DE2109331A1 - 1 Oxybenzimidazole - Google Patents

Description

1-0xybenzimidazole

Die erfindungsgemässen in der 2-Stellung und gegebenenfalls in der 5- und/oder 6-Stellung substituierten Benzimidazole, die durcli eine Ither- oder Estergruppe in der 1-Stellung gekennzeichnet sind, sind wirksame anthelmintische Mittel' und Schädlingsbekämpfungsmittel. .

Die Erfindung "betrifft neue Verbindungen, die in der organischen Cheniie als 2-subctituierte Benzimidazole 'klassifiziert werden. Insbesondere betrifft die Erfindung 2-substituierte Benzimidazole, die durch, eine iither- oder Estergruppe in der 1-Stellung gekennzeichnet sind, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und anthelmintische Subereitungen und Schädlingsbekäaipfungsniittel, welche diese Verbindungen als wesentliche, wirksame Bestandteile enthalten.

Hinsichtlich dos Aui'baus l:ann daher die Erfir.du:^·; durch ljor.^L:;;ia'.:',olc ei or folgenden i'or:::oi bcschrioLo^ v; erden:

J5

R einen Aryl-, o-Halogenaryl- oder einen heteroaromatisehen Hest mit 1 "bis 3 Heteroatoraen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

Er und R,- Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, Phenyl-, Ilalogenphenyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino- und/oder heteroaromatische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der Hassgabe, dass, wenn R_r und It- von Halogen abweichende Reste bedeuten, wenigstens einer -der Reste R₁- und Rg ein Wasser stoff atom ist und

R. einen Phosphono-jaiedrig-alkoxy-Rest und dessen niedere Alkylester, Phosphato-niedrig-alkoxyrest und dessen niederen Alkylester, niedrig-Alkylthio-niedrig-ε.!koxyrest und dessen SuIfoxid- und SuIfon-Derivate, SuIfoniedrig-alkoxyrest, C-Amidino-niedrig-alkoxyrect und dessen 1L·- und li^-iiiedrig-Alkyl-Derivate, K-Aminidoniedrig-nlkoxyrest, v/orin der Amidino anteil sich von einer niederen Alkansäure ableitet und dessen Ιϊ-niedrig-Alkyl-lJcrivatc, iiiguanido -niedric-aikoxyrest, C-uanidino-iiicdric-aikoxyi-cst und deren !\*-» 1··_ο ^UI-"- !«---nicdr-i^·- Alky 1-Jerive. bc, Amino£uanidino-niedrig-r.lko^-yiOs b und I·.' — , ΐ'--, H_n- und li-.-nied

alkoxyrest und decker- 1-r.i

Alkyl-lJ<viναi;c, 1 ,4, ¹J,o-Tetx'ahydropyriiaidi: ;'la:r.ir..oui, .'·-.iri, ;~':lhoxyrc3 ü uiid cicccoi- 1-nioux'iäj-Alleyi-lie^'l/

-alkoxy-, ihias:Lr;_t.'Ia.'₁.i.:u.—:.'_

ÖAD ORJGiNAL 10 9 8 3 6/1895

alkoxy-, I::;idazolino-niedrig-alkoxyreste und deren 1-niedri;j-Aikyi-I}erivate, .1 ,4-,5,6-Tetrahydropyrirrxidinoniedri£-alkoxyrest und dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivate, niedri-j-Alkarioyloxyrest, cx-Aiainocarboxyl-niedrig-alkoxy-, Giycosyioxy-, p-niedrig-Alkylphenac^ylcxy- oder p-niedri^-Alkoxyphenalcyloxyrest bedeutet,

und deren Alkali-, Erdelkali- und pharmazeutisch-verträgliche A.-sincalze, wenn 1L· einen SuIfo-niedrig-alkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoxy-, Phosphato-niedrig-alkoxy- oder a-A:.iinocarbo::y-r:iedrig-alkoxyrest bedeutet, und deren Salze mit pharriazcutisch-verträglichen Säuren, wenn R. einen C-Aniidino-niedrig-alkoxy-, N-Amidino-niedrig-alkoxy-, Biguanido-niodrig-alkoxy-, Guanidino-niedrig-alkoxy-, Amino-Guanidino-niedrig-alkoxy-, Iiaidazolinylaniino-niedrig-alkoxy-, ü'etrahydropyrimidinylamino-niedrig-alkoxy-, I'hiazolinylamino-niedrig-alkoxy-, Thiazinylamino-niedrig-alkoxy-, Imidazo lino-niedrig-alkoxy- , Tetrahydropyrimidino-niedrigalkoxy- oder cc-Aniinocarboxy-niedrig-alkoxyrest bedeutet.

Der vorstehend verwendete Ausdruck Arylrest, soll sowohl luoiiocyclische als auch bicyclische Arylreste, v;ie Phenylunö x.aphthylreste, umfassen. Der Ausdruck o-Halogenarylrer,t soll cowohl no'nocyclische als auch bicyclische o-IialcrGiLarylrecte, wie o-Fluorphenyl-, o-Chiorphenyl-, o- !•'luomaplitliyl-j o-Chlornaphthylreste und dergleichen, einschliui?scn. ucr Ausdruck heteroaroma ti scher ßest unifasst solche Kente, die ein Heteroatom in der Ringstruktur aufweisen,. v;ie 'i'iiienyl-, Furyl-, Pyrryl- und Pyridylreste, zwc-i Hotcroii'uOiae χει King aufweisen, wie beispielsweise •!Thiazolyl- und Isothiazolylreste oder drei Eeterotaone auiVeisen, wie beispielsweise der Thiadiazolyires"C. Lie Ausdrücke niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy- und rJLedrig-Alkanoyloxj*restc sollen soviohl. geradkettige als auch versweigtkettige Gliedere Alkyl-, niedere Alkoxy- und niedere Alkanoyloxygruppen ;;:it 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl-, Alkoxy-

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oder Alkanoyloxyanteil umfassen. Typische derartige niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- und niedere Alkanoyioxygruppen sind "beispielsweise Hethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyi-, n-Butyl-, Amyl-, n-IIexyl-, Hethoxy-, iithoxy-, PiOpoxy-", Isobutoxy-, IPormyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Isobutyryloxy- und n-Hpxanoyloxyreste. Der Ausdruck niedere Alkansäure soll sowohl geradkettige als auch verzv/eigtkettige niedere Aikansäurcn mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliessen, wie beicpielcweise Arrieisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure und n-Hexa'nsäure. Die Ausdrücke Alkali- und Eraalkalisalzc umfassen Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, ■ Cäsium, Calcium, Magnesium, Barium und /Strontium. Zu pharmazeutisch vorträglichen Aminsalzen gehören solche, die sich von Aminen ableiten, wie beispielsweise Ammoniak, Äthanolamin, Diäthanolamin, Guanidin, Arginin, Lysin, Äthylendiaiain, Piperazin und Morpholi'n. Zu typischen pharmazeutischverträglichen Säuresalzen gehören solche, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Valeriansäure, Milchsäure, Capronsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Zitronensäure und Weinsäure.

Die Erfindung basiert auf der Feststellung, dass die¹·Vorstehend beschriebenen Benzimidazole ihnen eigene Verwendungseigenschaften als anthelmintische Mittel und als Schädlingsbekämpfungsmittel (ζ. Β. Bactericide, Kcmat;ocide und insbesondere als i'ungicide) aufweisen. Lic- physiologische Wirksamkeit ccr erfindungsreniässen Benzimidazole wurde öurch ot^ndaru-Laboratoriumsversuche bestätigt;. Es ist beaυeiehticc, Suborcitungen, v;eiche die erfindungsgemässen Lenzimidazole als wesentlichen wirkcamen Bestandteil enthalten, zur Behandlung und Bekämpfung von Iloiminthiasis bei Tieren und als Schädlingsbekämpfungsmittel einzusetzen. Larüberhinaus wurde festgestellt, dass die 1-iither- und

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i-Ester-benzimidazole der Erfindung in Wasser und/oder Lipoiden und organischen Lösungsmitteln löslicher sind als die entsprechenden 1-unsubstituierten Verbindungen und folglich in flüssigen Zubereitungen günstiger einzusetzen sind.

Die 1-Ather- und 1-Ester-benziniidazole der Erfindung können durch eine Vielzahl von Methoden unter Derivat-Bildung der entsprechenden 1-Hydroxy-benzimidazole der Formel:

worin H, H,- und It- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Diese 1-Hydroxy-benzimidazole sind bekannte Verbindungen· und sind entweder im Handel erhältlich, oder sie können· leicht durch bereits eingehend in Patentschriften und der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt"werden.

Die Benzimidazole der Erfindung, in denen der Substituent Ry. eimiPhosphono-niedrig-alkoxyrest oder dessen niederexv Allylester, bulf'o-niedrig-älkoxy-, niederen Alkylthio-niedrig-alkoxy-, Imidazolino-niedrig-alkoxysest oder dessen 1-niodrig-Alkyl-Derivat, 1 ,^,^'»ö-Tetrahydropyriinidinoniedrig-alkoxyrest oder dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivat, niedere}* Alkanoyloxy-, tt-Aminocarboxy-niedrig-alkoxy-, G^/cocyloxy-, p-niedrig-Alkylphenacyloxy- und p-niedrig-Alkoxyphenacr/loxyrest bedeutet, können durch Behandlung einer Lößuuc den i-Ib/diOXy-benzimidazol-Ausgangcmateriale in einem goeigneten organischen Lösungsmittel mit einer Halogen-

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niedrig-alkylphosphonsäure (vorzugsweise in Fora eines Alkalisalzes), einem niederen Alkylester einer Halogenniedrig-alkylphosphonsäure, einer' Halogen-niedxrLg-aikylsulfonsäure (vorzugsweise in Porm eines Alkalisalzes), einem niederen Alkylthio-niedrig-alkylhalogenid, einera Imidazolino-niedrig-alkylhalogenid oder dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivat, einem 1 ,A,5,6-Setrahydropyrimidino-niedrig-alkylhalogenid oder dessen i-niedrig-Alkyl-Deriva-c, einem niederen Alkansäurehalogenid, einem cc-Arainocarboxy-niedrigalkylhalogenid, einem Glycosylhalogenid, einem a-Halogenp-niedrig-alkoxy.acetoph.enon "bzw. einem a-Ealogen-p-niedrigalkylacetoplienpn in Gegenwart einer Base, wie "beispielsweise einem Alkalialkoxid, Alkalihydroxid oder liatriu:::riydrid, hergestellt v/erden. Die Reaktion kann "bei iDeiapera türen im Bereich von Haunitemperatur bis 100° C durchgefülirt werden und ist gewöhnlich in etwa 2 "bis etwa 30 Stunden oeondot. Lie so hergestellten 1-Äther- und i-Ester-benziiaidazole können dann gev/onnen und durch übliche Umkristallisationsmethoden gereinigt werden.

Solche Benzimidazole der Erfindung, in denen der Cubstituent in der Ί-Stellung ein Iaidazolylamino-niedrig-alkoxyrest oder dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivat, 1 ,^zi.,5,6-ietrah^/dropyrimidinylamino-niedrig-alkoxyrest oder dessen 1-niedrig-Alkyl-Deri vat, Thi azo liny lamino-niedrig-alkoixy- , Thiazinylamino-niedrig-alkoxy- und üuanidino-riiedrigrilkoxyrest ist, können durch Behandlung des entsprechenden i-Auiino-niedrig-alkOxybenzimidazols mit 2-Hethylthio-2-imidäi;olin oclor dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivat, 2-Kethylthio-1,4,5,6-tcträhydropyrimidin oder dessen 1-niedrig-Aikyl-Derivat, 2-Hcthylthio-2-thiazolin, 2-Methylthio-2-thiazin bzw. 2-Hethyl-2-thiopseudoharnstoff hergestellt v/erden. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel und wird gewöhnlich durchgeführt, indem das Heaktionsgemisch etwa 12 bis etwa 24 Stunden am Eückfluss

SAD ORlQlNAL

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Il

gehalten wird, liie Produkte können durch Eindampfen des Heaktionsgemicchs und anschliessende übliche Reinigungsverfahren gewonnen werden.

bei dor obe-nbe schrieb en en xveaktion verwendeten 1-Aminonieürig-alkoxybeiizimidazole können durch Behandlung eines I-Hydroxybcnziaidazol-Ausgangsniaterials in Gegenwart einer Base in der bereits beschriebenen Art und weise mit einem Iv-IIalogcci-niedrig-alkylphthelimid unter Erzeugung des entsprechenden 1- (I-.'-Phthalimido-niedrig-alkoxy^benzimidazols, das nach lichnr.dlung mit liydrasinhydrat in das gewünschte i-Aiidno-riiedrig-alkylbenzimidazol überfülirt wird, erhalten werden. Ij:is 1-(I-<-Phthaliniido-niedrig-alkoxy)-ber..zimidazol-Zwischenprodukt wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Kydrazinhydrat 1 bis 2 Stunden ara Rückfluss gehalten. liach iJiridanipfu^g des Lösungsmitteis ui:d anschliessende Extraktion mit verdünnter riineralsäure und nachfolgendes Alkalisclmachen des sauren Extraktes wird das i-Ar.ino-niedrig-alkoxybenzimiaazol ausgefällt, das durch übliche rlethoden gewonnen v;ird.

JJiese 1-A:;iino-iiiedrig-alkox7/be;iZi:aidnsole dienen auch als Zuischcr.produkte* zur Linfülirung einer¹ Vielzahl weiterer Uibatifcuenten in der 1-Stellung, zu denen Biguanido-niedrigalkoxy-, A:ni::c..;umidino-niedrig-alkoxy- , verschiedene Iir.iedx'ig-Alky 2 guanidino-nicdrig- alkoxy- .und Amino guard, dino- ::iou:'ig-riii;o:;y;;ruppen und deren i;-A:r.idino-r:iedrig-aikoxyur.d i.-niedrii:-Ali-:yl-Derivate gehören. So kann die 1-Biguajiido--iicuri;v-iilkoxygiⁿuppe eingefüiirt v/erden, in deni das i-Ar.irio-iiiodrig-aikoxyberizimidazol in einem-sauren, v;ässrigen lösungsmittel nrit Dicyandiamid am Rückfluss behandelt wird, :\i.schlier..'3cnJ das Lösungsmittel abgedsrraft v;ird" und das -l_(i-Big!.i;ir.iuo)-niedriG-alkoxybenziiuidaaol-Produkt in üblicher weise gev;o:aicx_ wird. Der Aminoguanidino-niedrig-alkoxy-iiubstituent Iiaru: in die 1-Stellung eingebracht v;erden, indem

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das 1-Anino-niedrig-alkoxybenzimidazol mit IiI tr ο guanidin unter Hückfluss in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel unter Erzielung des entsprechenden 1-IiitroguanidiriO-nicdrig-alkoxybcnzimidazols behandelt wird, das in ein gewünschtes 1-Aniinoguanidinobenzimidazol durch übliche katalytischo Heduktion überführt wird.

Um solche Benzimidazole der Erfindung herzustellen, in denen der 1-Substituent ein N-niedrig-Alkyl-substituierter Guanidino-r.iedrigalkoxyrest oder eine Aminoguanidino-niedrig-alkoxygruppe ist, wird das 1-Amino-niedrig-aikoxybenzimidazo1-Zwischenprodukt (oder dessen li-niedrig-Alkyl-Derivat) zunächst in ein geeignet substituiertes ö-niedrig-Alkyliso- · thiouroniumsalz durch Behandlung des 1-Amino-(oder 1-niedrig-Alkylamino)-niedrig-alkoxybenzimidazols mit einem niederen Alkylisothiocynat oder mit einem Di-niedrig-alkylthiocax^baraoylhalogenid unter Bildung des entsprechenden 1-(niedrig-Alkylthioureido-niedrig-alkoxj·) .-benzimidazols hergestellt, das dann durch Behandlung mit einem niederen Alkylhalogenid, vorzugsv;eise Hethyljodid, unter Bildung des entsprechenden ü-niedrig-Alkylisothiouroniumcalzes alkyliert wird.

Lic 1-(li-r.ieärir;-Alkylaffiino-niedrig-alko:Q0-benzi:aiäazole, diu in üeii vorctohend beschriebenen Itcaktionen eingesetzt werden kor.uen, v;orden in oim'acher V/oice durch Behandlung der; voi'herbeccLriebenen 1-ir/droxybonzi::.ida'^ol-Aucgangsma-.toi.ä.'iln !."it uii^c::. ilalogen-liicdrig-alkaiioi in der bereits be-DchricLeiien V/eise unter. Bildung dos entsprechenden 1-Kydroxyiiiocric-c.licoxybeiiziüiidazols hergestellt, das dann mit 'fhioiivlchlorid unter Bildung des ent sprechenden 1-Chlor-· riiodri[;-alko:-:ybor.L',i:riidazols behandelt were er. kann. Die Umsetzung zwischen, dieser Verbindung und einer:, niederen Aikylaniin liefert das gewünschte 1-IT-niedrig-Alkylamino-niedrigalkoxybenzimicnzol.

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Die vorstehend hergestellten S-niedrig-Alkylisothiouroniunicalse können dann mit Ammoniak oder einem niederen Alkamin unter Ersatz der niederen Alkylthiοgruppe und unter Bildung eines beiiobigen ri;-, 1^XL-, Np- oder 1\L-, No-> i^-niedrigalkyl substituiert en 1-Guanidino-niedrig-alkoxybenziiaidazols behandelt werden. In ähnlicher Weise kann das S-niedrig-Alk7/lisothiouroniumsalz mit Hydrazin oder mit jedem beliebigen niedrig-alkylsubstituierten Hydrazin, beispielsweise '1-Hethylhydrazin, 1,1-Diäthylhydrazin, 1,i-Diinethyl-2-äthylhydrazin und dgl., behandelt werden, wobei die entsprechenden !<'-,■ I*/,-, Ho- ^un<i N^-niedrig-alkylsubstituierten 1-Aninoguanidino-niedrig-alkoxybenzimidazole gebildet v;erden.

öolche Benzimidazole der Erfindung, in denen der Substituent in der 1-Stellung ein N-Amidino-niedrig-alkoxyrest oder dessen N-niedrig-Alkyl-Derivat ist, können durch Behandlung des i-Amino-niedrig-alkoxybenzimidazol-Zwischenproduktes mit einem niederen Alkyl-ortho-ester, wie beispielsweise !Trimethyl- oder Triäthyl-orthoformiat, Orthoacetat, Orthopropionat, Orthobutyrat und dgl., in Gegenwart einer kata-.lytischen Menge Chlorwasserstoffsäure'unter Bildung des entsprechenden Methyl- oder Äthyliminoäthers hergestellt werden, der dann mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-

unter Bildung des gewünschten 1-17-Amidino-

oder dessen K-niedrig-Alkyl-

bcLandcIt wird. Der Chlorwasserstoffsäure-Katal-ysatox* kiixjfx aw;* Koaktionsgemisch in Porm von Chlorwasserstoff- ullai'o :.ii i;icli zucegcben werden, oder gegebenenfalls kann ci;io K:*t.'U./tii;cLo herige des Chlorv/asserstoffsalzes des 1-Aaäi^o-i-iudi-ii'.'-.MkoJiybenzimidazols als Katalysatorquelle νcJ.Vei.c c h wc

1-i;-Ai'.;.Ji.j_io-.':Lodri(j;-alkoxyberiZimidazole der Erfindung und .i l"<-Ji«<;'Ji-i_t-;-A.lkyl-Dorivate können auch direkt durch Be- j.u;.y; <.(.,·; i-Ai.'.iuo-niedrig-alkoxybenzimidazol -Zwischen-

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ι·

Produktes oder eines N-niedrig-Alkyl-Derivates davon mit einem niederen Alkylininoester-hydrochlorid, wie "beispielsweise das Hydro chi ο rid von Methyl- oder Äthyifornimidat, Acetimidnt, Propioniiaidat und dgl· , in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Reaktion kann "bei Hauiateniperaturen erfolgen und ist gewöhnlich in 12 bis 20 Stunden beendet.

I)ie 1-C-Aiaidino-niedrig-alkoxybenzimidazole der Erfindung können durch Behandlung eines vorstehend beschriebenen 1-Hydroxybenzimidazol-Ausgangsmaterials mit einem HaIogerniedrig-alkylnitril in Gegenwart einer Base unter Bildung des entsprechenden 1-(Cyano-niedrig-alkoxy)-beni:i:r.idazol3 hergestellt werden. Biese Umsetzung erfolgt nach bereits beschriebenen Methoden. Das 1-(Cyano-niedrig-alko:q/)-benzimidazol-Zwischenprodukt wird dann mit äthanolischer Chlorwasserstoff lösung bei etwa 0° C behandelt, um die lütrilgruppe in den Iminoäthylester zu überführen, der dann rait Ammoniak oder mit einem Mono- oder Di-niedrig-alkylamin , unter Bildung des gewünschten C-Aaidino-niedrig-alkoxybenzimidazols oder dessen N-niedrig-Alkyl-Derivats behandelt werden kann. Ferner kann die Alkylierung der so erzeugten G-Amidino-niedrig-alkoxybenzimidazole durch direkte Alkylierung der Affiidino~niedrig-alkoxygruppe mit einem niederen Alky!halogenid, vorzugsweise einem niederen Alkyljodid, herbeigeführt werden. "Die Alkylierung erfolgt gewöhnlich unter BückJTlus-s in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel und ist gewöhnlich in etwa ö bis 16 Stunden beendet. Die Produkte können als Hydrojodidsalz isoliert werden oder in die freie Base durch übliche Neutralisationsmethoden überführt werden.

Die erfindungsgenässen i-niedrlg-Alkylthio-niedrig-alkorxybenzimidazole, die wie vorstehend beschrieben hergestellt worden, können in das entsprechende SuIfoxid oder SuIfon-

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Derivat, durch Oxidation des 1-niedrig-Alkylthio-niedrigalkoxybonzimidazols mit einer organischen Persäure, beispielsweise Perccsigsäure, Trifluorperessigsäure und rietachlorperbeiizoesäure oxidiert werden. 1 Holäquiyalent der organischen I-orcciure ist zur Bildung des Sulfoxid-Derivates und 2 i'ioläquivaleiLtc dor organischen Persäure sind zur Bildung des ouifon-]Jerivats erforderlich. Die Oxidationen können durch Zugabe der erforderlichen Ixenge organischer Persäure zu einer kalten Lösung des 1-niedrig-Alkyithio-niedrig-alkoxybenzimidazols in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. I\ach beendeter Zugabe der Persäure lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es 6 bis 18 stunden. Nach Extraktion des Reaktionsgemische mit wässriger Bicarbonatlösung können die Produkte aus der organischen Schicht durch übliche Methoden gewonnen werden.

oolche Benzimidazole der Erfindung, in denen der Substituent in der 1-Stellung ein Phosphoto-niedrig-alkoxyrest ist, können durch Behandlung des entsprechenden 1-Hydroxy-niedrigalkoxybenzimidazols mit einem Gemisch aus Phosphorsäureanhydrid und Orthophosphorsäure bei Raumtemperatur während 12 bis 50 Stunden hergestellt werden. Durch Verdünnung des Reaktionsgelair.chs mit V/asser wird das gewünschte Benzimidazol-i-yloxyliieärig-alky!phosphat ausgefällt, das gev;onnen und durch übliche iiethoucn Gereinigt werden kann. Das 1-Hydroxy-niedrigalkc:-:yben::i:aidazol-2v/ischenprodukt kann durch Behandlung des vox's toil end beschriebenen 1-Hydroxybenzimidazol-Ausgangsmaterials Mit ei η cui Ilaloren-niedrig-alkanol in Gegenv/art einer Base in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.

Wenn niedere Alkyiester der vorstehend hergestellten 1-Piiosphato-niedrig-alkoxybenzimidazole erwünscht sind, kann das vor st eh end b es chri ebene 1-Ey droxj^-nie drig-alkoxyb enzimidazo 1-Zwischenprodukt mit einem Mono- oder Di-niedrig-aikylphos-}halogenid, vorzugsv/eise dem Chlorid, in einem geeigne-

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ten organischen Lösungsmittel behandelt werden- Die Reaktion erfolgt "bei niedrigen !Temperaturen, vorzugsweise zwischen O und 5 C und ist gewöhnlich in etwa 1 bis ^ stunden beendet. Lurch Verdünnung <les Reaktionsgemischs mit Wasser, anschiiessende Extraktion uit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Vordämpfung der organischen Phase erhält man den gewünschten i-Phosphato-nicdrig-alkoxy-nicdrig-alkylather.

Wie vorstellend angegeben, bilden solche 1-A'ther-benzimidazole der Erfindung, in denen der 1-bubstituent saurer. Oharakoc-r aufweist, wie beispielsweise Sulfo-niedrig-alkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoi^y-, Phosphato-niedrig-alkoxy- und a-Aminocaruoxy-niedric-alkoxy-Substituenteii, .:iit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und pharmazeutisch-verträglichen Aminen balze. Wenn, die i-i-lther-benzimidazole der Erfindung einen bubstituenten mit basischem Charakter in der 1-ötellung tragen, wie beispielsweise C-Araidino-niedri_g-alkoxy-, 2\-Amidino-niedrig-alkoxy-, Biguanidino-niedrig-aikoxy-, Guanidinoniearig-alkoxy-, Aminoguanidino-niedrig-alkoxy-, Imidazolyli^riinq-niedrig-alkoxy-, 1 ,^,^jö-Tetrahydropyrimicinylaminonicdrig-aiko:cy-, Ebiazolinylamino-niedrig-alkoxy-, 'i'hiazin;/lar;iino-Jiiedrig-alkoxy- und a-Aininocarboxy-niedrig-aikoxy-Jbuüstituenten, bilden diese mit pharmazeutisch-verträglichen Säuren Salze. Viele dieser Salze ergeben erheblich ersteigerte Wasserlüsiichkeit im Vergleich zu den Ausgangs-Beiizimidazol und si:id für Anwendungen äusserst brauchbar, in denen v/ac.Gcrluqliche Subereitungen ervrüiischt sind. Diese_ oaliie können durc^i übliche Methoden gebildet werden, beispielsweise euren !!!berührung/bringen des 1-iither-benzimidazols mix; de2' gevmnschten Säure oder Base, anschliessendes Eindampfen des xieaktionsgemischs und übliche Gewinnung und Reinigung den Salzes.

Wälircnd sämtliche 1-ii.ther-" und i-Ester-benzimidazole der Erfindung Gnthelinintische Wirksamkeit und pesticide Mi.xk.r-

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samkeit, wie vorstellend angegeben, entfalten, ist es natürlich klar, dass diese Verbindungen ein verschiedenes Ausmass der Wirksamkeit je nach der Art der in Betracht gezogenen spoaiellen Anwendung und der Schwere des zu bekämpfenden Befalls liefern. Im allgemeinen sind die bevorzugten Benzimidazole der Erfindung solche, in denen der 1-Substituent eine Pliosphono-niedrig-alkoxy-, Phosphato-niedrigalkoxy-, ßulfo-niedrig-alkoxy-, C-Amidino-niedrig-alkoxy-, K-Amidino-niedrig-alkoxy-, Biguanido-niedrig-alkoxy-, Guanidino-niedrig-alkoxy-, Aminoguanidino-niedrig-alkoxy-, Imidazolylainino-ni edrig-alkoxy-, 1,4,5,6-Tetrahydropyriaiidinyl-amino-niedrig-alkoxy-, Ehiazolinylamino-niedrigalko:cy-, 'i'hiazinylamino-niedrig-alkoxy-, Imidazolino-niedrig-alkoxy-, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino-niedrig-alkoxy-, tt-Aminocarboxy-niedrig-alkoxy- oder Glycosyloxygruppe ist. Am stärksten bevorzugt sind solche Benzimidazole der Erfindung,in denen der Substituent in der 2~Stellung ein i'hiazolylrest und der Substituent in der 1-i>tellung ein C-Amiäino-niedrig-aikoxy-, il-Amidino-niedi?ig-alkoxy-) Gua*- nidino-niearigr-alkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoxy- oder oulfo-niedric-alkoxyrest ist«

Wenn die 1--Äther- und 1-jSster-b-enziaiiaazolö der Erfindung zur Behandlur £ und Bekämpfung von HelmintMäsi» eingesetzt werden, sind die speziell en verwendeten iüttel zur Iferäbreichung des Benzimidazole an das Üfier'nicht kritisch* und jede beliebige derzeit.verwendete oder zur Behandlung von i.-iit wumitcrii infizierten leeren öder einer derartigen Inf oktion ausgesetzten 'Heren zur Verfügung stehende riethode ist zufriedenstellend. Venn es erwünscht ist, das Benzimidazol in trockener, fester jSinheits'dösierunssform zu verabreichen,-v/erden c^v/öhnlich Kapseln, Ariilleikugeln oder ϊαΐι'ΐεΐ-ten, welche die ^wünschte Henge Benzimidazol enthalten, verv/endet. lüece Bocierurigsforiaen werden durch inniges und gleichinüssiges Vermischen des aktiven Bestandteils ait ge-

eigneten feinzer teilten VeixLünnungsmitteln, füllstoffen ur*d Verteilungsmitteln und/oder Bindemitteln, wie beispielsweise Stärke, -Lactose, Talk, Hagnesiumstearat, Pflanzengummi und dgl., hergestellt. Derartige Einheitsdosierungszubereitungen können im Hinblick auf ihr Gesamtgewicht und den Gehalt an anthelmintischem nittel in Abhängigkeit von Paktoren, wie der Art des zu behandelnden Wirtstieres, der Schwere und Art der Infektion und dem Gewicht des Wirtstieres weitgehend variiert werden. Bei grossen Tieren, wie beispielsweise ochafe, Lchwcine und Hindvieh, können 2inheitsc.05ierur.5en bis zu 15 ü> die 3 bis 12 g Benzimidazol eiitihaiten, verwendet; werden. Es wird jedoch gewöhnlich bevorzugt, üiüieitsdcsiarungcn im Gewicht von 5 *>is 10 g 2U verwenden, die 2 bis 6 -r Benaimidaaol enthalten. Arzneikugeln sowie kleinere '2r.blet*«en enthalten verschiedene Bindemittel und GleitBiittcI und v'srdcr. durch bekannte tlethoden kompoundiert. Kapseln v;erden i:i eivifachor Wgxüc iierge.stel.lt:, indem der wirksame Bestandteil i^it einem Verdünnungsmittel, beispielßweiie Stärke oder Lactose verniiacht wird und das Gemisch in die Kapsel eirig-eiüllt wire.

üin infizierte Tiere mit einem Arzrieitr&nk au behaiiceln, \.^Terden die 1-ii.uher- und 1-Ester-benziaidszole der xürfindunr n-i« einc:.i iiuspeiiaienAittel, ifiö Bentonit, Versrischt;, und dac feste Gemisch v/irä ünmit treib ar vor der Verabrei ellung zu Uasser ben. ic kürzer, auch Versbreichimgsferti^s Arznei- b::-:.

r.ksub'ercittirigen·, wie die in der TJS-^S 2 9^S *&5 beschriebeneni Verwendet t^wdcii'. Bevorzuc^e Ai-anettrankJS'Ubei-or. enthalten etwa 5 "bis $0 Ggw.% Ber.sinids.sol.

Mc hi öl' bese>.i'iobenen 1-Xtlier- Und 1-Estor-bc:.ziniiaazole

fau'li als eine Kompöaente des iCierfutters i.n die Tiere \üi.'i:broic!it V;c-do::, oder sie können im 'J?rinl:v.'as£or gelöst oil or £5 ιΐί τ^:oiifll ort worden. Derartige Zusaninicr.cct^u-ireii er.uhr;!- ton das Lonziuid.-tzol innig dispergaert in cii-e..i iiiortf.·'.. l'jvi^er oocr Verdünnungsmittel. Unter inertem irü^or voiv. «cao

i|AD ORIGINAL

η:_tn einen Träger, der nit dem Benzimidazol nicht reagier.t urx. der sicher cn Tiere verabreicht werden kann. Vorzugsweise ist der Träger ein Bestandteil der Tierfutterration.

Zu goeifii.-ott-.-r. Zubereitungen gehören Beifuttermittel, in denen dor al: ti ve Bestandteil in relativ grossen !!engen vorliegt und die ei el. zur Zugabe entweder zu den i'utter direkt oder r.'.o:. einer zwischenzeitlichen Verdünnungs- oder iiischstufe cig:.er:. Ju "üvpisehen Trägern oder Verdünnungsmitteln, die sie:, zu derartigen Zubereitungen eignen, gehören beispielsv.'i.i.-(; fjoüroc/.mcte Trcber, Maismehl, Citrusmehl, i'eraentauic:*r,rückso^:::iCtc, gemahlene Austernschalen, Weizenkleie, lösliche I'iclansestoff e, naiskolbcnmehl, essbare Bohnennahlbcsohickung, ^ojagries, gemahlener Kalkstein und dgl. Die '•iriisc.rrxri Benzimidazole werden in den Träger durch Methoden, wie Mahlen, luihxen, Walzen oder Umwälzen, innig dispergiert. Zusi.xiueiisötzungcn, die etwa 5 bis 50 Gew.% Benzimidazol enthalten, sind als Futterzusätze besonders geeignet.

Beispiele für typische Eutterzusätze, welche die Trihalogen- und Tetrahalogenbenzimidazole der Erfindung in einen festen Träger dispergiert enthalten, sind folgende:

(A) 1-Ar.iidinc:;iethoxy-2- (^-' -thiazolyl)-

bensiiaidasol 20

getrocknete Haistreber 80

Oii") 'i-i2-Cl.--ⁱ'or::.auidino)-äthoxy7^:-2-(4'-

tu?.;: ο 1;;! ) -b ensiiai dazol 5

-i/ois entai ttelgut 9 5

{) Z3i)27

isol jl)-b cnzinidazol 55

¥ciss3ilil ei
(D) 2-£2-(ii^T-i

qy 50

Kaistreber ^f

" - 15 - '
f 0983 6/T695 * »^ OWÖINAI.

Diese und ähnliche -Beifuttermittel v;erden durch gleichntässiges Vcrsiisehen des Benzimidazole mit dem !rager hergestellt.

Diese Zusätze werden dem Tierfutter in einer r'ienge zugegeben, dass in dem fertigen !futter die zur Behandlung und Bekämpfung von Helniinthiasis erwünschte Konzentration an Benzimi&azol vorliegt. Obgleich die gewünschte Virkungs-■koniscntration in Abhängigkeit von den vorstehend erwähnten Faktoren sov.^rie der.i speziellen verwendeten Benzimidazol abhängt, v/erden die 1-Jtther- und 1--Ester-benzi;aidazole der Erfindung gewöhnlich in Konzentrationen zwischen 0,5 bis 2,0 % in dem Futter verfüttert, um die gewünschten antheiraintisehen Ergebnisse zu erhalten.

Bie 1-Äther- und i-Ester-benziraidazole der Erfindung sind ivirksarrte Schädlingsbekämpfungsmittel hinsichtlich einer Vielzahl von Anwendungen, wie beispielsweise als Bactericide, Kematocide Lind insbesondere als fungicide. Somit können sie zur Behandlung von Pflanzen, Böden, Früchten, Saatgut, Pelz, Holz, Anstrichsmassen, Textilien, Kosmetika, Leder, 'Tabak, Kabeln oder Strängen, Papier, Pulpe, Kunststoff, Brennstoff, Kaut schul·!, Nahrungsmitteln und dgl. , verwendet werden. . -.

Es sei darauf hingev/ies.en, dass die Benzimidazoi-Verbindungen in ν er ;j chi ed cn cn. Formulierungen, festen, zu denen feinzerteilte Pulver und granulierte Materialien gehören, sov;ie flüssigen, wie beispielsweise Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Konzentrate, eiaulgiexⁱbarenKonzcntraten, Aufschlämmung en und dgl., Je nach der beabsichtigten Anwendung unc. de;a gewünschten Zubereitungsmedium verwendet werden können. Es ist soiait günstig, dass Benzimidazole der Erfindung verwendet v/erden können, um wirksame Schädlingsbekämpfungsmittel herzustellen, die derartige Verbindungen als wesentliche aktive Bestandteile enthalten, wobei diese Zubereitungen auch

_AC. 8A0 ORIGINAL

109836/1695

feinserteilte trockene- oder flüssige Verdünnungsmittel, Streckmittel, !fällmittel, Konditionierungsmittel und Arzneimittoi-träger einschliesslich verschiedene Tone, Diatomeenerde, Talk und dgl., oder Wasser und verschiedene organische Flüssigkeiten, wie beispielsweise niedere Alkanole, z. B. Äthanol und Isopropanol, oder Kerosin, Benzol, Soluol und andere Erdöldestillatfraktionen oder deren Gemische, enthalten können.

in diesen Zubereitungen enthaltene Menge an aktivem Benzimidazol variiert weitgehend in Abhängigkeit von dem verwendeten speziellen Benzimidazol und der beabsichtigten speziellen Anwendung. Im allgemeinen enthalten günstige Zubereitungen etwa 1 bis etwa 95 % aktives Benzimidazol.

Es sei darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemässen Benzimidazole in Kombination miteinander sowie mit anderen fungicid-wirksanien Materialien angewendet werden können. _; j Beispielsweise können die vorstehend beschriebenen Benz- .■; imidazole mit Sorbinsäure oder deren Salzen, Propionsäure oder deren Salzen, Mycostatin, Katriumdiacetat, Tricho- ^! mycin, Araphotercin, Griseofluvin, Undecylensäure, Chlor- ! chinadol, 5,7-^ichlor-8-hydroxychinolin (Vioform), Natrium- . · o-phenylphenat, o-Phenylphenol, Biphenyl, chlorierten Phe- · \

ι nolen, Hatriumbenzoat, Dehydroessigsäure und deren Salzen . .' .;

oder Estern der p-Hydroxybenzoesäure, wie beispielsweise ' die Hethyl- und Propylester (Parabene) unter Erzeugung zusätzlicher fungicider Wirksamkeit, wenn diese Stoffe in geeigneten Konzentrationen verwendet werden, vermischt wer- ^! den. Es ist auch vollkommen klar, dass die erfindungsgemässen · Benzimidazole in Verbindung mit anderen, wirksamen anti- «j bakteriellen Materialien in geeigneten fällen verwendet ^! \;erden können,, um somit die jeder Komponente zukommende Wir- : lcuiifj- in einer derartigen Situation,die besonders wirksam sein,.. j muss, beicpieisweise bei Anwendungen, wo die Gegenwart von .... i

- 17 -109836/1695 J

Bakterien unerwünschte Ergebnisse neben der nachteiligen Wirkung von Pilzen erzeugt, zu kombinieren. Somit ist eine Korabination von antifungalen und antibakteriellen Mitteln bei der Herstellung germicider Seifen, bei der Herstellung von Kosmetika, und in Nahrungsmitteln, beispielsweise Bier, Käse oder i'leisch und anderen Leder-Anwendungen geeignet.

Es wurde gefunden, dass das Wachstum verschiedener im Boden vorliegender Pilze durch die Zugabe geringfügiger Mengen der beschriebenen Benzimidazol-Verbindungen zu dem Boden Tje--____ schränkt oder beendet wird. Der hier verwendete Ausdruck "*"""--Boden soll sämtliche Medien einschliessen, welche zur Unterstützung des Wachstums von Pflanzen befähigt sind, wozu beispielsweise Humus, Sand, Dünger, Kompost, künstlich erzeugte Pflanzenvmchslösung und dgl. gehören. Es wurde auch festgestellt, dass die erfindungsgemässen Benzimidazole gegen Pilzkrankheiten von Pflanzen wirksam sind und in wirksamer Weise entweder durch direkten Kontakt mit dem Blattwerk oder systemisch durch Einführung durch Wurzeln angewendet werden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch wirksam gegen 'Bakterien und Pflanzennematoden und können in geeigneten . Konzentrationswerten in wirksamer Weise zur Inhibierung oder Verhinderung des Wachstums dieser Organismen eingesetzt werden. "

Als l'ungicide sind die erfindungsgemässen Benzimidazole v/irksam zur Inhibierung von Schimmelwachstum bei Früchten, wie beispielsweise Citrusfruchten. Das wirksame Mittel kann jederzeit vor dem Verbrauch und vorzugsweise nach der Ernte aufgebracht werden. Beispielsweise kann das fungicide Mittel während der anfänglichen Lagerung, vor oder nach dem Versand oder während der endgültigen Lagerung vor dem Verbrauch angewendet werden. Die Benzimidazole können in dieser Hinsicht auf verschiedene Art und Weise verwendet werden und können ent-

' - ■ - 18 -

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5141

weder direkt; auf die !frucht in einer Emulsion., -Lösung, Guspension odor del. aufgebracht werden oder sie können auf den j'ruchtbeliälter oder die Umhüllung aufgebracht werden. Geeignete !Träger für die aktiven Mittel sind Wachse und andere derzeit bekannte Materialien.

Lde als beste erachtete Durchführungsart der Erfindung ist in den folgenden Beispielen wiedergegeben;; wobei darauf hingewiesen wird, dass-die§1TB.ei spiele lediglich zur Erläuterung und nicht"zur Begrenzung der Erfindung dienen.

B e i s ρ i e 1 1

2-/2- ( 4' -i^lhia2olyl)-bensimidazol-1-ylox2/-äthyl-phosphonsäur e

2,16 s 1-Hydroxy-2-(4-^t-thiasolyl)-benzimida2ol werden in¹ 100 ml trockenem Dimethylformamid vermischt und portionsweise mit 0,44 g 5H-%lgem. Natriumhydrid behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Beaktionsgemisch wird gekühlt und 2,32 g Dinatrium-2-bromäthyl-X >hosphonsüure werden zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Haum teinperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegosson und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige schicht v;ird abgetrennt und auf ein kleines Volumen eingedaüipTt. Εε v;ird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Das Produkt wird abfiitriert, und man erhält praktisch reine 2-Z2-C4^l-Thiazolyi)-benzimidazol-1-yloxy.7~äthyl phospiionsüure. · .

Beispi el- 2

Diilth7/l~2-/2-(4^l-thiazolyl)-benziiaidazol-'1-ylox2i/'-äthyl-

hht ' ]

:.,16 £ 1-Iiydro:^/-2-(4^l-thiazolyl)-benzimidazol, 0,44 g >4_νΛ^63. i-Tatriunihydrid und 2,44 g Diäthyl-2-bromäthylphos-

- 19 -109836/16 95

¹ * * t

I j ■

phoiiat werden wie in Beispiel 1 umgesetzt. Nach gleicher Aufarbeitung erhält man Diüthy 1-2-/2-(4-'¹-thiazolyl)-benzimidazol-1-ylox27-äthylphosphonat.

Beispiel 5
2-(4'~lliiazolyl)-benzimidazol-1-ylo:xymethyl-methylsulfid

7,0 g 1-Hydroxy-2-(V-thiazolyl)-benzimidazol werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid vermischt und portionsweise mit 1,7 g Seigern Natriumhydrid behandelt. Die erhaltene Suspension wird auf dem Dampfbad 15 'Minuten erhitzt, und zu dem Gekühlten Eeaktionsgemisch werden 3,4· g Chlormethylmethylculfid,gelöst in 5 ml Dimethylformamid gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf 1200 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Vaschen und trocknen wird die organische Schicht im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus η-Hexan umkristailisiert, wobei 2-(V-Thiazolyl)-benzimidazol-1-ylo:-cymethylrciethylsulfid erhalten wird; ¥p 71 "bis 73° ^c·

Beispiel ·';-

1~(a-p-I'ietho^*phenc;cyloxy)-2- (4¹- thiazolyl )-benzi::iidaz öl

Üine Löcun·-; dec Latriumsalzes von 1-Hydroxy-2-(^z;'-thiaaolyl)-bensi:..idazol aus 0,5^2 g (0,0025 Hoi) I-Hydroxy-2-(4-'-thiazolvl)-benziniaazol und 125 g l»atriu:r.h.ydrid in 10 ml trockener.. Lim ethyl formamid wird wie in Beispiel 1 horcoetclit. 'La der gekühlten Suspension werden 0,G-M g (0,0028 Mol) α-Brom-p-methoxyacetophenon, gelöst in 2 ml trockenem .dimethylformamid, zugegeben. Las üeaktionsgeniisch •wird 2 stunden box Raumtemperatur gerührt und auf 200 g jiiswasserge;:iisoh gegossen. Die Feststoffe vf orden ab filtriert, mit Wasser gewnccher. und im Vakuum getrocknet.

^•^iWt"·-¹ "" 109836/1695

!!!!kristallisation aus Ithylacetat ergibt reines 1-(α-ρ-Metlioxy)-2-(4^l-t]iiazolyl)»'beiizimidazol; Pp. 167 Xm 168° C,

Bei spiel j?

1-(a-p-lsopropylplienacyloxy)-2-(4 ^l-thlazolyl)-benzimidazol.

g. 1-IIydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzir[iidazol, 125 g

ITatriumhydrid und 0,250 g a>Brora-p-i sop ropy Iac etophenon werden wie in Beispiel 4 umgesetzt, und man erhält 1- (a-p-Isopropylphenacyloxy)-2- (4' -thiazolyl)-'benziniidazol

Beispiel 6

1-/^Iiaidazolin-2-yl)-Diethylenox27"-2-C4^l-thiazolyl) TDenzimidazol

Eine Lösung .dec wie in Beispiel 1 hergestellten Hatriumsalzes von 1-IIydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol wird mit einer iJimethylforsiaiiiidlösung von 2-(Chlorniethyl)-imidazolin "behandelt. Das Heaktionsgemisch v/ird auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, gekühlt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte ν/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge-

dampft. Der Rückstand wird in CHOl-, gelöst, und wasserfreier Chlorwasserstoff liefert das rohe Dihydrochloridsalz. ITach !^kristallisation aus Äthanol erhält man gereinigtes 1-/^(Imidazolin-2-yl)-methylenoxy7-2~4^l -thiazolyl)-!) enzimidazoldihydrochlorid.

B e i spiel 7 ■

1-(1 »4,5i6-ⁱJ?eti^>ahydropyrimidin-2-ylinethylenoxy)-2-(4^I- . · thiazolyl )-"benziKtidazol ■".'"■

jjurch V/iederliolung des'Verfahrens nach Beispiel 6 und unter

- 21 -

10 9 836/1695

15141 *_A

it

Ersatz des 2^(ChlQrmethyl)-iinidazolins durch eine äquivalente Menge 2~(Broinmethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin wird 1-(1 ₎4,'5»6-^r£etrahydropyrxmidin-2-ylmethylenoxy)-2-(4^lthiazolyl)-benziiaida2Ql als das Bihydrochloridsalz erhalten.

Bei s υ i e 1 8

/Iy-1,4,5 > 6~tetrahydropyriniidin-2-yl)-raethylenoxy7-2-(4'-thiazolyl)-benziiaidazol .

Das Verfahren nach Beispiel 6 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-Broiamethyl-1-nietliyl-1,4,5i6-^etrahydropyrimidin anstelle von 2-(Ghlorniethyl)-iniidazolin eingesetzt wird, und raan erhält I-Zli-Hethyl-I,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-iaethylenoxy7-2-(4^l-thiazolyl)-TDenzimidazol als das Dihydrochloridsalz.

Beispiel 9

1-/Ii--ii-thyl-2-iiaidazolin-2-yl)-methyleno22v7-2- (4' -thiazolyl)-benzimidazol

Beispiel 6 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-(Chlormethyl)-1-äthylimidazolin substituiert wird, und man erhält 1-/'[i-Äthyl-2-iaidazolin-2-yl)'-KiethylenoiC27-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol als das Dihydrochloridsalz.

B e i s pi e 1 10

Katrium-2*-,£2- (4' -thiazolyl)-benzi3iiaazolyl-1-yi7-oxyäth7/l·- sulfonat

Eine kräftig gerülarte Suspension aus 5)21 g (0,024 Hol) 1-Hydro>:y.-2'-(4^l-thiazolyl)-benzimidazol· in 80 nl getrocknetem. JJisetii^lforraaniid wird bei Eauatemperatur ait 1,2 g einer -54/a£se?l· i)ldispersioji von liatriumhydrid behandelt. Bas

..-■.-■'■,■ -zz-

.'■'·" 109836/1695

^eaktionsgenisch wird dann auf dem Daiapfbad 15 Kinuten erhitzt, "bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das gekühlte Gemisch wird mit einer Aufschlämmung aus 5,78 g (0,026 KoI) lTatrium-2-brommethansulfonat in 120 ml trockenem Dimethylformamid behandelt, und die erhaltene'Suspension wird auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. 1600 ml Äthyläther werden dann zu dem gekühlten Eeaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis Verfestigung eintritt, und dann v/erden die feststoffe abfiltriert und mit Äther gewaschen. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 50/50) ergibt reines Natrium-2-/2-(4'-thiasolyl)-ben2iimidazol-i7-oxyäthylsulfonat-dihydrat; I'p 277° C

Die freie Sulfonsäure kann durch Auflösen von 0,4 g reinem I«atriumDalζ in 4 ml Wasser und Ansäuern der Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure erhalten werden. Die freie Säure wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei nach Trocknen im Vakuum bei 100° die Verbindung bei 272° C schmilzt.

.Die freie oclure kann in ihre Salze durch Suspendierung der freien Säure in Methanol und Zugabe überschüssiger Base überführt v;erden. Behandlung der erhaltenen Lösung mit Äther ergibt das L-xlz der ßulfonsäure.

Anorganische -Basen, wie Katriumhydro^cid, I'Ialiunhydro::id und Lithiumhydroxid sowie organische BasGß, wie Diethylamin,· ■tithaiiölaMii- oder Iminodiäthanol können verwendet werden.

11 e i s "?) i o 1 11

1-Aceto;r/-2- (4' -thiazolyl)-benzi:aida2ol

Eine Lösung aus 1,08 g (0,005 Σ'ΣοΙ) 1-IIydroxy-2-(4'-thia-

- 23 -

BAD ORIGINAL

10983 6/1695

zolyl)-benziinidaz;oi in 10 ail Pyridin, gekühlt auf O 0, wird in öl sp ergiert em Zustand "mit 0,400 g (G₅OOS Hoi) Äcetylchlorid "behandelt. Han lässt die erhaltene Suspension auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Stunden. Las iieaktionsgeiaisch >;ird auf 200 g Eiswassergomiscli gegossen und in der Halte gealtert. Die Peststoffe v»^rerden abfiltriert, mit Vascor -gewäsehen und im. Vakuum getrocknet. Umkristaliisatioxi aus n-Hcican ergibt reines 1-Acetoxy-2-(ⁱ(-^l-thiazolyl)-benziuidazol; ip 9^ bis. 95° 0. · :

üubstitution des oben vervrendeten Acetylchiorids durch eine äquivalente Henge Propionylchlorid. oder n-liutyrylchlorid ergibt die Propionyloxy- oder n-3utyryloxy-Analogen.

B e is ό i e 1 12

2,1 c 1-H7/droxy-2-(^^l-thiazolyl)-'berLzimidazol, 1,7 g 5^JXgCG .!.'ctriu-uhydrid und 1,5 g Katriura-3-chior-2-aiaino propienat v/orden v/ie in Beispiel 10 unigesetzt, wobei

erlift 11 enwwi r d.

Bei r. v> i c- 2. ΛΖ·

2-(Λ ¹-i'hi:.:joiyl)-benziiriidazol-1-ylo:q/-a-D-giucosid

lij.tcr v^rerv;cijdu".ig der gleichen Reaktion wie in Beispiel 3? wobei j ρ doch eine äquivalente Menge 1-Sroa-2,3i^i|-₅6-tetraacctT/l-u-jj-glucose eingesetzt wird, erhält man das 1-(2,5,4 ,6-'l'etraacetyl-a-I)-glucosyl-1-Oi^7)-2-(ⁱ4-'-thiazolyl)-bensirnidazol. Sie Setraacetyi-Verbindung wird bei Haumtcmpera'jur mit .verdünntem ITatriumhydroxid 16 Stunden gerührt. ,liach i-nsäuern des Heaktionsgemischs erhält man

- 24 - ■

•AD

1098Ί6/169 5

XS

2-(4^l-^ri^!iiiaaolyl)-berL2imidazol-1-yloxy-a-Ii-slucosid.

L) ο i s T) i e 1 14

1- ( 2-IIydro:o/)-ä.tIio:<y~2- (4' -thiazolyl)-benziraidazol.

2,1b c 1-Iiydro:-:y-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 1,7 S ¹^- Lriuruhydrid und 5>92 g Broiaäthanol werden wie in Beispiel vermicelli;, jedoch wird die Reaktionszeit auf 2 Stunden verkürzt und die'Iieaktionstemperatur auf Damp fbadtemp era tür eingestellt, und nan erhält 1-(2-Hydroxy).-äthoxy-2-(V-thiazolyl)-benzimidazol; J?p 137 Ms 138° C.

-(2' -Gyano:.aethoxy)-2- (4-i -thiazolyl)-TDenzimidazol

iiurch Reaktion von 2,10 g Λ-Ή.γάτο^€ν-2-(Μ-'-'bc-nziinidazo-i, ''Q₁MA- g 5A%iQem. ITatriumhydrid und 0,75 E Chloracetonitril gemäss -Beispiel 3 erhält man 1-(2'-Cyanomethoxy) 2-(4-'-thiazolyl)-'benziiaidazol.

Beispiel 16
1-(ß-Aminoütho:>:y)-2-(4'-thiazolyi)-benzimidazol

Eine gerührte Suspension aus 3i92 g (0,018 Mol) 1-IIydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 60 ml trockenem Dimethylformamid wird bei Ha um temp er a tür mit 0,900 g einer 54-7°is^ei1 üldispersion von Natriumhydrid behandelt. Die erhaltene Suspension wird auf dem Dampfbad 15 Minuten erhitzt, bis die Vasscrstoffeiitwicklung beendet ist. Das gekühlte Heaktionseeinisch wird mit 5,05 g (0,0198 Mol) ß-Bromäthylphthalimid in 15 ml trockenem Dimethylformamid behandelt, und die erhaltene Lösung v/ird im Dampfbad 2 Stunden erhitzt.

- 25 109836/16 95 ^βΑ0

•Das Reaktionsgeraisch v/ira gekühlt und auf 500 g eines Sis-Was s er- Gemi scha gegossen, und die !Feststoff e werden ab filtriert. I<ach Waschen mit kaltem V/asser wird das rohe Phthaiimi do-Deri vat iia Vakuum getrocknet, !^kristallisation aus 'JLthanol ergibt reines 1-(ß-Phthalimido-ätho:x:y-2-(V-thia-2olyl)-benzimidazol; Pp 174 bis 175° C.

Eine Lösung von 2 g des rohen Phthalinido-Derivats, gelöst in 100 ml 95&ige- -Äthanol, das 8 Tropfen V/asser enthält, wird ::iit 0,7 xal 95%1ε^ΘΙ1 Hydrazin behandelt und 2 Stunden au iiüclcflusc cehalten. Das Lösungsmittel v;ird eingedarapft und der Eückstarid zwischen Chloroform und 5/^iC⁶¹-"¹* wässricea. iNatriurihydroxid verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kagiiesiurasulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft , wobei 1-(ß~AEdnoäth.oxy)-2-(4'-thiazoiyi)-benziuidazol als ein gelbes Ol erhalten wird. Analyse und Spektraleigenschaften stimmen mit der Struktur überein.

Das Amin kann in üblicherweise in das Oxalatsalz überführt v/erden, üinicristallisation aus i-lthanol ergibt reines 1-(ß-Aminoäthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazoloxalatj i"p 24^r⁰ G.

Beispiel 17
1-Zi-(G>-Amino)-hexylox3v⁷-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Unter Verv/endung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 16 beschrieben, wobei jedoch i-Phthalimido-6-bromhexan eingesetzt wird, erhält man das 1-^1-(6-Amino)-he:s7lo3cy/-2-(4^lthiazolyl)-benzimidazol als Oxalatsalz; Fp 177 C.

»AD ORiQiNAL

- 26 -

109836/1695

Vl

B' ei s Ό ± ό ■! 18 ' ■ ■ ■ -. ■

Λ-βι- (luxid.';zolin-2-ylaiiiino)-ätliO3C27-2- (4-' -thiazolyl)-beniiiiäidasol - ■ - - . .

Eine j-ÖGUüig aurj 2,G £ 1-(2-Aiainoätl'io:xy)-2-(V -thiazolyi)-boiisi;..idaiiol und 2,4-4-. £ _2-I'Ie1;ir/ltiiio-2-iii-iidazolidinhydiO^cdid in-60 al iluiicnol v/ird ur^er Hückfluss 16 Stunden crlii-tzu. jjic Löcuiics-ii'ctel v/ei'deii in Vakuuia entfernt und der I-LÜcicctaiid :::it einer, kleinen H en ge Wasser angerieben. Lie i'cstctof i'e v; or den ab filtriert und mit kalter Wasser £ev.T.scIicn. IiHikrictallisation- des rohen Produktes aus .athanol ergibt 1-/2- (I:;:idasolin~2-ylanino)-ätlxoxv7-2- (4-' -tiiiazoiyi) bonziEidazoi als, Hydrojodidsalz.

si e i s "n i e 1 .19 . . .· .

)⁷-2- (4-' -tnia-

3 ci"l)-be:isi:::idaE;ol

d-'.iiolix.

^Getzur^·; von 2,6 n; 1-(2-Aninoütno^0-2-(^zi-'-tniabo:.2i:..id-soi und 2,5 G 1-^£tnyl-2-net;liyIt!iio-2 -;.ya:_'cr*oc;iu crLU.lt can unrer con" Bedingungen des

_T J _

i^:ir>.:;oiy-)-b.;:"£c;i:..iü.o,i:öl-

ijurcli V/iCCOrLoIUn₁J des Verfahrens nach Beispiel 18 und unter ^xn::--_t.ijZ ci-.cr üquivalenten lienge 2-Kethyithio-1 ,A-,5j6-tetra-Lydrop2^i-'-iv-i-i-Lydro^odid ansteile des 2-i"Iethylthio-2-ir_iidazoiir.-hyäro^odidc erhält nan 1-/2-(i ,4,5₅6--etrahydropyrisiidiii-2-yla::_iino)-ütliox27-2-(^^t-thiazolyl)-T3eiiaiiaiaazoI als Hydro ^jodidsalz.

^j

- ²7 - ÖAD

10 9 836/1695

Bei s "T) i e Ϊ 21

1-Z,2-(1-Methyl-1,4,5 ,6-tetrahydropyrimidin-2~ylarfiirio)-ätho:cy_7~2-(4'-tliiazolyl)-beniiiinidazol

Unter Verwendung einer äquivalenten Menge i-riethyl-2-raethyl thio-134,556-tetrahydropyridmidin-hyarooodid anstelle des 2~Hethylthio-2-imidazolin~hydrojodids in Beispiel 18 erhält man 1-Z2- (1 -He thy 1-1', 4,5,6-tetrahydropyrimidin- 2-ylamino ) -

als Hydrojodidsalz.

33 e .1 ε ν ± el 22

I-/I-(2-Thiazolin-2-ylamino)-äthoxv7-2-(4'-thiazoiyl) benairaidaaol

Barch Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel 18 und unter Ersatz einer äquivalenten Henge'. 2-I'lethylthio-2-thiazoliiihydrojodid anstelle des 2-Methylthio-2-iiaidazolin-hydrojodids erhält man 1-/i-(2-l¹hiazolin-2-ylaiaino)-äthox27-2-(4^lthiazolyl)-benzimidazol als Hydrojodidsalz.

Beispiel 23
1-^ϊ-(2-Guanidino)-äthO2ςsy^r-2-C4^l-thiazolyl)-■benzimidazol

Kino Lösung aus 2,6 Q 1-(2-Aminoäthoxy)-2-7(4'-thiazolyl)-Donsinidazol und 2,78 c 2-l'Iethyl-2-thiopseudoharnstoffculfat in 50 BiI 50%ifiem, v;ässrigea Ethanol v/ird 16 Stunden an iiüclcflusc cehalten. Nach Abdampfung des Lösungsmittels t;ird der üückstand in Wasser aufgenommen, nit 5O>ui[cem, Xvvissrigoia Ha-criu::iiiydroxid stark basisch gemacht, und das Ge-Kiisch wird üiit Chloroforia extrahiert. Die Chloroforraschicnt wird abgetrorr-t, getrocknet und v/ass erfrei er Chlorwasserstoff wird eingeführt. Das rohe Dihydrochioridsalz ^.irird abfiltriert

«AD ORIGINAL

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und zweimal mit; Äther gewaschen. Unikristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther ergibt 1-Z2-(2-Guanidino)-ätliox27-2-(4'-tliiazoly-l)-t>enzimidazol als das Dihydrochloridsalz.

Beispi'el 24
1-_J/2-(i-Biguanido)-ätIiox27-2-(4^t-thiazolyl)-benzimidazol

Eine Lösung aus 2,61 g 1~(2-Aminoäthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benziuiidazol und 0,84 g Dicyanoamid in 100 ml Wasser, das 12 rax konzentrierten Chlorwasserstoff enthält, wird 1 Stunde ata Hückflusc gehalten. Das Lösungsmittel wird auf ein kleines Volu:ac2i eii^odanipft und gekühlt. 1-^-(i-Biguanido)-äthox27-2-(4'-thia2ülyl)-benzira.idazol \iird als das Hydrochloridsalz abfiltriert.

Beispiel 25
1-/l!-(I>-Aniirio/;uariidino)-ätho:'q77-2-(4^l-thiazolyl)-benzimidazol

Kino Lösung aus 2,61 g 1-(2-Aminoathoxy)-2-(4'-thiazolyl)-ben::iniidazoi und 1,04· g ITi tr ο guanidin in 100 nil Äthanol wird"· 3 wtuüden- a:.: iiiickfluss gehalten. Ilach Eindampfung des iithanollösu:!C'^'"iifetels ei'iiält man rohes 1-Z2-(N-Nitroguanidino)-ätho::_v7-.?-('ⁱ:-'-thiasolyl)-bensimidazol. Das H-Kitroguanidinol-'rooukt v/ix'ä in Jithanol gelöst und mit lO^oigem Palladiumaui'-Kohlokati.lycator reduziert, bis 3 Mol Wasserstoff absorbiert sind, ier Katalysator' wird abfiltriert und das lieaktionogoaisch iia Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Jithariol, das einen überschuss an wasserfreiem Chlorwasserstoff enthält, gelöst, und mit Äther verdünnt, wobei 1-Z2-(ii-Amino_i3uar_Jidino)-äthoxy7-2-(4^l-thiazolyl)-benzimidazol al-s das Üihydrochloridsala erhalten wird.

- 29 "
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Beispiel 26

1-£?-(1,3-DimetliylGaanidin-2-yl)-ätlioxi7-2-(4^l-tliiazolyl)-henziraidazol

Eine Lösung aus 1,3 g 1-(2~Aminoäthoxy)-2-(V-thiazolyl)-benziraidazol in 100 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml einer Methylenchloridlösung aus 0,800 g Methylisothiocyanat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum zur trockene eingedampft, und der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Eluierung mit Äthylacetat ergibt das xeiiie^-^E-(^/l-Methylthioureido)äthox27-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol. ~~~~~--

Der Thioharnstoff wird in einen unter Rückfluss stehenden Aceton, das 1 Mol Methyljodid enthält, alkyliert. Abdampfung des Lösungsmittels ergibt das reine S-Methylisothiouroniumhydro^odidsalz. Das Salz wird in Äthanol gelöst und überschüssiges Methylamin wird in die Äthanollösung auf einem Dampfbad eingeblasen. Nach Abdampfung des Äthanollösungsmittels und UmkristalIisation des Rückstandes erhält man 1-/2-(1,3-Dimethylguanidino-2-yl)-ätho2^7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol als das llydrojodidsalz.

Beispiel 27 -

1rZ^-(i-Methyl-2-guanidino)-äthoxyy^r-2-(4'-thiazoiyl)-benziil

Das Verfahren nach Beispiel 26 wird wiederholt, wobei das S-hetiiyl-isdthiouroniumsalz mit ΐ/asserfreiem Ammoniak anstelle von Höthylamin behandelt \irird, und man erhält 1-/5-(i-Methyl-

2-(^zi-¹ -thiazolyl)-benzimidazol.

- 30 -

SAD

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U.

Beispiel 28

1-/2- ( 3-Aiaino-1-methyl-2-Guaniäino )-ätho:xy7~2- (4^! -thiazolyl )-"bensimidasol

Das S-lsothiouroniumsala aus Beispiel 26 wird mit einer Uquiiaolarcxi Hence wasserfreiem Hydrazin in iithanol 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Bas Lösungsmittel wird eingedanpft, der liücksfcand in Chloroform aufgenommen und Chlorwasserstoff einge"blasen^ Bs wird mit iither verdünnt und das Mhydro^cliioriäsalz von Ί-Ζ2- (3-Amino-1-methyl-2-guanidino }-ätho2cy.7-2-(4 * -thiazolyl )-benziEiidazol abfiltriert.

Beispiel 29

1-Z.2- ( 3-i'iethylamino-1-nethyl-2-"guanidino )-ätho2q5^⁷-2- (4' thiazolyl )-'benziinidazol

l)as Verfahren nach Beispiel 28 wird unter Anwendung einer äquivalenten Konge Ί-Hethy!hydrazin anstelle von Hydrazin wiederholt, v;o"bei 1-/2~(3-Hethylamino-*1-methyl-2-guanidino)-tlthoicy7-2-(4^l-thiazolyl)-'benzii3iidazol erhalten wird.

Beispiel gO

Λ-Iid- ( 5-iJiiaoth7/lawino-1-methyl-2-guanidino )-äthoxy/-2- (4' -

ijiis Vc-r/ahrcn nach Beispiel 28 wird unter Anwendung einex¹ •louiviile.iten iienge 1,1-Birne thy !hydrazin anstelle von Hydra sin wiederholt, wo"bei 1-/2-(3-^Di^e'bhylainino-1-nethyl-2-Cuaiiid.ino/-äthoxv7-2-(4' -thiazolyl)-"benziinidazol erhalten wird.

- 31 -

«AD ORIGINAL

1 0 9 P -· G / 1 6 9 5

Beispiel 5,1

1-/2- (1,5-^iniethyl-1-dimethylaiaino-2~eua3iidino)-ätliox27-2— C^-' -thiasolyl)-benzimidazol

Das Verfahren nach Beispiel 23 wird unter Anwendung einer äquivalenten Kenge 1,1, 2~ü}rimethy !hydrazin anstelle von Hydrazin wiederholt, wobei 1-/2-(i ,J-Dimethyl-i-diaethylamino-2-ß:uanidino)-äthox27-2-(4' -thiazolyl )-benziiaidazol erhalten wird.

B e i s φ i e 1 . .32
1-(2-Chlorä^hGxy)~2-(4'-tMazolyl)-benzimidazol

Sine Lösung aus 500 g -1-(2-Hydroxyäthoxy)-2-C4'-tliiasolyl)-benziinidazol aus Beispiel 14 und 1 ml '.Thionylchlorid in 10 ml ileth'ylenchlorid wird 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des !Rückstandes aus Äthylacetat wird 1-(2-Chloräthoxy)-2-(4'-thiazolyl)~benijimidazol erhalten; 2p 1^6 bis 137° ^G·

Jedes gewünschte nach Beispiel 14 durch Umsetzung des entsprechenden 1-Eydroxybeiizimidazols mit einem Halogenniedrig- aIkanol hergestellte 1~Hydro3cy-niedrig-alko3£ybenzimidasol kann nach dem obenbeschriebenen Verfahren chloriert v/erden, wobei das i-Chlor-niedrig-alkoxy-Derivat erhalten wird.

B eis ρ i e 1 ^p

1-(2-i'Icthyla:r_linoUthoxy)-2-C4^l-thiazoIyl)-benzimidazol

Eine Lösung aus 325 mg 1-(2-Chlorätho:cy)-2-(4'-thiazolyl) bensimidasol uiid 73 mg Kethylamin in 5 ml Äthanol werden

- 32 - . 109836/1695

.auf einen Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach. Abdampfen des lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan erhält man 1-(2-Methylaminoätho3cy)-2-(^/l-^l-thiazolyl)-benzimidazol.

Eine äquivalente Henge irgendeines beliebigen niederen Alkylamins kann anstelle des oben verwendeten Methylamins eingesetzt v/erden, um die entsprechende niedere Alkylaminoniedrig-alkoxygruppe in der 1-Stellung einzuführen.

Beispiel 54

1-Z2-C1,2-Dimethyl-2-guanidino)-äthox27-2-(4'-thiazolyl)-bcnziuiidazoi

ijach dem Verfahren gemäss Beispiel 26 wird i-^-Methylanino äthoxy)^-^!-¹ -thiazolyl)-benzimidazol mit Methylisothiocyanat umgesetzt, und man erhält 1-/ß-(i ,J-Dimethy.lthiourcido)-ätho:>^7-2-(V-thiazolyl)-benzimidazol. Der Thioharnstoff wird mit Methyljodid alkyliert nnd man erhält das rohe S-Iiethylisothiouronium-hydroJodidsalz, das mit wasserfreiem. Ammoniak wie in den Beispielen 26 und 2? unter Erzielung von 1-Z2-(1,2-Dimethyl-2-guanidino)-äthoxy7 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol behandelt wird.

Jj C-- i ο ρ i e 1 35

1-ZT-'-(-1,2,3-2x'iraethyl-2-guanidir_io)-äthox27-2-(4^l-thiall)'[iil

Dac Vorfahren nach Beispiel J4 v/ird unter Anwendung von Hcthylarain anstelle von Ammoniak wiederholt und man erhält 1-ZS- (-1,2,3-^Ij}rimethyl-2-guanidino)-äthoxy7-2-(4·¹ -thiazolyl)-bensimidazol.

- 33 -

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Beispiel ~j6

1-/2- ( 3·~ Amino-1 Y2-dimethyl-2-guanidino )-äthoxv7-2- (4·⁽-thiazolyl)-benzimidazol

Nach dem. Verfahren geciäss Beispiel 28 wird das 5-^ethylisothiouroniumoals aus Beispiel 34 mit Hydrazin umgesetzt ,und man erhält 1-/2-(J-Amino-1,2-dimethyl-2-guanidino)-äthox£7-2-(4' -thiazolyl )-benziraidazol.

B ο j G ρ i e 1. ·37

1-Zc-(1,2-Dimethyl-3-methylamino-2-guanidino)-äthoxji7-2-(4*-thiazolyl)-benziaidazol

Kach dom Verfahren gemäss Beispiel 28 wird das S-rlethyliosthiouroniumcalz auc Beispiel 3^- ^mit einer äquivalenten iienge I-Kethylhydrazin anstelle von Hydrazin umgesetzt, und man erhält 1-/2-(1,2-Dimethyl-3-methylamino-2-guanidino)-ätho:<27-2-(4-'-thiazolyl )-benzimidazol.

B e i s ρ i e Ί 3Q

1-/2- (1,2- Dim ethyl-2-dim ethylamino- 2- guani dino )-ätlioj^£7- 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Iiach dom Verfahren oemäss Beispiel 28 wird das S-riethylisothiouroaiunisalz aus Beispiel 34 ^it einer äquivalenten Menge 1,1-Uir:iethy!hydrazin anstelle von Hydrazin unter Erzielung · von 1-/2-(i ,2-Dimethyl-2-dimethylamino-2-guanidino)-äthor-/7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol umgesetzt.

Beispiel 59

1-/2- (1,2,3-ⁱfriraethy1

2- ζΐ\-' -thiazolyl )-benzimidazol

-/2- (1,2,3-ⁱfriraethyl-1-dimethylamino-2-guanidino ) - ζΐ\-' -thial )iil

Nach dem Verfahren geraass Beispiel 28 wird das S-Methyliso-

- 34 109836/1695

3?

thiouroniuiiicala aas Beispiel 34 mit einer äquivalenten Henge 1 ,1 ,2-Trinietliy!hydrazin anstelle von Hydrazin umgesetzt, und Tiian erhält 1-Z2-(1,2,3-^fIfriraethyl-1-dimetliylain.ino-2-

j^f7-2- (4' -thiazoly!)--benzimidazol.

Bei g ρ χ ο 1 40

^₅
bensimidazol

Kacii dem Verfahren gemäss Beispiel 26 wird 1-(2~Aminoätho:-:7/)-2-(^/!-^l-t2iiaaolyl)-benziiaiaäzol mit einer äquivalenten heixtfc iiimethyltliiocarbainoylchlorid anstelle von Methylisothiocyanat urigoGetztjUnd man erhält 1-^ß-(5,3~Dimethylthioureido)-ätho:-:^-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol. Der ffiiiohamatofx wird mit liethyljodid alkyliert, wobei das rohe S-riethylisothiouronium-hydrojodidsalz erhalten v;ird und mit wasserfreiem Ammoniak wie in den Beispielen 26 und beschrieben behandelt, wobei 1-/2~(1,1-Dimethyl-2-guanidino)-ätho:^7-2-(V-thiazolyl)-benzimidazol erhalten wird.

Be i s ρ i e 1 41

1-Zr2-(1 /I,Z-'j}riraethyl-2-guanidino)~äthoxv7-2-(4'-thiazolyl )-benzi:riidazol

Das Verfahren nach Beispiel 40 Viird unter Anwendung von Hethylaiüiii anstelle von Ammoniak wiederholt, und man erhält ' 1-/2-C1,1,3-2riuethyl-2-guanidino)-äthoxy7-2-(4^l-thiazolyl)-■ benziuidazol. '

Beispiel 42

1-/2-(5-Ar₁InO-1,1-dinethyl-2-guanidino)-äthoxi7-2-(4'-thia zo Iy 1) - b enzir ii daz ο 1

Kach deiii. Vcrfaiircn gemäss Beispiel 28 wird das S-Hethyliso-

109836/1695 ^f®

"thiouroniuiasalz aus Beispiel 40 mit Hydrazin umgesetzt, wobei 1-Z5-(5-Amino-1,1-dimeth.yl-2r-suanidino)~äthox27~2-(4^l~ thiazolyl)-benziraiaazol erhalten, wird.

B ο i 33 -TD i Q_nJL^Jj-Ja

1-/2-(3-iiöthylaniinor1 ,i-dimethyl-2- guanidino )-äthox2/- 2-(4' -thia3Ql7/l)-"beiiziKiidazol

l.'acii dem Verfahren geniäss Beispiel 28 wird das ö-Methyiisothiouroniunisalz "aus Beispiel 40 mit einer äquivalenten Menge I-Methy!hydrazin anstelle von Hydrazin ungesetzt, und man erhält i-j/^-Cj-Hethylaiaino-i ,1-dimethyi-2-guanidiiio)-ätho:>^-2~(4^l-thiazolyl)-benzimidazol.

$A K s T3 i e 1 44

1-/2- ( 3-üinethy lamino~1,1-diiriethyl-2-guanidino )-äth.oxv7~ 2,-X¹I-' -thi azo IyI )-b enzimi daz öl

!lach dem Verfahren geraäss Beispiel 28 wird das S-MethyIisothiouroniuti-Gi.il55 aus Beispiel 40 rait einer äquivalenten Hcnge 1 ,i-jJiraethylhydx'azin anstelle von Hydrazin umgesetzt, wobei i-ZS-C^-liimethylaminQ-i ,1-dimethyl-2-guanidino)-ätho:<2/-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhalten wird.

ü e i s ρ i e 1 43.

1-Z2-(1,1,2-i^lrinethyl-2-diniethylamino-3-Suanidino)-ätho:i3/7-2-(4' -thiazolyl)-benziniidaaol

Kach dein Verfahren gemäss Beispiel 28 wird das S-Methylisothiouroiiiunicalz aus Beispiel 40 mit einer äquivalenten Illeuge 1,1 ,S-^rimcthylhydrasin anstelle von Hydrazin unigesetzt, und* iaan erhält Λ-H-Z-(A j1,2-2rimethyl-2-diiiiethylamino-3- ^uafMdino )'-äthox2'/~ 2-(4'-thiazolyl )-benzimidazol.

- 36-_t._slrt^s:^;r- Q.^ «AD

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B e i spiel 46

I-Z2- (H-riethyl-H' -formamidino)-äthoxy7-2- (4' -thiazolyl)-b en ζ inii da ζ ο 1

1,G4 g 1-(2-Ai:iinoäthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benziniidazol_} 0,838 g .Triathylorthoformiat und 0,026 g 1-(2-Aminoäthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-"benziinidazol-dihydrochlorid werden vermischt und unter Rückfluss mit aufgesetzter Destillationskolonne erhitzt. Das ebenfalls durch fraktionierte Destillation erzeugte Äthanol wird abgetrennt. Wenn die Destillation des Äthanols beendet ist, wird das überschüssige Triäthylorthoformiat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand besteht aus Äthyl-ii-/2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyäthyl7-forraimidat und wird ohne weitere Reinigung verwendet. Der Kückstand wird in Benzol gelöst, und während auf dem Dampfbad erhitzt \d.rd, wird wasserfreies Hethylainin in das Heaktionsgemisch eingeblasen. Nach Ί/2 Stunde ist das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird atf bilicagel'chromatographyert. Han eluiert mit verschiedenen Mengen Lösungsmittel (Gemische aus 1 % liethanoi-99 % Chloroform bis 10 % Methanol-90 % Chloroform), wobei gereinigtes ^>1-/2-(H-Methyl-Ii^I-formamidino)-ätho2^y7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhalten wird.

Beispiel 47

1-Z2-(li-I"Iethyl-iT^! -acetamidino)-äthoxy7-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol

Durch Umsetzung von ^/l-(2-Aminoäthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Triäthylorthoacetat gemäss Beispiel 46 erhält man das Zwischenprodukt lthyl-N-/2-(4*-thiazolyl)-bGrizimidaaol-i-yloxyathyj-T-acetimidat, das mit Hethylainin v;ic in Beispiel 46 umgesetzt wird, wobei 1-^2-(H-Methyl-II' -ac utaraidirio)-üthoxy7-2-(4^r -thiazolyl )-benzimidazol ox'haltcii wird.

109836/169 5

ß ο i s ρ i e 1 48

I-Z2-(N' ,K¹ -]Umethyl-ft-f ormamidino)-ätho:x2[7"-2-(4'-thiazolyl j-benzimid&s öl

1-(2-Aminoäthoxy)-2-(V-thiazolyl)-benzimidazol wird mit Triäthylorthoforniat wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei jedoch. Idmethylariin·anstelle von Methylamin eingeblasen wird,-und man. erhält 1-/2-(N¹ ,N'-Dimethyl-K-formamidino)-7-'2-(4^l -thiazolyl)-"benzimidazol.

Bei s ρ i e l· 49

1-/2- (N ,N' -LinGthyl-li-acetamidino)-äthOjCv/-2- (4' -thiazolyl )-"benziraidazol

1-(2-Aiainoäthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und Triäthylorthoacetat v;erden v;ie in Beispiel 46 umgesetzt und · Dimethylamin \cLrd anstelle von Methylamin eingeblasen, wobei 1-£?-(N, N.' -Dimethyl-N-acetamidino)-äthoxv7-2-(4' -thiazoiyl)-benzimidazol erhalten v/ird.

Beispiel 30 1-Z(2-iI-i^lormatiiidino)-äthox27-2-(4^l~thiazolyl)-benziraidazol

^/)-(2-Aiainoäthoxy)-2-(4^r-tiiiazolyl)-benzimida2ol genäss Beispiel 46 wird mit i'riäthylorthoformiat umgesetzt, wobei jedoch Ammoniak anstelle von Methylamin eingeblasen wird, und man erhält 1-Z2-(N-Formamidino)-äthox^7-2-(4'-thiazoiyl)-benzimidazol.

.Beispiel ^1

1-/ü-(N-Acetamidino)-äthoxy7-2-(4'-thiazolyi)-ben2imiäazol 1-(2-Aniinoäthoxy(-2-(4^l-thiazolyl)-benziraidazol raird mit

l 0 9 8 31, 1 6 9

Iriäthylorthoacetat wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei jedoch Ammoniak anstelle von Methylamin eingeblasen wird, und man erhält 1-^-(U-Acetamidino)-äth,ox£7-2-(4'-th.iazolyl)-benzimidazol.

Beispiel j?2

1-Z2-(H-Acetaiaidino)~äth,ox^'-2-(4^l-t]iiazolyi)-benzimidazol

. .IJBl "M.—.I „_M MiM^l Hill I II* ■ ■

1,04 g 1-(2-A:ainoäthoxy)-2-(4'~thiazolyl)-benziinidazol und " 0,500 g ilthylacetiuiidat-hydrochlorid werden in 20 ml iithanol gelöst. Das Heaktionsgemisch wird 16 Stunden bei üaumtempe-X'atui* gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und mit Ilther angerieben. Das Produkt viird als das Hydro chloridsalz abfiluriert und mit Üther gewaschen. Das Material wird . ''

zwischen Chloroform und einem Wasser-Eis-Gemisch. suspendiert und .alt' 30/i>±Q&A Eatriumhydroxid behandelt. Die organische ochiciit wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, und man erhält 1-/2i-(li-Acetamidino)-ätho2C27-2-(4^l-thiazolyl)-benzimidazol als ein öl.

Beispiel 53

1-/2- Cls-I^viethyl-N-acetamidino)-äthox27-2- (4 · -thiazolyl)-benzimidazol ·

1 s^i? G 1-(2-iiethylaminoätho^)-2-(4^l-thiazolyl)-benzimidazol vrird goraäss Beispiel 52 umgesetzt, und man erhält 1-/2-(K-Hethyl-Ii-acetaniidino)-ätho3;f7-2-(4^l - thiazolyl )-benzimidazol.

In ähnlicher Weise wird, wenn 475 ^S A'thylforaiiaidathyd'roclilorid abstelle des Äthylacetimidat-hydrochlorids eingesetzt v.-erden, als Produkt 1-/2-(K-Hethy 1-K-formamidino)- < ätho2-rr7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhalten. ^!

- 39 109 8 36/1695

Beispiel 54
1-Aiaiaiiiomethoxy-2-.(4^l-thiasolyl)-benziraidazoi

1,0 Q des 1-G;/ariorrietlioxy-2-(4'-tiiiazolyl)-benzi:;iidazolG aus Beispiel 15 wird in 15O ial äthanolischer Chlorv.-asGorstofflücaing "bei 0° G 16 stunden gerührt, !iac Itaaktionegemisch wird mit .Mthor .vordünnt, und der Niederschlag wird ab nitriert , wobei iLthyl-2-(4'-thiazolyl)-beriziruidazol-1-yio}:yacetirnidat-dihydrochlorid erhalten wird.

.ühne v/eitero Hcinigung wird eine ii.thanoliosux.rc des oben erhaltenen Aceti:.':idats auf einem iiarapfbad erhitzt und v.'asserfreicß Aiaraoriak v/ähr'ond 1 Stunde durch die Lösur.-u geblasen. Das LösungsTTiittel v/ird abgedampft und der icückstuiid aus iithanol unikristallisiert, wobei 1-Araidiiioniethoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzinidazol als das Dihydrochloridcaiz erhalten wird.

Beispiel 35

1-(l·]-i'ίeth7/laπlidinolϊιethozy)~2-(^t-^l-tlliazolyl)-ber,siΓ.idc.zol

Haeh dera Verfahren genäss Beispiel 54 viird Jlthyi-2-(4'-. thiazolyl)-benzirriida3ol-1-yloxyacetimidat :ait x'lcthylarnin anstelle von Arnmoniak behandelt, v/obei 1-(I.'-?Iethylaa;idinometho:cy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhalten wird.

Jj e i π υιοί 56 ·

1-(H ,i;-Dimethylaniidinoiaethojcy)-2-(4^I-thiazclyl)-benzi;r_iidazol

i,".ich dem Verfahren geraäss Beispiel 5^ wird iithyl-2-(4'-thiazolyl)-benzir;iiu.azol-1-ylo>^acetiniidat lait Diinethylar^in anstelle von Ammoniak uiagesetzt, und man erhält 1-(K,K-

i^m--: ■ - 40 -

•AD ORiQifJÄL 109836/1695

I)i:aothylarai dincnethoxy) -2- (4' -thiazolyl)-!) enzimidazol.

si ο i a ρ i c 1 57

1- (I·." ,I¹T' -Dime bli;/l.'i::adinoniGthoxy)-2- (4' - thiazolyl )-bQnziniidazol

ivi-iiO AcctoulÖGUiig aus 1-(N-Hethylaraidinonethoxy)-2-(4^lthiaiiolyl^-briji^ir.'iidazol wird mit einer äquimolaren Iienge 1-iCth.yljodia 12 otunden unter Rückfluss gehalten. Las Löüun;;i:ir:ictel v;ix-d abgedampft und der Rückstand aus Ethanol unkidsba] lisicrt, v/ob ei 1-(l·I,l·ί^l-Dimethylaϊnidinometho:·:y)-2-(4'-thi:_li:olyl)-.benziraidazol als das Hydrojodidsalz erhalten v.drü.

ι- ο i r, T) i c 1 ^6 . .

1- (χ,, Ii, ii' -iLfriiaothylarnidinoinethoxy)-2- (4' -thiazolyl)-iil

I.'ach dem Verfahren den Beispiels 57 wird 1-(ii, IT-Dim ethylanddinoiautho:o/)-2-(4'-thiazolyl)-benzimida2ol rait rlethyljodid uujesetat, und man erhält 1-(N₁K₁K¹-'iVimethylaiuiainomothüxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol als das Kydrojodidsalz.

Beispiel 39

1- (I'i ,1;"' -Üiaie bhylamidinomethoxy)-2- (4' -thiazolyl)-ben/,imidr.iaol

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 57 werden 2 rloläquivalcnbo Hcbhyljodid iait 1-Amidinomethoxy-2-(4'-thiazolyl)-bcuüiiaidazol u^oaetzt. Kach fraktionierter Kristallisation 'erhillt man 1-(Ii₁I¹J^^^l-Dimethylaniidir:onietho2cy)-2-(4^l-thiazolyl)-bcnüinädazol.

ORIGINAL 10983671695

♦ι

Bei a p i ο 1- 60
2-(4'-Thiazol7/l)-benzimidazol-1-yloxynieth7/l-raethylsul:rGn

1,52 g S^ige notachlorperbenzoesäure werden zu 0,9 ε 2- (4' -ShIaZoIyI)-DeIiZiIHi dazol-1-yloxyniethyl-methylsulfid, gelöst in 40 ral Chloroform, bei 0° C zubegeben. Las Gemisch, wird Übernacht bei ita Uta tempera tür gerührt. Die Lösung wird mit wäfjerircnt i-;atriu;abicarboiiat extrahiert und die organische schicht abgetrennt. Dan Lösungsmittel wird iia Vakuuiä abgedarnplt. !lach Urnkx'iotallisation des Hüclcstandes aus Benzol erhält man reines 2-(4^l-'X¹hiazolyl)-benziiiiidazol-1-yloxyniethylaiebhylaulfoiii ip 125 "bis 128° C.

^jj P. J-„ P ;V JgI G1

2- (4' -Thiazolyl)^ ensir.aida30l-1-yloxyraethyl-aet;hylsulf oxid

Zu einer gekUhlten Losung aus 4,0 g 2-(4'-ü}hiazoiyl)-benzimidazol-i-yloz-r/r-iebhyl-methylaulfid in 100 ml Chloroform v/erden 2,8J? c 85/^Jic^c Hetachlorperbenzoesäure zugesetzt. Die erhaltene Lösung v/ird 12 Stunden bei Haumteiaperatur gerührt. Das lieaktioncgemisch v/ird mit wässrigem Bicarbonat extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Hach 'Trocknen und AbdampXung des Lösungsmittels v/ird der Rückstand aus iithylacotat umkristallisiert, und man erhält 2-(4'-i^lhiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyraethyl-methylsulfoxid; i^p 122 bis 123° G.

Beispiel 62

2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyäthylphosphat

1 g I-Hydroxjfätho^benziiaidazol, 5»5 g Phosphorsäureanhydrid

und 6,85 B Orthophosphorsäure v/erden vermischt. Das Gemisch · _ 42 -

109838/1695

wird 24 Stunden bei Kauiateaperatur gerührt. Das Eeaktionsgeniisch wird mit Wasser geflutet und der Niederschlag abfiltriert , \?öbei 2-(4'-Thiazolyl)-benziraidazol-1-yloxyäth.7/!phosphat erhalten wird.

Beispiel G^

2- (4 '-ihiasol;vi)-beiizi:uidasol-1-ylo:-c;/äthyl-diäthy !phosphat

2,M g 1-(2-K;/dro::yäthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden in LO r.il urockeneni Pyridin gelöst, das bei ü G gehalten wird. 1,'/1 g Liäthylphosphorylchlorid werden tropfen v,- ei se zugogcber.., v:ühiⁱend die !Temperatur bei 0 bis 5° C gehalten wird. IJach beendeter Zugabe wird 2 Stunden bei iiuu..tOKi])Oi-UUm? gerühx't, mit Wasser verdünnt, ait Chloroform e:;.trahi er ο und dor gctrockente CiiloiOfoivaextral-Ly eingedampft, !.'ach Chröiüabographie des Rückstandes über bilicagel und Liuiorung i:.it iithylacetat erhält man reines 2-(4'-TMaZoIyI)-benziaidr^o.'i.-1-;;lo:-:y-j.thyl-diätiliylphosphat.

ObgleicL die ν or'.ng eh end en ücispiele die spezielle Herstellung von i-J/uhor- und i-Sstex'-bcnzimidazolen, bei denen der ricn^ii.iicut^ol-Aivteil 2-(4^l-ⁱrhiazolyl)-benziiiiidazol ist, erläutert hai.en, ist es für den Fachmann klar, dass beliebige 1-ii.bhor- und 1-ilster-benzirädazole der Erfindung nach den erläuterten Methoden, hergestellt vioraen können,indeni jedes gewiinsciile vorstehend angegebene 1-IIydroDqybenziniidazol-Ausgangüni-.tcri.v.l anstelle von 1-Eydro:cy-2-(4^t-thiazolyl)-benziinidazol vcrv;endet v/ird.

10 9836/1695

Claims (1)

1. 26. Februar 1971

   Pat entansprüche 1. Verbindung aus Benzimidazolen der Formel: ·

   __U JL _/

   worin

   K einer: Aryl-, Orthohalogenarylrest oder einen heteroaroiuaticchen Rest mit 1 bis 3 Heteroatonien aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

   K_r und Ii- Wasserstoff, niederer Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alleyithio-, Phenoxy-, Phenylthic-, Halo^oi;-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Amino-,· niedere Alkyla:;iiiio-, Di-niedrig-alkylamino- und/oder heteroaro::iatische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, iJauorstoff und/oder Schwefel, bedeuten, mit der i-IacG-j.T-.be, dass,- wenn R_x- und Rr- von Ealogenresten abv^eicheiide Reste sind, wenigstens einer der Recte xt_c und k^ ein V/asserstoffatom ist und

   Ry. einen Phosphono-niedrig-alkoxyrest und de cc or. nieder e. Alkylester, Phosphato-niedrig-alko;^rect und dehner, niedere Alkylester, niedrig-Alkylthio-niedriG-alko^- rost und dessen Sulfoxid- und Üuifon-l?erivate, Uiifcniedrig-alkoxy-, G-Amidino-niedri|T-alko;:yrecte u:.ä deren N^- und H^-niedrig-Alkyl-Iierivate, Ii-Ami din ο-niedrig-alkoxyrest, in dein sich der A;,iiüino-Antcil von einer niederen Alkansäure ableitet und dessen H-niedric-Alkyl-Derivate, Biguanido-nicdri^-alkory-, Guanidino-niedrig-alkoxyreste und deren Ii_x--, 13U- und N₇-niedrig-Alley 1-Derivate, Aminoijuanidino-niedriij:- allcoxyreste nnd dessen K¹-, 1?^-, W₂- und K^₂-nie-driG-

   ^₂

   109836/1695 »AD OR₁SlNAL

   Alkyl-Derivate, Imidazolylamino-niedrig-alkoxyrenb und dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivate, 1,4,5i6-Q.'ctrahydropyrimidinylamino-niedrig-alkoxyrest und dessen i-niedrig-r-A-lkyl-Derivate, Thiazolinylaniino-niedrigalkoxy-, ffiiiazinylamino-niedrig-alkoxy-, Imidazolinoniedrig-alkoxyreste und deren 1-niedrig-Alkyl-Derivate, 1 ,^-,^lö-Tetrahydropyrimidino-niedrig-alkoxyroste und dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivate, niedrig-Alkanoyloxy-, a-Aminocarboxy-niedrig-alkoxy-, GIycosyloxy-, p-niedrig-Alkylphenacyloxy- oder einen

   ■p-niedrig-Alkoxyphenacyloxyrest bedeuten, _aeren

   und\/Alkalisalzen, Erdalkalisalzen und pharmazeutisch.-verträglichen Aminsalzen, wenn EL einen Sulfo-niedrig-, alkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoxy-, Piiosphato-niedrigalkoxy- oder a-Aminocarboxy-niedrig-alkoxyrest bedeutet und/oder JSalzenmit pharmazeutisch-verträglichen Säuren, wenn R^ einen C-Amidino-niedrig-alkoxy-, N-Amidinoniedrig-alkoxy-, Biguanido-niedrig-alkoxy-, Guanidinoniedrig-alkoxy-, Aminoguanidino-niedrig-alkoxy-, Imidazolinylamino-niedrig-alkoxy-, Tetrahydropyrimidinylaniino-niedrig-alkoxy-, iDhiazolinylamino-niedrig-alkoxy-, Thiazinylamino-niedrig-alkoxy-, Imidazolino-niedrigalkoxy-, Tetrahydropyrimidino-niedrig-alkoxy- oder a-Aniinocarboxy-niedrig-alkoxyrest bedeutet.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E_x, einen Phosphono-niedrig-alkoxy- * Phosphato-niedrigalkoxy-, SuIfo-niedrig-alkoxy-, G-Amidino-niedrigalkoxy-, N-Amidino-niedrig-alkoxy-, Biguanido-niedrigalkoxy-, Guanidino-niedrig-alkoxy-, Aminoguanidinoni edrig-alkoxy- , ImidazοIyIamino-niedrig-alkoxy-, 1,4,5,6-Tetrahy.dropyrimidinylamino-niedrig-alkoxy-, Shiazolinylamino-niedrig-alkoxy-, Thiazinylamino-nie-· drig-alkoxy-, Imidazolino-niedrig-alkoxy-, 1,4-,5j6-

   • iietrahydropyrimidino-niedrig-alkoxy-, a-Aminocarboxy-

   109836/1695

   «■«- M ^:.iÄ aH3>*i_ÜI

   Z109331

   niedrig-alkoxy- oder einen Glycosyloxyrest bedeutet.

   3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen Thiazolylrest und R,, einen C-Ainidinoniedrig-alkoxy-, N-Amidino-niedrig-alkoxy- Guanidinoniedrig-alkoxy-^ Phosphono-niedrig-alkoxy- oder SuIfoniedrig-alkoxyrest bedeuten.

   4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der jPormel:

   worin

   R einen Arylrest, Orthohalogenarylrest oder einen heteroaromatischen Rest mit i bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

   R₁- und Rg Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, Di-niedrig-alkylaminoreste und/oder heteroaromatische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn fic und R^ von Halogen abweichende Reste sind, wenigestens einer der Reste Rc und Rc ein Wasserstoffatom ist und

   R_x. einen Phosphono-niedrig-alkoxyrest und dessen niedere: ■Allylester, niedere. Alkylthio-niedrig-alkoxy-, oulfoniedrig-alkoxy-, Guarddino-niedrig-alkoxy-, Imidazolino-niedrig-alkoxyreste und deren 1-niedrig-Alkyl-Derivate, 1,4,516-Tetrahydropyrimidino-niedrigalkoxyrest und d'essen i-niedrig-Alkyl-Derivate,

   - 46 . OWIQiNAL INSPECTED

   109836/1695

   niedere. Alkanoyloxy-, α-Aminocarboxy-niedrig-alkoxy-, Glycosyloxy-, p-niedrig-Alkylphenacyloxy-und pniedrig-Alkoxyplienacyloxyreste Dedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass ein I-Eydroxybenzimidazol der i'crael:

   B.

   in dor 1ί, It_n- und E^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Halogenniedric-alkylphosphonsäure, einem niederen Alkylester einer Ilaloßon-niedrig-alkylphosphonsäure, einer Halogenliiedrio-alkylsulfonsäure, einem niederen Alkylthioniedrig-alkylhalogenid, einem Imidazolino-niedrigalkylhaloconid, einem 1-niedrig-Alkylimidazolino-niedrigalkylhalogenid, einem 1,4,5,6-£etrahydropyri;iiidinoniedrig-ailcyliialogenid, einem 1-niedrig-Aikyl-i ,4-,5,6-tctrahydropyriaidino-niedrig-alkylhalogenid, einem niec eren Alkaiisäurehalogenid, einesi a-Aainocarboxy-

   lkyllialosenid, einem Glycosyllialceonid, einem coii-p-niodrig-alkoxy-acetophenon und/oder einem a-Kalof'oii-p-niedrig-alkyl-acetopheiion umgesetzt wird.

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   109836/1695

   E einen Arylrest, Ürthohalogenarylrest oder einen hot eroaroraa ti sehen liest mit 1 bis 3 Hot ere atom en aus stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

   R₁- und H- Wasserstoff,, niedere. Alkyl-, niedere.

   Alko::y-, niedere. Alkyl thio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, i-iienyl-, Halogenphenyl-, Amino-, niedri^- Alk7/lar.iino-, Li-niedrigalkylaniinoreste und/oder heteroar caiatische Heste mit Ί "bis 3 Heteroatome^ aus Stickatoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, ;:.it der rlurjs£abc, dass, v/erm R_c und Ii- von Halogen abweichende iieetc darstellen, v/enicstcns einer der Kentc Ii,- und H^ Wasserstoff ist und

   Ii^ einer. inidaKolylamino-niearig-alkoxyrest und dessen *l-ni odriQ-Alkyl-Derivat e, 1,4,5,6-2etrahydrOp3'riuidxnyl:iLiino-niedrig-alko >^7rest - und dessen 1-niodri-j;- · Alkyl-l)erivato, Tliiazolinylamino-niedric-alkoxy-, i'hia^inylainino-niedriGalkoxy- oder Guanidino-niedri£jalko:cyrest bedeutet,
   dadurch jrekennz.eichnet, dass eine Verbindung der i''or:r.cl:

   worin. H, Ii₁- und Ii^ die vorstehend angejjebeiie üedeut besitzen und Ii₀ einen niederen Alkylrest darstellt, einer Verbindung der Formel:

   CH^-S-E- ,

   In der xi_y einen 2-liaidazolino-, 1-niedrig-Alkyl-2-iiiiidaaolino-, 2-(i ,^^,ö-'l'etrahydropyriiaidinc)-, 1-nic

   _ J,Q _

   «AD

   109836/1695

   dirL g-Alky 1-2-(1,4,"5,6-tetrahydropyrimidine)-, 2-Thiazolino-, 2-ThIaZInO- oder Amidinorest bedeutet, umgesetzt

   ' wird.

   ö. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   worin

   Ji einen Arylrest, Orthohalogenarylrest oder einen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

   Ii₁- und Ii- Wasserstoff, niedere' Alkyl-, niedere Alkoxy-, ni<gore Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, Kienyl-, Halogenphenyl-, Amino-, niedrig-Alkylamino-, ui-niedrig-alkylaminoreste und/oder heteroaromatische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der liassgabe, dass, wenn Rc und R^ von Halogen abweichende Reste darstellen, wenigstens einer der Reste Rj- und R^ ein Wasserstoffatom ist und

   R, einen Biguanido-niedrig-alkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der i'ormel

   R_c
   R,

   109836/1695 .

   1314-1

   in der Ii, H₇ und EL- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Up einen niederen Alkylrest darstellt, in einem wässrigen, sauren Lösungsmittel mit Dicyandiamid umgesetzt wird.

   7· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   ■ ix

   worin

   H einen Arylrect,·Grthohalogenarylrest oder einen heberoaroLiatischen Hest mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

   'Ü_c und it wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,

   nieder ο Alkyl thio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, Phenyl-, Ilalogenphenyl-, Amino-, niedere. Alkylamino-, üi-rniedrig-alkylarainoreste und/oder heteroaromatische lieste mit 1 bis 3 Heteroatoraen aus stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der. ' Hassgabe, dass, wenn die Heste Ec und £L- von Halogen abweichende Heste darstellen, wenigstens einer der lieste li_r und H^ ein Wasserstoff a torn ist und IL einen Aminoguanidino-niedrig-alkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der formel:

   109836/1695.

   V7O3?iii Ii, B_n- und Bg die vorstehend angegebene Bedeutung liGGitaen" Una Hp einen niederen Alkylrest darstellt, mit liitroguanidin uht ©^Erzeugung des ent sure eil end en 1-

   ^ ge

   i.'itroguanidino-niedrig-alkoxyberizimidazols umsetzt und die Iiit ro gruppe durch katalytische Reduktion, reduziert, v/ird.

   8. Vorfahren zur Herstellung einer IT-Ami din- Verbindung der l^|lorή el

   f? f

   0 - B₂ - N = C - IT

   worin

   it einen Arylrest, Ortholialogenarylrest oder einen iieteroaro:rJici,'3chen Hest mit 1 bis 3 Heteroatoraen aus sticksiiOfr, bauorstoff und/oder Schwefel,

   jx. oineii niederen Alkylrest,

   xi_r u^d Ii_:- V/tiDserstoff, niedere Alkyl-, niedere. Alkoxy-, l-icdcro Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-,* Halogen-, i-hen-O.-, Kalögenphenyl-, Amino-, niedere Alkylauino-, Li-riiedrig-alkylarninoreste und/cder hetero-' .aroüiatinclie Beste mit 1 bis 3 Heteroatoraen aus ^tickctoff, Sauerstoff und/oder Schv.^refel bedeuten, nit üor Hassgabe, dass, wenn Bc- und B,- von -Halo^er* abweichonce Beste darstellen, v/enigstens einer · der iic-ßte Bp und B^ ein Wasserstoff atom ist und

   iJ_r-,, xc. u.'.a IU Wasserstoff und/oder niedere Alkylreste bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass ein Iminoäther der Formel:^&

   -51-109 836/1695

   = C - O - R

   worin R, Rp, R_n-, Rg und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R^q ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart- einer kataly ti sehen rlenge Chlorwasserstoff säure mit einer Verbindung der i'oriael:

   f⁸

   H-H-H_n

   worin R_Q und Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unigesetzt wird.

   9- Verfahren zur Herstellung einer K-Amidino-Verbindung der Formel:

   :l.

   worin

   R cdnen Arylrest, ürthohalogenarylrest oder einen iicteroaröniatischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatome!!

   aun iJüickstoff, Sauerstoff und/oder £jchv.^refel, ii_o einen riiöderen Alkylrest,
   I<v und R- V/asserctoff, niedere Alkyl-, niedere Alko:·^?-, niedere Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Ealogen-,

   βΑΟ O«IQfNAL

   10 9 0 3 6/1695

   Phenyl-, Ilalogenphenyl-, Amino-, nislerer Alkylamino-, ia-niedrig-alkylaminoreste und/oder lieteroaromatische Itoste mit 1 "bis 5 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der Hassgabe, dass, wenn E₁- und Hg von Ilalogenlabweichende Heste , darstellen, wenigstens einer der Heste H₁- und Hg ein Vacserstoffatom ist und

   Λ ^ und 1L·^ Wasserstoff und/oder niedere Alkylreste bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

   worin H, Hp, H₁-, iV und E.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,- mit einem niederen Alkyliminoesterhydrochlorid der J'ormel:

   II

   · HCl

   worin H^₂ ^-^e vorstehend angegebene Bedeutung bes-itzt und 1L·-. einen niederen Alkylrest darstellt, umgesetzt wird.

   10. Verfahren zur Herstellung einer C-Amidino-Verbindung der i'orniel:

   : - 53 -

   109836/1695

   13141

   II

   It

   -N-R.

   Alkoxy-7

   worin

   Ii einen Arylrest, ürthohalogenarylrest oder einen heteroaro::iatischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Scnwefel,

   lip einen niederen Alkylrest, ~ ^

   Rc- und Rg Wässerstoff, niedere Alkyl-, niedere.

   niedere_> Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Amino-, niedere Alkylamirio-, Di-niedrig-Alkylaminoreste und/oder heteroaromatisehe Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen aus 'Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der Hassgabe, dass, wenn R₁- und Rg von Halo^erabweichende Reste darstellen, wenigstens einer der Reste R_r und Rg ein Wasserstoffatom darstellt und

   R-^ und R^jt- Wasserstoff und/oder niedere Alkylresie darstellen,

   dadurch gekennzeichnet, dass ein Iminoester-hydrochlorid

   der Formel:

   -C-G-

   C₂H-HCl

   und R(- die vorstehend angegebene Be-

   worin R, R₂*

   deutung besitzen, mit einer Verbindung der iOriael:

   H-N-R

   0««ÜNAL INSPECTED

   109836/1695

   worin It^ und Hy₁. die .verstehend angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

   11. Verfahren zux Herstellung einer Verbindung der Formel:

   worin

   R einen Arylrest, Orthohalogenarylrest oder einen heteroaroiaatischen Best mit 1 bis 3 Heteroatomon aus stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

   R_r und Kg-Wasserstoff, niedere Alkyl-» niedere Alko:cy-, niedere Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, Phenyl-, Halogonphenyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, Di-niedrig-alkylaniinoreste und/oder heteroaroniatische Heste mit 1 bis 3 Heteroatoaen aus Stickctoff, Sauei'stoff und/oder Schwefel bedeuten, lait der i-iassgabe, dass, wenn Sc und Ii^ von Halogen abweichende Heste darstellen, wenigstens einer der keste K- und Ü- ein V/asserstoffatom ist und

   einen Ihospliato-niedrigalkoxyrest bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der i'orniel:

   -fi

   It, R^ und Rr- die vorstehend angegebene Bedeutung

   10 9 8 3 6/1695

   besitzen und IU einen niederen Alkylrest darstellt, rait ürtliophosphorsäure in Gegem^rart von Phosphorsäureanliydrid umgesetzt wird.

   12. Anthelmiiitische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine antlielmintisch wirksame Menge einer Verbindung aus Benzimidazole!! der l'Ormel:

   worin

   E einen Arylrest, Orthohalogenarylrest oder einen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 5 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,

   Kt- und Hg Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, •Phenyl-*, Halogenphenyl-, Amino-, niedere Alkyiar.ino-, Di-niedrig-alkylaminoreste und/oder heteroaronatische lieate mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, • Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, üit der iiaccgabe, dass, wenn Rr und H,- von Kalogen abweichende liccte darstellen, wenigstens einer der Heote ü- und R-- ein V/aaserstoffatoai ist und

   Ii. einen Phosphono-niedrig-alkoxyrest und dessen niedere: Alkylester, Phosphato-niedrig-alkoxyrest und decsen niedere Alkylester, niederen Alkylthio-niedrigalkoxyrest und.dessen SuIfoxid- und Sulfon-lJeriVw.oe, SuIfo-niedrig-alk'oxy-, G-Amidino-niedrig-alko^reste und deren IT.- und No-niedrig-Alkyl-Derivate, einen K-Amidinc-niedrig-alkoxyrest, worin der Amidino-Ant-eil sich von einer niederen Alkansäure ableitet

   φ^$;»^—^Ά - 56 - _fiAD ORIGINAL

   109836/1695

   und dessen ϊΤ-niedrig-Alkyl-Derivate, Biguanidoiiiedrig-alkoxy-, Guard dino-niedrig-alkoxyreste und deren N-, lip- und N^-niedrig-Alkyl-Derivate, Ajninoi;uruiidino-niedrig-alkoxyrest und dessen if¹-, IL-, i..-.- und LTy-niedrig-Alkyl-Derivate, Imidazolylc::.iino-rJ-edrig-alkoxyrest und dessen 1-niedrig-Alkyl-ά ex-ivate, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinylamino~niedrigalkoxyrest und dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivate, xhiaaoliiiylamino-niedrig-alkoxy-, iCiiiazinylaiainoni edri[-;- alkoxy-,

   i;.'iid.'izclino-riicdrig-alkoxyreste und deren 1-niedrig-, Alk;;l-Derivate, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino-iiiedrigalkoxyrest und dessen i-niedrig-Alkyl-Derivate, ni edxig-Alkanoyloxy- , a-Aminocarboxy-niedri'g-alkoxy-, Glycosyloxy-, p-niedrig-Alkylpiienacyloxy- oder pniedrig-Alkoxyphenacyloxyrest bedeutet,

   und deren Alkalisalzen, Erdalkalisalze und pnarmazeuüischvertägliche Aminsalzöi, wenn IL einen ßulfo-niedriealkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoxy-, Phosph'ato-niedrigalkoxy- oder a-Aminpcarboxy-niedrig-alkoxyrest bedeutet und/oder deren Salzerjmit pharmazeutisch-verträglichen Jbäuren, wenn H. einen C-Amidino-niedrig-alkoxy-, K-Aniidi no -niedrig- alkoxy-, Bi guanido-niedrig-alkoxy-, Guanidino-niedrig-alkoxy-, Aminoguanidino-niedrigalkoxy-, Imidazolinylaniino-niedri^-alkoxy-, Tetrahydropyrimidinylamino-niedrig-alkoxy-, Thiazolinylaminoniedrig-alkoxy-, Thiazinylamino-niedrig-alkoxy-, Inidazolino-niedrig-alkoxy-, Setrahydropyrimidino-niedrigalkoxy- oder α-Aminocarboxy-niedrig-alkoxyrest -bedeutet, und einen pharmazeutisch-verträglichen träger.

   Antix'ungale Zubereitung, gekennzeichnet durch eine antifungal vxxrksame Menge einer Verbindung aus Benzimidazolen der l'Ormel:

   109836/1695

   13141 Sf

   R μ /

   ^R6

   worin

   R einen Arylreat, Orthohalogenarylrest oder einen heteroaromatischen' Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen aas Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, und Rg Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxyniedere Alkylthio-, Phenoxy-, Phenylthio-, Halogen-, Phenyl-, Jlalogenphenyl-, Amino-, niedere Alkylarnino-, Di-niedrig-alkylaminoreste·und/oder heteroaromatische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R₁- und Rg von Halogen abweichende Reste darstellen, wenigstens einer der Reste R₁- und Rr ein Wasserstoffatom ist und

   einen Phosphono-niedrig-alkoxyrest und dessen niedere Alkyleater, Phosphato-niedrig-alkoxyrest und dessen niedere Alkylester, niederen Alkylthio-niedrigalkoxyrest und dessen SuIfoxid- und Sulfon-Derivate, Sulfo-niedrig-alkoxy-, C-Amidino-niedrig-alkoxyreste und deren N^- und H₂-^iedrig-Alkyl-Derivate, einen N-Araidino-niedrig-alkoxyrest, worin der Amidino-Anteil sich von einer niederen Alkansäure ableitet und dessen N-niedrig-Alkyl-Derivate, Biguanidoniedrig-alkoxy~, Guanidino-niedrig-alkoxyreste und deren N^-, Ng- und H^-niedrig-Alkyl-i)erivate, Aminoguanidino-niedrig-alkoxyrest und dessen N¹-, N^-ι Np- und N^-niedrig-Alkyl-Derivate, Imidazolylamino-niedrig-alkoxyrest und dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivate, 1,4,5» 6-Ietrahydropyrimidinylaniino-niedrigalkoxyrest und dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivate,

   OfIiGlNAL INSPECTED

   109836/1895

   15141 .

   'Tliiazolinylaaino-iiiedrig-alkoxy-, Thiazinylaminoni edri [C-alkoxy-,

   Iiaidazolino-niedrig-alkoxyreste und deren 1~niedrig-■ Alkyl-Dcrivatc, 1 ,4,5,6-TetrahydropyrimidiriO-niedrigaikoxyrect und dessen 1-iiiodrig-Alkyl-Derivate, ni ecirir-Alkanoyloxy- , a-Aniinocarboxy-ni edrig-alkoxy-, üiycocyio::;/-, p-niedrig-Alkylphonacyloxy- oder piiicdiäe-AIkoxyplieiiacyloxyrest bedeutet

   und deren Alkalisalzen^Erdalkalicalzenjond pliarmaseutischvertr^:i{jliche Amincalzen ,wenn H. einen Sulfo-niedrigalkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoxy-, Phosphato-niedrigalkoi^- oder α-Aminocarboxy-niedrig-alkoxyrest "bedeutet und/oder deren Salzenmit pharmazeutisch-verträglichen L.äuz'cn,' wenn E. einen C-Amidino-niedrig-alkoxy-, K-Auidino-niedrig-alkoxy-, Biguanido-niedrig-alkoxy-, Guanidino-niedrig-alkoxy-, Aninoguanidino-niedrigalko^/-, lai daz ο liny laraino-niedrig- alkoxy-, Tetrahydro-P7/riKiidinylaaiino-niedrig-alkoxy-, l'hi azo liny I aminoniedrir,—alkoxy-, Thiazinylamino-niedrig-alkoxy-, Iiiii-'daaoiino-niedrig-alkoxy-, 'Tetrahydropyrinidino-niedricalkoxy- oder a-Aminocarboxy-niedrig-alkoxyrest bedeutet, und einen gegenüber dem Bensimidazol inerten Träger.

   &lis.-'en sur Behandlung und Bekämpfung von Helniinthiiisis, dadurch gekennzeichnet, dass nan eincia mit HelLtinülien infizierten 'üier eine antheliaintisch-v/ii^kcanie r-ieiige cinor Zubereitung verabreicht, die eine Verbindung aus I3enzi:nidasoien der .Formel:

   109838/1695

   1191331

   worin * ·

   •Ε einen Arylreöt, ÖrtiiGhalog'eiiary!rest oder einen heteroarömatiscnen Rest mit 1 Ms $ Heieroatöiaen aas Stickstbff» Sauerstoff und/oder Schwefel, kc.ünlL Hg Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere. :Aifc©5cy-| iÜiD. Alkyltnib-^ ^nenoxy--, Phenyltniö^*_ fiai -^ Sal^genpfeenyl-₁ Ämiiao-, hiedere

   idit ί "bis $ Beteröätbüen auä ^ta.cfcstö£f^ Sauerstoff ufeä/oder Sekvsrefel b^deuteni mit i.%r -Mii-

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   MrIm i^-a ÖJil Sg~niiBclrie-Alkyl3)eriVate₄ einen iiMnö~id.eärijB-ä3.koxyrest_t worin äer Ainiöinb^ ■ i sick von einer Meilereil Alkänsätir^ afeieitet mn. lessen IF-Me

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   ^ae und deren iyi-Bferi Irate j i^jfjS-

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   niedrig-Mfcanöylöxy-, a-

   INSPECTED

   101838/1695

   1314-1

   Glycosyloxy-, p-niedrig-Alkylphenacyloxy-.oder pni.edrig-Alkoxyphenacyloxyrest bedeutet.,

   und deren Alkalisalzen,Erdalkälisalzcn und pharmazeutisch vertrüglichenAminsälzen,wenn IL· einen ßulfo-niedrigalkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoxy-, Phosphato-niedrigalkoxy- oder cc-Aminocarboxy-niedrig-alkoxyrest "bedeutet und/oder deren Salzenmit pharmazeutisch-verträglichen Säuren, wenn Ry, einen C-Amidino-niedrig-alkoxy-, N-Anidinö-niedrig-alkoxy-j Biguanido-niedrig-alkoxy-, . Guanidino-niedrig-alkoscy- ₄·' Amino guanidino-nie drigalkoxy-, Iiaidazolinylamino-niedrig-alkoxy-, Tetrahydropyriiaidinylamino-niedrig-alkoxy-, Thiazolinylaminoniedrig-alkoxy-, CDhiazinyiaminö-niedrig-alkoxy-, Imidazolino-niedrig-alkoxy-, Tetrahydropyrimidino-niedrig-■alkoxy- oder a-Aminoearboxy-niedrig-alkoxyrest "bedeutet, und einen pharmzeütrscn-verträglichen Iräger aufweist.

   15· Verfahren zum Bekämpfung des Pilzwachstums, dadurch gekennzeichnet, dass der Bereich, auf dem das PiIzv/achstum' zu bekämpfen ist, mit einer antifungal-wirk- ^: samen Menge einer Hasse in Berührung gebracht-wird, die eine Verbindung aus Benzimidazolen der i'ormel:

   R einen Arylrest, ürthohalogenarylrest oder .einen heteroaromatischen Rest ^:mit 1 bis 5 Heteroatomon au ε .Sti"ck s t ο f f, Sau er s tο f f ■ und/od er -'ßchwef el ,>

   Ii_r und'Hg'Wasserstoff, niedere' Alkyl-, 'niaiere Alkoxy-, iiMoro Aiicylthio-j Phenoxy-, Phenylthio-,: Halogen-,

   ••■--•■61 - 8AD OR!Q!_NAL

   98^l3 67 1-6 9 5

   Phenyl-, Halogenphenyl-, Amino-, niedere ■ Alkylar.in.o-, Bi-niedrig-alkylaminoreste und/oder heteroarosiatische Heste mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten, mit der nass- . gäbe, dass, wenn EU und Bu von Halogen abweichende Heste darstellen, wenigstens einer der Heste R₁- und E,- ein Wasserstoffatom:.ist und

   ß,. einen Phosphono.-niedrig-alkoxyrest und dessen niedere. Alkylester, Phosphato-niedrig-alkoxyrest und dessen niedere. Alkylesterj niederen Alkylthio-niedrigalkoxyrest und dessen SuIfoxid- und Sulfon-Berivat;e, SuIfo-ni'edrig-alkoxy-, C-Amidino-niedrig-alkoxreste und deren N^- und Hp-niedrig-Alkyl-Derivate, einefc-^ N-Amidino-niedrig-alkoxyrest, worin der Aaidino-Anteil sich von einer niederen Alkansäure ableitet und dessen IT-niedrig-Alky!-Derivate, Biguanidoniedrig-alkoxy-, Guanidino-niedrig-alkoxyreste und deren IL-, K₂- ^un& K₇-ni edrig-Alkyl-Derivate, Auinoguanidino-niedrig-alkoxyrest und dessen S¹-, H^-, N₂- und N^-niedrig-Alkyl-Derivate, IjEidazolylamino-niedrig-alkoxyrest und dessen 1-niec D erivate, 1,4,5,6-2etrahydropyrimi din alkoxyre'st und dessen 1-niedrig-Alkyl-Berivate, 'fhiazolinylamino-niedrig-alkoxy-jiDhiazinylaminoni e dri g-alkoxy-,

   Imidazolino-niedrig-alkoxyreste und deren 1-niedrig-Alkyl-Derivate, 1,4-, 5,6-^etrahydropyriiaidino-ni edri galkoxyrest und'dessen 1-niedrig-Alkyl-Derivate, ni edrig-Alkanoyloxy-, a-Aainocarboxy-niedrig-alkoxy- , Glycosyloxy-, p-niedrig-Alkylphenacyioj^- oder pniedrig-Alkoxyphenacyloxyrest bedeutet,

   und deren Alkalisalzai Erdalkalisalzsn und pharmazeutischverträgliche Aminsalzen, wenn R_x. einen £iulfo-niedri^·- alkoxy-, Phosphono-niedrig-alkoxy-, Phosphato-niedri^- alkoxy- oder a-Aminocarboxy-niedrig-alkoxyrest bedeutet

   IAD OfiiQINAL

   und/oder deren Balise mit pharmazeutlscli-verträglicluäa wenn 5L· einen G-Amidino-aiedxig-alkoaqy-, K- -niedrig-alfco3£y-, Biguanido-niedrig-al1:O2£y-, Guaniäinö-niedrig-alfcöxy- j Aminoguanidino-niedrlgr-, Imidazolinylamino-ni edrig-alko3iy-,

   y-, iCbiaziiiylamino-niedrig-alko^-,

   alkoxy-, iDetralxydropyriinidino-'iiiediagrödör it^ie^nöcärfeo^-iiiedrig-alkoacyac'est und eine» gegenüber dem Benzimidazol inerten Träger,

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   109836/Ί695