hg pro Sekunde. Die Koronarsinusdurchströmung
steigt in 2 Minuten von 13^ auf 146 ml pro
Minute und ist nach 20 Minuten ausgeglichen. Die Beindurchströ.·=·.
mung steigt nach 10 Minuten von 16 auf kl ml pro Minute an und
ist nach 30 Minuten ausgeglichen.
Der Wirkstoff zeigt seine blutdrucksenkende Wirkung auch an Ratten, die nach operativer Einengung beider Nierenaterien
einen erhöhten Blutdruck hatten. Mit einer subkutan applizierten Dosis von täglich 10 mg pro kg Körpergewicht während drei Tagen
sinkt der Blutdruck von 168 mm Hg auf 122 nun Hg und bleibt
weitere drei Tage auf diesem Wert.
Die Toxizität an der weißen Maus beträgt 12 - I5 mg Wirkstoff
pro kg Körpergewicht.
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Der neue Wirkstoff und seine Salze mit physiologisch
verträglichen Säuren eignen sich wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen,
beispielsweise bei chronischer Hypertonie, Herzinsuffiziens,
Angina Pectoris und peripheren Durchbltitungsstörurigen.
Die Applikation kann oral oder intravenös erfolgen, wobei die Dosierung je nach Krankheitsgrad und Gewicht des Patienten
zwischen 1 und ^O mg pro Tag betragen kann.
Zur oralen Verabreichung kommen insbesondere Tabletten oder Dragees in Betracht, die den Wirkstoff oder seine Salze in
einer Menge von 1 - 50 mg Pro Verabreichung neben den üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen wie Talk, Stärke, Milchzucker usw.
enthalten. Zur intravenösen Applikation verwendet man vorzugsweise wäßrige Lösungen des Wirkstoffs oder seiner Salze.
Die nachstehenden Herstellungsbeispiele erläutern die Gewinnung des neuen Wirkstoffes aus Cabucala madagascariensis. Die
Gewinnungsmöglichkeiten sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
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-G-
Beispiel 1:
7t^- kg gemahlene Äste und Stengel von Cabucala raadagascariensis
werden mit 30 Liter Petroläther in einem Soxhlet-Exti-aktor von
Pflanzenfetten, Wachsen und Sterinen befreit. Danach werden die
Pflanzenteile im gleichen Extraktor mit 60 Liter Chloroform erschöpfend extrahiert. Die violettbraune Chloroformlösung wird
filtriert und unter vermindertem Druck auf 5OO ml eingeengt.
Die eingeengte Lösung wird dreimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trennen der wäßrigen Schichten von der
Chloroforms chi cht werden die vereinigten wäßrigen Extrakte noch 3 x mit je 100 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Der gewaschene
wäßrige Extrakt wird anschließend der Gefriertrocknung unterworfen.
Man erhält ein papierchromatographisch einheitliches, gelbbraunes Pulver in einer Ausbeute von 9 »6 g mit den im
allgemeinen Teil der Beschreibung angegebenen Eigenschaften.
8,3 kg gemahlene Wurzel von Cabucala,madagascariensis werden
wie in Beispiel 1 angegeben entfettet und anschließend mit 60 Liter Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die so erhaltene
rötlichbraune Methylenchloridlösung wird auf 1 Liter eingeengt
und 3 x mit je 5OO ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trennen der
wäßrigen Schichten von der Methylenchloridlösung werden die vereinigten wäßrigen Extrakte noch 3 x mit je 200 ml Essigsäureäthylester
ausgeschüttelt. Der so gewaschene wäßrige Extrakt wird anschließend der Gefriertrocknung unterworfen.
Man erhält 35,2 g des Wirkstoffes mit den im allgemeinen Teil der Beschreibung angegebenen Eigenschaften.
209837/1192 /7
Claims (8)
- PatentanspriicheξτΥ Pliarmakologisch wirksamer Stoff aus Cabucala madagascariensis, dadurch gekennzeichnet, daß er bei 87 C schmilzt, der Summenformel C-oH-^O N0Cl entspricht,30 5" 123sein aus dem Massenspektrum erhaltenes Molekulargewicht zwischen 78Ο und 800 beträgt, sein UV-Spektrum im Bereich zwischen 210 und 400 ηψι keine Absorption zeigt und seine spezifische Drehung |?£|>q in Wasser -20 beträgt, sowie seine Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
- 2) Verfahren ztir Isolierung eines pharmakologisch wirksamen Stoffes aus Cabucala madagascariensis, dadurch gekennzeichnet, daß man getrocknete Cabucala madagascariensis mit einem aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff, der 1-3 C-Atome und bis zu 3 Halogenatome aufweist, extrahiert, die erhaltene Lösung mit Wasser ausschüttelt, die wäßrige Lösung mit einem niedrigmolekularen Carbonsäureester wäscht und den wäßrigen Extrakt zur Trockene bringt.
- 3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Äste, Stengel und Wurzeln der Pflanze verwendet und diese zunächst einer Vorextraktion mittels eines Kohlenwasserstoffes mit 5-7 C-Atomen unterwirft.
- h) VerfahrennachAnspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe zur Extraktion Trichloräthylen, Trichloräthan, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet.
- 5) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßx-ige Lösung mit Ameisensäuremethylester, Ameiyens äur eäthy 1 ester, Essigs äur erne thy lester, Essi gs äur e ä thy 1~ cstο 1: <>der Ess:i gsäure-n-buty 1 ester wäseht.20 9a 37/1192 gAD /?>
- 6) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit blutdrucksenkender Wirkung, dadurch, gekennzeichnet, daß man den in Anspruch 1 gekennzeichneten Wirkstoff oder eines seiner Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure in eine für therapeutische Zwecke geeignete Form bringt.
- 7) Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoff nach Anspruch 1 oder eines seiner Salze mit physiologisch verträglicher Säure enthält in einer Menge von 1-50 mS Pro dosi.
- 8) Verfahren zur Behandlung von Herz- und Kreislauf erkrankungen , dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten zwischen 1 und 50 mg eines Mittels nach Anspruch 7 verabreicht.209837/1192
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