DE2138331A1 - Thioacetamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Thioacetamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2138331A1 DE19712138331 DE2138331A DE2138331A1 DE 2138331 A1 DE2138331 A1 DE 2138331A1 DE 19712138331 DE19712138331 DE 19712138331 DE 2138331 A DE2138331 A DE 2138331A DE 2138331 A1 DE2138331 A1 DE 2138331A1
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Akira Matsubara; Takasuki Hisashi Ikeda; Nakai Yoshiharu Otsu; Watanabe Takao Ikeda; Morimoto (Japan)
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG β München 23. 2-138331
DIPL-CHEM. DP, VOLKER VOSSIUS %™™»*™βϊϊ?Ε 3°
DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN telegramm-adhesse: invent/monchen PATENTANWÄLTE TELEX S'29G8°
PATENTANWÄLTE
u.Z.: G 321 C (Vo/Be/kä) 30. Juli I971
Pile 762
FIJJlSAWA PHARMAOEUT IG Al· CO., LTD.,
Osaka, Japan
" Thioacetamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 30, Juli 1970, Japan, HrV 67049/70
18. August 1970, Japan, Hr. 72201/70
4. September 1970, Japan, Hr, 77908/70
Die Erfindung betrifft Thio ac e tantalverbindungen und ihre Salze mit Sö,uren der allgemeinen Formel
2Il % (I)
in der entweder
a) R-, ein heterocyclischer Rest, R£ ein Aralkylrest, ein heterocyclischer Rest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest ist und R~, R, und Rf- Wasserstofiatome darstellen, oder
BAD ORIGINAL 109886/1985
b) R-j_ ein heterocyclische Rest ist und Rp und Rv miteinander unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Rings verbundene niedere Alkylreste und R, und Rf- V/asserstoffatöme darstellen, oder
c) R-, und R^ miteinander unter Bildung-eines Thiolactamrings verbundene niedere Alkylreste darstellen und R2 ein heterocyclischer Rest, ein Arylrest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest, R,
. ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserst off atom und R,- ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserstoffatom ist, oder
d) Rn und Rp zusammen einen kondensierten, heterocyclischen Rest und R7, R^ und R1- Wasserstoff atome bedeuten.
Die heterocyclischen und kondensierten heterocyclischen Reste enthalten wenigstens ein Stickstoffatom als Heteroatom und können ausserdem noch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten.
w Geeignete heterocyclische Reste sind z.B. ungesättigte heteromonocyclische Reste, die Stickstoffatome enthalten, v/ie Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazölyl- oder Pyrazolylreste, ungesättigte heterodicyclische Reste, die Stickstoffatome enthalten, wie Indolizinyl-, Isoindolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Benzimidazolyl-, Purinyl-, Isochinolyl- oder Chinolylreste, ungesättigte heteroraonocyclische Reste, die ein oder mehrere Stickstoffatome und ein Schwefelatom enthalten, wie Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiatriazolylreste, oder gesättigte heteromono cyclische Reste, die ein oder mehrere Stickstoffatome und ein
109886/1985
BAD ORIGINAL
2133331
Sauerstoffatom enthalten, v/ie der I-Iorpholinorest.
Geeignete kondensierte heterocyclische Reste können z.B. kondensierte Heterocylidenreste, die Stickstoffatome'enthalten, sein, v/ie 1,2, jS^-Tetrahydroisochinoliden-, 5» 6, 7,8-Tetrahydro- i iiochin olid en-, 1,2,3, 4~3'etrahydr ochinoliden-, 5,6,7,8-l'etra'iydrochinoliden-, Indoliden- oder Chinolisinidenreste,
Die genannten heterocyclischen und kondensierto/i heterocyclischen Reste können einen oder mehrere Substituenten enthalten, wie einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, v/ie eine Kethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppc, odei' einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Prορoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe.
Geeignete niedere Alkylreste sind Allrylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, v/ie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe.
Geeignete Arylreste enthalten 6 bis 10 Kohlenstoff atome, v/ie die Phenyl-, Xylyl- oder Tolylgruppe.
Geeignete Aralkylreste enthalten 7 bis 12 Kohlenstoffatome, vorsußsv/eise 7 bis 10 Kohlenstoff atone, v/ie die Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl- oder Xylylmethylgrup-
pe. ■""■'■■
Die genannten Aryl- und Aralkylreste können einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome, z.B. Chlor- und Bromatome,
oder Hydroxygruppen, aufweisen. BAD ORIGINAL
: ΤΌ9886/ 198 5' " :i* ■■ ;'
Die TMoacetamidverbindungen der allgemeinen Formel 1 können in die beiden folgenden Gruppen eingeteilt -werden:
(a) Verbindungen der allgemeinen Formel
■V- · '
Ri - c - C - NH0 ^11)
2 ι Η 2
in der R-J ein heteroeyclischer Rest, RA ein Aralkylrest, ein heterocyclische*1 Rest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest und Rj. ein V/asser st off atom ist oder in der R-[ ein heteroeyclischer Rest und R£ und Ri miteinander unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Rings verbundene niedere Alkylreste darstellen oder R-? und RA zusammen einen kondensierten heterocyclischen Rest bilden und RX ein Wasserstoffatom darstellt;
(b).Verbindungen der allgemeinen Formel
2Jn
in der RiJ ein heteroeyclischer Rest, ein Arylrest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylreüt, Ry ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserstoff atom und RA ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 2, 3 oder 4 hat.
SAD ORIGINAL 109886/ 1 985
Die Salae der Thioacetamidverbindungen der allgemeinen Formel I, II und III leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, v/ie Ilalogenv/asserstoffsäuren, Schv/efeisäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure.
Die Erfindung "betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Thioacetamidverbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit Säuren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III umfassen, können nach folg'.ilen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen eines anorganischen Sulfids mit einer■Acetamidverbindung der allgemeinen Formel
R2 - ? * ?,
R3
in der entweder
a) R-i ein heterocyclischer Rest, R2 ein Ara3-kylrest, ein heterocyclischer Rest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest ist und R,, R. und R,- Wasserstoffatome darstellen oder
b) R-, ein heterocyclischer Rest und Rg und R-v miteinander unter Bildung eines 3- "bis 7-gliedrigen gesättigten Rings verbundene niedere Alkylreste und R, und R^ Wasserstoffatome darstellen, oder - „,...,.,
BAD OR1GINAL
109886/1985
c) R1 und R. miteinander unter Bildung eines Thiolaetarnringes verbundene niedere Alkylreste darstellen und R2 ein heterocyclischer Rest, ein Arylrest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest, R^ ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreat oder ein Wasserstoffatom und Rc ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserstoffatom ist oder
d) R1 und R2 zusammen einen kondensierten ungesättigten heterocyclischen Rest und R-z, R/ und R1- Wasserstoff atome bedeuten, hergestellt v/erden.
Die Verbindung 3-(2-Pyridyl)-2~piperidon, die unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV fällt, kann gemäss J. Am.. Chem. Soc, Band 81 (1959), Seite 737 hergestellt werden; 3-Phenyl-2-piperidbn und l-(Alkyl- oder Aralkyl)-3-phe~ nyl-2-piperidone können gemäss Chemical Abstracts, Band 45, (1951), Spalte 7154e hergestellt werden. Die anderen Ausgangsstoffe der allgemeinen formel IV können ähnlich der in den genannten Literaturstellen beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
Geeignete anorganische Sulfide, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind z.B. Phosphorpentasulfid, ITatriumsulfid, Kaliumsulfid, Ammoniumsulfid, Ammoniumpolysulfid, Calciumsulfid, Bariumsulfid, Eisen(II)-sulfid und Eisen( III )-sulf id..
Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Erwärmen, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol, Äther
109886/198 5
Tetrahydrofuran und Dioxan.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzen eines anorganischen Sulfids mit einer Acetonitrilverbindung "der allgemeinen Formel
RA-C- CIi
in der R-[ ein heterocycliseher Rest, R£ ein Aralkylrest, ein heterocyclischer Rest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest und Ri ein Wasserstoffatom bedeutet oder R-J ein heterocyclischer Rest und RA und Ri miteinander unter Bildung eines 3- bis 7gliedrigen gesättigten Rings verbundene niedere Alkylreste sind oder R4 und R^ zusammen einen kondensierten heterocyclischen Rest und Ri ein Wasserstoffatom bedeuten oder eines von dieser Verbindung durch Zugabe eines Alkohols erhaltenen Iminoäthers hergestellt v/erden.
Die Verbindung ßc-Benzyl-2-pyridinacetonitril, die unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V fällt, kann gemäss Yakugaku Zaslii (Japan), Band 85, (1965), Seite 812 erhalten werden. Die anderen Ausgangsstoffe können in analoger Vieise hergestellt v/erden. . ...
Geeignete anorganische Sulfide, die in diesem Verfahren eingesetzt werden können, sind z.B. Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid, Katriumsulfid, Ammoniumpolysulfid, Kaliumsulfid, Ammoniumsulfid, Calciumsulfid und Bariumsulfid„
1139886/1985 BAD OR,g1NAL
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, -Chloroform, Pyridin und Dimethylformamid.
Es gibt keine Beschränkung der Reaktionstemperatur. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Ammoniak, Triäthylamin, Triäthanölamin, Natrium oder Kalium. -
Die Thioacetamidverbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren hemmen die MagensaftSekretion, besitzen aber keine anticholinergische Wirkung oder Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie können zur Therapie und Prophylaxe von Geschwüren des Verdauungstraktes'verwendet werden. Dies ergibt sich aus den folgenden Versuchsergebnissen.
Versuch 1
Hemmung der Magensaftsekretion bei Shay-Ratten Es wurden männliche Ratten des Stamms Sprague-Dawley JCL mit einem Körpergewicht von 200 bis '300 g verwendet. 4 Stunden nach einer Pylorus-Ligatur wurden die Tiere getötet und die Mägen reseziert. Die Testverbindungen wurden jeweils subkutan 30 min vor der Pylorus-Ligatur verabreicht. Das Volumen des Magensafts wurde gemessen und in ml je 100 g Körpergewicht wiedergegeben. Das Durchschnittsvolumen an Magensaft der Tiere, die eine gleiche Dosis verabreicht bekommen hatten, wurde mit dom Durchschnittsvolumen des Magensaftes von Vergleichstieren vergliehena Es wurden die EDcQ-Werte berechnet, die in Tabelle I wie-
10 988 6/198 5
BAD ORfGfNAL
dergegeberi sind. ■
' Tabelle I
Verbindung ED50, mg/kg
3-(2-P;yridyl)-2-piperidinthion-hydrochlorid 4,6
3-(2-Pyridyl)-3-"benzyl-2-j)iperidinthion 38,8
3-( 2-Pyridyl )-3-methyl--2-piperidinthion 11,1
3-(2-Pyridyl)-3-phenyl~2--piperidinthion 20,6
3-(4-Methyl--2-pyridyl)-2-piperidinthion-
hydrochlorid		 31,1
1,2,3,4-Ietrahydro-l-isochinolylidenthio-
acetamid		 • 16,5
#-(p-Chlorbenzyl)—2—pyridinthioacetamid 5,4
φ- (2-Pyridyl)-3-pyridinthiopropionamid 22,0
Jt-Benzyl-2-pyridinthioacetainid 5,0
c^-iiorpholino-^-pyridinthioacetamid 64,0
i6-(o-Chlorbenzyl)-2~pyridintliioacetaniid 22,0
l-(2-Pyridyl)cyclopentanthioaniid 50,0
£^/-(2"Pyridyl)-2-pyridintliioacetamid 16,0
Versuch 2
Inhibierung der Magensaftsekretion bei Hunden (Pistelverfahren) Es v/urden erwachsene Bastardhunde mit einem Gewicht von je 7 bis 15 kg verwendet, nachdem sie 22 Stunden ohne Putter geblieben waren, jedoch V/asser erhalten hatten. Die Hunde v/urden mit Chloralose (50 mg/kg) und Urethan (1,5 g/kg) betäubt und jedem Tier wurde eine Magenfistel eingesetzt. Die präparierten Tiere wurden jeweils auf einem Brett ausgestreckt angebunden, und die Hagenflüssigkeit wurde alle 15 min auf Volumen und Acidität geprüft. Nachdem etwa konstante Grundvolumina der
109886/1985 BADORIGINAL
- ίο -
Exkretion mehrmals hintereinander erhalten worden waren, wurde mit den eigentlichen Versuchen begonnen. Die Testverbindungen wurden jeweils 60 min verabreicht, bevor ein Stimulationsmit- ;fcel für die Magensaftsekretion, ein Verdauungs-Tetrapeptid (JO ug/H) verabreicht vmrde. Es wurden die ED1-Q-V/er te berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Verbindung
3-(2-Pyridyl)-2-piperidinthion-hydrochlorid , 5,0
iy-Benzyl-2-pyridinthioacetamid 2,6
Versuch 3
Antagonismus der durch Histamin und Acetylcholin induzierten Kontraktion des isolierten I-ieerschv/einchendarms (Ha^nus-Verouch) Es wurden 2 cm lange Streifen des Ileums von männlichen Meerschweinchen von je 300 bis 500 g Gewicht entfernt und in 50 nl Tyrode-Lösung gelegt. Die Temperatur der Lösung wurde auf 27°C eingestellt und die lösung vmrde mit einem Gemisch aus 95 Prozent Sauerstoff und 5 Prozent Kohlendioxid gesättigt. Die Kontraktion der Darmstreifen wurde mit einem Spannungsmeeser gemessen. Die spasmogenen Verbindungen, die verwendet wurden, waren Acetylcholin (0,2 ug/ml) oder Histaminphosphat (0,1 ^ig/ml). Die Testverbindung 3-(2-Pyridyl)-2-piperidinthion vmrde 1 min vor der Zugabe der spasmogenen Verbindung zu der Lösung zugesetzt. Die Hemmkonzentration EDr-A wurde aus der Grosse der Darm-
P O
kontraktion aus der Messwertaufzeichnung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
109886/1985 Μο**«·
- li -
Tabelle. Ill
Spasmogene Verbindung
Acetylcholinchlorid inaktiv
Histaminphosphat inaktiv
Versuch 4 Akute Toxizität
Die festverbindung wurde subkutan Gruppen von männlichen Mäusen des Stamms dd verabreicht, wobei jede Gruppe aus 10 Tieren bestand. Die Todesfälle wurden bis 2 Tage nach der Verabreichung ausgezählt,und der LD^Q-Wert wurde nach dem Verfahren von litchfield-Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt:
Tabelle IV
Verbindung ^·°50
Of-Benzyl-Z-pyridinthioacetamid-hydrochlorid 380
pf-(p-Chlorbenzyl)-2-pyridinthioacetamid- ·80
hydro c 111 or id
1,2,3,4-Tetrahydro-l-isochinolylidenthioacetamid 560
Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,5 g oC-(o~Chlorbenzyl)-2-pyridinacetonitril in 20 ml Methanol wurde mit Ammoniumpolysulfid in einem Bonibenrohr 2 Tage stehengelassen. ; Danach wurde das lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert. Als Entwi cklungs flüssigkeit wur~
109886/1985
de ein Gemisch aus Chloroform und Aceton (4:1) verwendet. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,75 g von o(-(o-Chlorbenzyl)-2-pyridinthioacetamid in farblosen Kristallen vom P. 136 bis 138 C.
C-emäss Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispie]
CH-C-KH,
R2
H0\ / CH2~
Schmelzpunkt
182-183,5 C (ZersetzungJ
CH0-
O N- \ /
66-7O0C
139-1410O
114-1160C
158-1610C
160-1630C
109886/1985
BAD ORiGhMAL
Beispiel 9
Eine Lösung von 2,2 g 6,7~Mmetho;x:y~l,2, 3,4-tetrahydro~l~iso~ chinolylidenacetonitril in 60 ml Pyridin wurde mit 10 ml Triathylaiain versetzt. In das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet. Mach Zugabe von V/asser wurde das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,4 g 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4~tetrahydro-l-isochinolylidenthioacetaII':ίcl in gelblichen Nadeln vom P. 168 bis 1700C.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l—isochinolylidenaeetonitril in 30 ml Pyridin wurde mit 8 ml Triäthylamin versetzt. In das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang Schwefelwasserstoff unter Rühren eingeleitet. Each Zugabe von V/asser wurde das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol versetzt. Die Äthanollösung wurde zur !Trockene eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert. Als Entwicklungslösungsmittel wurde ein Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (4:1) verwendet. Das in der zweiten Hälfte der Chromatographie erhaltene Eluat wurde eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, Ausbeute 0,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-iöochinolylidenthioacetamid in gelblichen Prismen
vom F. 137,5 bis 139,5°0.
BAD ORIGINAL
10 9 8 8 6/19 8 5
Beispiel 11
Gemäss Beispiel 10 wurde l-(2-Pyridyl)-cycloperrfcanthioamid vorn F. 188 bis 189°C hergestellt.
Beispiel 12
Eine Lösung von 1,86 g Phosphorpentasulfid in 48 ml Pyridin wurde zu einer Lösung von 7,12 g 3-(2-Pyridyl)-2-piperidon in
Stunden 24 ml Pyridin gegeben und das Geraisch etwa 2,5 / unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt. ITach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch in 850 ml heisses V/asser unter Rühren eingegossen und stehengelassen.■ Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat 6 mal mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Ithylacetatextrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Als Entwieklimgslösungsmittel wurde ein Gemisch aus Benzol und Aceton (2:1) verwendet. Das in der zweiten Hälfte der Chromatographie erhaltene Eluat wurde eingedampft. Ausbeute 5,47 g 3-(2-Pyridyl)-2-piperid.inthion vom P. 145 bis 146°C.
Eine Lösung von 5,4 g 3~(2-Pyridyl)-2-piperidinthion in 80 ml 99prozentigem Äthanol wurde mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. In das Gemisch wurde trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das gebildete Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit einem Gemisch aus Methanol und Diäthy läther (1:2) gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde erneut in 200 ml 99prozentigem Äthanol gelöst und die Lösung abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 80 ml Diäthyläther versetzt und stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,75 g 3-(2-Pyridyl)-2-piperidinthion-hydrochlorid vom 3?. 233
109886/19 8 5
BAD ORIGINAL
bis 234 C (Zersetzung).
Die folgenden Verbindungen v/urden gemäss Beispiel 12 hergestellt.
Ιΐ ■ä l3 b H η Schmelzpunkt
Bei
spiel		 Q- E3 3 120-1220C
13 3 162-1630C
14 O- 3 120.5-121.50C
15 CH,- " 3 224-2270C
(Hydrochlorid)
16 D- H 3 • 157-1580C
17 H 3 257-26O0C
(Hydrochlorid)
18 o. H ' 4 114-1160C
"(Freie Base)
197-2090C ,. .
(Hydrochlorid)
19 CK H 3 202-2050C
(Hydrochlorid)
20 H 3 164-1650C
21 H
10 9.8SS/198 5
Beispiel 22
1,0 g Phosphorpentasulfid wurden zu einer lösung von 1,0 g tf-(2-Pyridyl)~2~pyridinacetaniid in 10 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf einem Wasserbad auf 100 C erhitzt* Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Chloroform versetzt und die Chloroformschicht abgetrennt und getrocknet. Die Chloroformlösung wurde eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxid Chromatograph!ert, Als Entwicklungslösungsmittel wurde ein Gemisch aus Chloroform und Aceton (4:1) verwendet. Das in der zweiten Hälfte der Chromatographie erhaltene Eluat wurde eingedampft. Ausbeute 0,4 g 0(-(2~Pyridyl)-2-p3rridinthioacetamid vom F. 15ö bin 161 C.
Ähnlich Beispiel 22 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
CH-C- KH0 n 2
Beispie
Schmelzpunkt
BAD ORIGINAL
10988 6/1985
HO HO-
182-183.50C
66-7O0C
01A-/ CH2"
139-1410C
114-1160C
/—\ O N-
160-1630C
00-
N' H
191-193.50C
// W
/V
158-1610C
X Y . CI S
8-1
Bei
spiel		 CELO- CH3O-
31 H H Schmelzpunkt
32
WH
I- —
168-1700C
_ 137-139.50G
9 898/19fS
33 l-( 2-Pyridyl )-cyclopentantiiioamid 188-189°C
.34 1,3-Dimethy1-3-(2-pyridyl)-2-
piperidinthion		 76,5-770C
35 1-Benzy1-3-(2-pyridyl)~2-piperidin-
thion		 66-680C
36 l-Methyl-3-phenyl-3-( 2-pyr idyl )-
2-piperidinthion		 152-153,50C
37 l-Methyl-3-benzyl~3- (2-pyridyl)-
2-piperidintnion		 113-114°C
38 l-Benzyl-3-iaetiiyl-3-( 2-pyridyl )-
2-piperidinthion		 84,5-85,50C
39 1,3-Dit»enzyl-3-( 2-pyridyl )-2-piper i-
dinthion-iiydr ο chlorid		 173-176,50C
40 l-Benzyl-3-phenyl-3-(2-pyridyl)-
2-piperidinthion		 93-940C
41 1,3-Diphenyl-3(2-pyridyl)-2-pyrroli-
dinthion		 154,5-155,50C
Araneimittel, die eine Thioacetamidverbindimg der
Formel I oder deren pharniakologisch -verträgliches Salz und übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe enthalten, können in den üblichen Verabreichungsformen vorliegen.
BAD ORIGiNAL
1 09886/188Λ

Claims (12)

  1. — 19 Patentansprüche
    Thioacetamidverbindungen und Hire Salze mit Säuren der all gemeinen Formel
    El
    2 i s
    in 'der entweder
    a) Rn ein heterocyclischer Rest, Rp ein Aralkylrest, ein hete-
    rocyclisclier Rest oder ein mit einem heterocyclischen Rest ·
    ist
    substituierter niederer Alkylr es t/und R,, R. und Rj- Wasserstoffatome darstellen oder
    b) R-, ein heterocyclischer Rest ist und Rp und R-, miteinander unter Bildung eines 3- "bis 7-gliedrigen gesättigten Ringes verbundene niedere Alkylreste und R. und R5 Wasserstoffatome darstellen, oder
    c) R-, und R, miteinander mater Bildung eines Thiolactamrings verbundene niedere Alkylreste darstellen und R2 ein heterocyclischer Rest, ein Arylrest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest, R^, ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein V/assers toff atom und Rc ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserstoffatom ist oder
    d) Rn und Rp zusammen einen kondensierten, heterocyclischen Rest und R^, R/ und R^ Wasserstoffatome bedeuten.
  2. 2. Thioacetamidverbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel I
    R1 ein heterocyclischer Rest, R2 ein Aralkylrest oder ein heterocyclischer Rest ocLer ein mit einem heterocyclischen Rest
    1098 86/1.915 BAD original
    substituierter niederer AlkyIrest und JL·, R. und R1- Wasser- - stoffatome darstellen.
  3. 3. Thioacetarnidverbindungen nach Αηεφπιοη 1, in deren Formel I R1 und R2 einen kondensierten heterocyclischen Rest und R-, R^, und Rk Was s erst off atome darstellen.
  4. 4. ϊΐιί ο acetamid verbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel I Rn ein heterocycliseher Rest, Ro und R~ miteinander unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Ringes verbundene
    ψ niedere Alkylreste und R, und Rr Wasserstoffatome bedeuten.
  5. 5. Thioacetamidverbiiidungen nach Anspruch 1, in deren Formel I Rn und R, miteinander unter Bildung eines Thiolactamrings verbundene niedere Alkylreste darstellen und R? ein heterocyclischer Rest, ein Arylrest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer AIlQ7Irest, R7 ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserstoffatom oder R1- ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
  6. 6. l'hioacetamidverbindungen nach Anspruch 2, in deren Forme]. I R1 ein 2-Pyridylrest, R2 ein Benzylrest und R7, R. und R1-
    jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
  7. 7. Thioacetamidverbindungen nach Anspruch 2, in deren Foniel I R1 ein 2-Pyridylrest, R2 ein o-Chlorbenzylrest und R-, R. und
    Rk Wasserstoffatome bedeuten. - ■
  8. 8« Thioacetamidverbindungen nach Anspruch 5, in deren Foniel I
    R1 und R^ niedere Alkylreste sind, die unter Bildung eines
    109886/1985 BADORIg1NAL
    6-gliedrigen Miiolactamrings miteinander verbunden sind, R9 ein
    und · d
    2-Pyridylrest und IU / Rr Wass erst off atome bedeuten.
  9. 9. Thioacetamidverbindungen nach Anspruch 3, in deren Formel I R1 und Ro einen l-Isochinolidenrest und R^, R, und R1- Wasserstoffatome bedeuten.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Thioacetamidverbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acetamidverbindung der allgemeinen Formel
    Bl
    in der R1, R2, R·*, R^ und R1- die genannte Bedeutung haben, mit einem anorganischen Sulfid umsetzt und gegebenenfalls die erhal-r tene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Thioacetamidverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel'
    ' R2 - j*- C - KH2 (II)
    R^ S
    in der R4 ein heterocyclischer Rest, RX ein Aralkylrest, ein heterocyelischer Rest oder ein mit einem heterocyclischen Rest substituierter niederer Alkylrest und Ri ein \7asserstoffatom bedeutet oder R-J einen heterocyclischen Rest und RX und Ri unter Bildung eines 3- bis 7-güedrigen gesättigten Rings verbundene
    109886/198 5 bad original
    niedere Alkylreste darstellen oder R-J und PJ, zusammen, einen kondensierten heterocyclischen Rest und Ri ein Wasserstoffatom darstellen, und pharmakologiach verträgliche Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acetonitrilverbindung der allgemeinen Formel
    -C- CW
    in der R-], R£ und Ri die genannte Bedeutung haben, oder einen durch Addition eines Alkohols daraus hergestellten Iminoäther, mit einem anorganischen Sulfid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  12. 12. Arzneimittel, bestehend aus einer Thioacetamidverbindung oder deren pharmakologisch vertröglichem Salz nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen.
    BAD ORIGINAL
    109886/1385
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