DE2139082A1

DE2139082A1 - Substituierte pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2139082A1
Application number: DE19712139082
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Dr Klemm; Wolfgang Dipl Chem Dr Pruesse; Wolfgang Dr Med Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1973-02-15
Also published as: BE787125A; FR2150722A1; LU65836A1; JPS4826777A; NL7210636A

Description

59 DT Juli 1971
- 1 -

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstanz.

Substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Aus der US-Patentschrift 3 261 833 sind basisch substituierte Alkoxypyrimidine bekannt, wobei als Alkoxy-, gruppe auch eine, /T-Methyl-piperazinyl-(i}7-alkoxygruppe stehen kann; diese Verbindungen sind als hypotensiv, als milde Tranquilizer und sedativ wirkend beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I

,2

,1

χ _ _A

_ j/ V

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213' 9 O 8

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und deren — - ——t· Salze mit

organischen oder anorganischen Säuren, wobei in

12 3
der Formel R , R oder R gleich oder verschieden

sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils Ms ) zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyloder Methoxygruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder

en/
ein/*Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod- oder Brom-, insbesondere ein Chloratom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten, wobei

12 3 mindestens einer der Reste R , R oder R^ von einem Wasserstoffatom," einem Kohlenwasserstoffrest und

. einer Alkoxygruppe verschieden ist,

™ A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Halogen-, wie Fluor- oder Brom-, insbesondere Chloratome, Trifluormethylgruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alky1-mercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen, bedeutet.

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Eine geradkettig© oder verzweigte Alkylgruppe mit bis 4 'Kohlenstoffatomen ist eine'Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isoprcpyl-, Butyl-, Isobutyl-', 'sek-Butyl- · oder tert-Butylgruppej eine'Vinyl-,'Allyl-, 2-" . Methyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1 oder'2-yl-,' 2-Meth.yl-propen-i-yl- oder Propin-1- od'er'^!-2-ylgruppe. . · ' "'. . ' . ·

• ■■·■!:· j

Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy-' oder Alkylmercaptogruppe bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxy- ■ " gruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-,''A'thoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek- . Butoxy- oder tert-Butoxygruppe, ferner eine Allyloxy-, .2-Methyl-allyloxy- oder Buten-2-yloxygruppe, .·· oder eine davon abgeleitete Alkylmeroaptogruppe, wie zum Beispiel eine Methylmercapto-, Ithylmer-': capto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder.·' \- Butylmercaptogruppe. ' ' '■'·'· 'i

Eine Cycloalkyl- oder Oycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Öyclopropyl-, Oyclopentyl-, 2- oder J-Methyl-cyclopentyl-,'Cyclohexyl- oder Cycloh.exenylgruppe. ' '■

Ein.;Arylrest ist ein gegebenenfalls durch, einen· oder mehrere der unter Z angegebenen Reste substituiert en >. vorzugsweise aber unsubatituierten Phenylrest.

309807/-136Q ..·■■' ^

ORlSlN INSPECTED

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. - 4 -

Eine geradkettig oder verzweigte Alkylengruppe A. ₍ mit 2 "bis 6- Kohlenstoffatomen kann gesättigt oder ungesättigt sein und ist zum Beispiel eine Methylen-, • 1,1-Äthylen-, 1,2-Ä'thylen-, Srimethylen-,, Propyliden-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Propen-1- oder -2-ylen-, ^ Tetramethylene, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Ä"thyl-äthylen, Buten-2-ylen-, . Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, .ferner auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetra-, ;_: ,·. methylen-, 1- oder 2-Propyl-äthylen-, 1- oder 2- . Isopropyl-äthylen-, 1-, 2-■oder 3-Äthyl-trimethyien-', ■ • i-Methyl-2-äthyl-äthylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen, .·■ . · 1,3-Dimethyl-trimethylen-, Pentadien-1,3-ylen-, Kexyliden-, 1- oder 2-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-' Isobutyl-äthylen-, V- oder 2-sek-Butyl-äthylen-, . 1- oder 2-tert-Butyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-?ropyltrimethylen-, 1-, 2- oder 3-Isopropyl-trimethylen-, 1-, 2-, 3- oder 4-A'thyl-tetramethylen-, Ί-,'. 2-, 3- oder 4-Athyl-tetraniethylen-, 1-, 2-, 3-,. 4- oder..5-Methyl-pentamethylen-, 1,2-, 1,3-, 2,3-,' 3,4- oder 2,4-3)imethyl-tetrainethylen-, 1-Methyl-3-äthyl-trimethylen-, 1,2,3-Trimethyl-trimethylen-, 1-Methyl- .. 2-äthyl-trimethylen -,. 3-Methyl-1-äthyl-trimethylen-,.·'· 2-Methyl-i-äthyl-trimethylen-, 2-Methy 1-3-äthyl-trimethylen-, Eexatrien-1,3,5-ylen- oder Eexea-2f oder 3-ylen-gruppe· | · . . ■'· ' ' : ■ '.■.-.

ORtQJNAL IN3PSCXSD

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Eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen ist eine Methylamino-, Ä'thylamino-, Propylamino.-, Isopropylamino-, Butylamino-, sek-But'ylamino-_ ,od^r;,. tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe.,| _;j .· _{1 :ii},. worin die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoff atome ₍ ■' enthalten können, ist ein von den oben genannten.. Alky!aminogruppen durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest abgeleiteter Dialkylaminorest'. und ist zum 'Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthyl-· amino-, U-Methyl-N-äthylamino-, N-Methyl-U-Propyl- ' amino-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe. .

Eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxy-■gruppen mit bis zu 4. Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methpxycarbonyl-, A"thoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-,risp~-~3~~ propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe, ferner eine Vinyloxycarbonyl- oder Allyloxycarbonylgruppe. _; ; . _:

Eine Oarbamoylgruppe "ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene der vorgenannten Alkylgruppen mit bis zu.4. Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom mono- oder,disubstituiert sein. ■ ' ''·....

3 0 9807/1360 OF»GINAL INSPECTED

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Die erfindungsgemäßen'Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen im Gegensatz zu be-• kannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur, wie sie in der US-Patentschrift 3 261 833 beschrieben sind,

W neben ausgeprägten blutdrucksenkenden Eigenschaften insbesondere neuartige analgetische Eigenschaften bei geringer Toxizität auf. Die neuen Verbindungen zeigen· an narkotisierten Katzen und Ratten bei intravenöser Verabreichung eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung. Diese Blutdrucksenkung ist nicht allein auf die periphere- Hemmung der Adrenalin- und Noradrenalin^ wirkung zurückzuführen, da einige der Produkte, die schwächere adrenolytische und noradrenolytische Wirkungen als Phentolamin besitzen, den Blutdruck stärker als Phentolamin senken. Ferner kann bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte, analgetische Komponente festgestellt werden (Verzögerung der Abwehrreaktion bei thermischer Reizung des Mäuseschwanzes).

Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können daher als wertvolle !Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie sowie als Analgetika, ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte, zum Beispiel zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.

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Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* und deren _:— —

. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, ?*

* R

Z*

I*

R , H oder R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Aminogruppe, fernereine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine 3?ormylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer

ι* ρ* 3*
der Reste R , R oder R von einem Wasserstoffatom, einer Methyl- oder Methoxygruppe verschieden ist und insbesondere eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet,

1* 2* ·

und vorzugsweise R ein Wasserstoffatom und R und

3*

R . ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-,

Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe bedeuten, wobei

■ 2* 3* mindestens einer der Reste R oder R von einem Wasserstoffatom, einer Methyl- oder Methoxygruppe verschieden ist und insbesondere eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet,

A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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X* ein Schwefelatom,-vorzugsweise aber ein Sauerstoffatom bedeutet,

Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen bedeutet, in erster Linie

6-Hydroxy-4-(<f-/4-(o-äthoxy-phenyl)-piperazinyl-( butoxy)-2-methyl-pyrimidin, und insbesondere das 2,6-Diamino-4-(^-methyl-_/^-^T-phenyl-piperazinyl-(iJi7-' äthoxy)-pyrimidin und das 6-Amino-4-(<r-/4-(o-methoxyphenyl) -piperazinyl-( 1_27-propyloxy) -2-methyl-pyrimidin, die in Dosen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg an narkotisierten Katzen und Ratten bei intravenöser Verabreichung eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung und in Dosen von etwa 1 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente besitzen.

Gegenstand der.Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel I und deren ■—■

Salzen mit organischen oder anorganischen.

Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Verbindung der allgemeinen Pormel II.

.2 -■'■.·

. " II Hai

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in der R¹, R² und R⁵ die voranstehenden Bedeutungen haben und worin Hai "ein Halogenätom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

HX-A

-N N

in der A, X und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, vorzugsweise in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, umsetzt;

b) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organi-

1 2

sehen oder anorganischen Säuren, in denen R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, eine Cycloalkylgruppe oder einen Arylrest, ein Halogenatom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer

12 3

der Reste R , R oder R van einem Wasserstoffatom, einem Kohlenwasserstoffrest und einer Alkoxygruppe verschieden ist und worin A, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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IV

- A - Hal

worin Hal ein Halogenatom-, vorzugsweise ein

-j 2 3 Chlor- oder Bromatom, ist und R , R , R , A und X die voranstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

worin Z die voranstehende Bedeutung hat, setzt, und, wenn erwünscht, in einer nach a) oder b) erhaltenen Verbindung, in der einer

12 3 oder mehrere Reste R , R und R eine Carboxy-, Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, diese innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse ineinander überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, insbesondere ein pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.

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Nach der Variante a) werden Halogenverbindungen "der allgemeinen Formel II. vorzugsweise mit einem Alkalimetall-, insbesondere Natrium- oder Kaliumderivat einer Verbindung der Formel III, in.der das an X gebundene Wasserstoffatom durch, ein Alkalimet all torn ersetzt ist, umgesetzt. Die Umsetzung wird dabei ohne Lösungsmittel oder vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol/entsprechend der Reaktionsfähigkeit der Halogenverbindung oder entsprechend dem Fortgang der Reaktion bei einer Reaktionsdauer zwischen 30 Minuten und 4-0 Stunden bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur belassen, vorzugsweise aber auf 80 bis 15O⁰C erhitzt. Die Überführung einer Verbindung der Formel III in ihr Alkalimetallderivat erfolgt in bekannter Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallamid, in Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom bedeutet, bevorzugt durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid.

Nach Variante b) setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 50 und 150°C entweder in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, oder auch ohne Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, um. Dabei kann es zweckmäßig sein, entweder eine äquivalente Menge ^ilfsbase, wie zum Beispiel Triäthylamin, zuzusetzen, oder einen entsprechenden Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel V zu verwenden. In Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels kann auch im Überschuß an Hilfsbasen gearbeitet werden. 30980771360

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Eine funktionell abgewandelte-:Carboxygruppe, wie eine Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe, kann durch bekannte Methoden in eine .freie oder eine andere

funktionell abgewandelte Carboxygruppe überführt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse (zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren oder basischen Reagens), Alkoholyse oder Umesterung (gegebenenfalls in Gegen- · wart eines Katalysators, wie zum Beispiel eines Alkalimetallalkoholates), Aminolyse (eine Alkoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin). Eine freie Carboxygruppe kann in eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe überführt werden, zum Beispiel in eine Alkoxycarbonylgruppe durch Veresterung (wie zum Beispiel Behandeln mit Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung) oder in eine Carbamoyl- oder Cyangruppe zum Beispiel durch Dehydratation eines Ammoniumsalzes.

Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umwandlungen werden dabei unter Berücksichtigung aller im Molekül.befindlichen Substituenten ge-· wählt.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Die Herstellung von Salzen, insbesondere pharmakologisch verträglichen, nicht toxischen Salzen, mit anorganischen und organischen Säuren kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln der freien Basen mit der erforderlichen Menge von Säure* oder mit geeigneten Anionenaus-

309807/1360 orkjsnal inspected

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tauschern, durchgeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: •Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essig-, Propion-, Milch-, Glykol-, Glueon-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Acetur-, Benzoe-, Salicyl-, Pamoa-, Methansulfon-, Oxäthansulfon-, Polygalakturon-, Polyvinylcarbon- oder Äthylendiainintetraessigsäure. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser leicht- oder schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung von Retardformen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden ,':·. können.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter_den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verv/endet.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach, an sich bekannten Methoden, hergestellt. 4-Halogenpyrimidine'.ider Formel II werden in D.J. Brown, The Pyrimidines, Interscience Publ., J. Wiley & Sons, New York-London 1962. S. 162 ff; Suppl. I, 1970, S. 110 ff., beschrieben.

üubsti tuierte

P N-Phenyl-piperazine der allgemeinen Formel V werden in den französischen Patentschriften 1 295 198 und 1 270 005 sowie in der amerikanischen Patentschrift 2 922 788 beschrieben. Verbindungen der Formel III können aus V, Verbindungen der Formel IV aus II durch Umsetzung mit Verbindungen HX-A-HaI, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, erhalten werden.

Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Basen oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch, mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspens ionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie

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sie für derartige Zwecke üblich sind. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 $> bis etwa 75 <fo, vorzugsweise etwa 1 $> bis etwa 50 $, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 50 mg, Wirkstoff liefen.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie oder von Schmerzzuständen, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung*

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten a 20 mg Wirkstoff

Bestandteile:

1,500 kg 2,6-Oiamino-4-((t-methyl-^-/4"-phenyl-piperazinyl-(1_)7-äthoxy)-pyrimidin

6,000 kg Maisstärke

4,875 kg Milchzucker

0,225 kg amorphe Kieselsäure

0,300 kg Natriumlaurylsulfat

0,375 kg Polyvinylpyrrolidon

1,200 kg Pektin

0,375 kg Talk

0,150 kg Magnesiumstearat

15,000 kg

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Der Wirkstoff, die Maisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 2,4 1 Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 4O⁰C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten a 200 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln ä 20 mg Wirkstoff

Bestandteile:

4,000 kg 2,6-Diamino-4-(vC-methyl-/3-/4-phenyl-pipera- - zinyl-(i27-äthoxy)-pyrimidin

15,990 kg mikrokristalline Cellulose 0,010 kg amorphe Kieselsäure

20,000 kg

Die Verbindung des Beispiels 8 in feingepulverter Form, die mikrokristalline Cellulose und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.

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Beispiele Beispiel 1

6-Amino-4-(,f-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )7-propyloxy) -2-methyl-pyrimidin

7,5 g (20 mMol)^-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(ij7-propyl-alkohol werden in 100 ml absolutem Toluol mit 1 g 80 $iger Natriumhydrid-Dispersion in öl (33 mMol) 10 Minuten aufgekocht. Nach Erkalten wird mit 3,6 g (25 mMol) 6-Amino-4-chlor-2-methyl-pyrimidin versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser und Chloroform gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgt mit Hilfe der Säulenchromatographie über Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak 20:4:1. Man erhält auf diese Weise 6,5 g (73 % d.Th.) 6-Amino-4-(f-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1_)7-propyloxy)-2-methyl-pyrimidin-, das, aus Äther am Thielepape-Aufsatz umkristallisiert, einem Schmp. von 128⁰C hat.

Das 6-Amino-4-(f-Z4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)7-propyloxy)-2-methyl-pyrimidin wird auch durch Umsetzung von 6-Amino-4-(|^r-chlor-propyloxy)-2-methyl-pyrimidin mit N-(o-Methoxyphenyl)-piperazin erhalten. Die Umsetzung wird entweder in Toluol mit einem Überschuß an Piperazin oder in Dimethylformamid mit Triäthylamin als Hilfsbase bei etwa 100⁰C durchgeführt.

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Beispiel 2

2,6-Mamino-4-(o^|r.-methyl-/3-/T-phenyl-piperazinyl-( 1 )7-äthyloxy)-pyrimidin

6,6 g (30 mMol) /3-_//T-Ph.enylpiperazinyl-(i27-isopropylalkohol werden in 150 ml absolutem Toluol gelöst und mit 1 g 80 $iger Natriumhydrid-Dispersion in Öl (33 mMol) 10 Minuten auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Erkalten wird mit 3,6 g (25 mMol) 4-Chlor-2,6-diaminopyrimidin versetzt und 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Chloroform und Wasser aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Der'nach Trocknen und Abdampfen des Chloroform erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Laufmittel Chloroform/Äthanol 6:1). Die so erhaltene Substanz kann aus Aceton umkristallisiert werden. Man erhält 3,2 g (39 $> d.Th.) 2,6-Diamino-4-(oi-methyl-/3-^4-phenyl-piperazinyl-(iJ7"-äthyloxy)-pyrimidin mit einem Schmp. von 128 C.

Beispiel 3

6-Hydroxy-4-(<f-/T-(o-äthoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )7-butoxy)-2-methyl-pyrimidin

" 7 g (25 mMol) <f-/T-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinyl-( 1_)7-nbutyl-alkohol werden in 150 ml Toluol gelöst und mit 1 g 80 ^iger Natriumhydrid-Dispersion in Öl (33 mMol) 10 Minuten gekocht. Dann werden 2,9 g (20 mMol) 4-Chlor-6-hydroxy-2-methylpyrimidin zugesetzt und weitere 40 Stunden am Rückfluß erhitzt·. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform und Wasser gelöst. Die wäßrige alkalische Phase wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und nach Abziehen des Wassers im Vakuum mit Chloroform extrahiert. Beide Chloroformphasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Laufmittel Essigester/Methanol/

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konzentrierter Ammoniak 20:4:1 und Chloroform/ Äthanol 6:1).

Es werden 1,2 g (15 5» d.Th.) 6-Hydroxy-4-(S-/4-(o-äthoxyphenyl)-piperazinyl-(1 jy^r-butoxy)-2-methylpyrimidin als Öl erhalten, dessen aus Aceton erhältliches Salz mit 1 Mol Oxalsäure einen Schmp. von 195⁰C hat.

Beispiel 4

6-Amino-4-(^-methyl-|3~/4-(p-tolyl)-piperaziriyl-(i )7-äthylmercapto-2-methyl-pyrimidin

5,7 g (20 mMol) trockenes Kaliumsalz des N-(ρ-ΤοIyI)-N'-(2-mercaptopropyl)-piperazins werden mit 2,9. g (20 mMol) 6-Amino-4-chlor-2-methyl-pyrimidin in 200 ml Aceton 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Chloroform/ Äthanol 6:1).

Man erhält auf diese Weise 1,5 g (21 $ d.Th.) Öliges 6-Amino-4~(uC-methyl-^-^4~(p-tolyl)-piperazinyl-( ^)J-äthylmercapto-2-methyl-pyrimidin, das durch Zugabe von Äther kristallisiert und dann einen Schmp. von 127⁰C hat.

Beispiel 5 .

6-Chlor-5-formyl-4-(|^y'~/4-(o-tolyl)-piperazinyl-( 1 )7-propyloxy)-pyrimidin

7 g (30 mMol) _<f-^4-(o-Tolyl)-piperazinyl-(i_i}7-propylalkohol werden in 100 ml Toluol mit 0,8 g (25'mMol)

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80 $iger Natriumhydfid-Dispersion in Öl 10 Minuten gekocht. Nach Erkalten wird mit 4,4 g (25 mMol) 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen und anschließend 1,5 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Der entstandene Niederschlag wird kalt abgesaugt und das Filtrat nach w dem Eindampfen der Reinigung durch Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel; Chloroform/Methanol 40:1).
Man erhält auf diese Weise 2 g (22 # d.Th.) 6-Chlor-5-formyl-4-(ⁱf-/4-( o-tolyl)-piperazinyl-( 127-P¹¹⁰Py¹" oxy)-pyrimidin, das, aus Gyclohexan umkristallisiert, einen Schmp. von 82⁰G hat.

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Claims

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Patentansprüche

1, Substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I ,2

R'

und deren Salze mit organischen oder anorganischen

12 3

Säuren, worin R , R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl- oder Methoxygruppe, eine Cycloalkyl- oder Gycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod-, Brom- oder Ohloratom, eine Amino-, Alkylaraino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Oyangruppe, eine Oarboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Reste

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12 3
R , R oder H von einem Wasserstoffatom, einem Kohlenwasserstoffrest und einer Alkoxygruppe verschieden ist,

Λ eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Halogen-, wie Fluor-, Brom- oder Chloratome, Trifluormethylgruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit "bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2, Substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,

2*

1*

worin

i* 2* 3*
R ,R- oder R gleich oder verschieden sind und ein V/asserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Aminogruppe, eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxyearbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer

1* 2* 3*
der Reste R ,R oder R von einem VTasserst off atom, einer Methyl- oder Methoxygruppe verschieden ist,

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A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 "bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X* ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet und

Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- ode.r Äthoxygruppen bedeutet.

öubstituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* nach Anspruch 2 und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,

1 *
R ein Wasserstoffatom ist,

R und. "R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Kethoxy- oder Aminogruppe bedeuten, wobei

p* 3* mindestens einer der Reste R oder R von einem 7/asserstoffatom, einer Methyl- oder Methoxygruppe verschieden ist,

A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X* ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet

Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen bedeutet.

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Substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* nach Anspruch 2 und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin

1 *
R ein Wasserstoffatom ist,

2* 3*
R und R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe bedeuten,

2* 3*

wobei mindestens einer der Reste R oder R eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X* ein Sauerstoffatom bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy-: oder Äthoxygruppen

5. 6-Hydroxy-4-((T-^-(o-äthoxy-phenyl)-piperazinyl-(i_}7^rbutoxy)-2-methyl-pyrimidin.

6. 2,6-Diamino-4-(flC-methyl-^-/i-phenyl-piperazinyl-C 1J7" äthoxy)-pyrimidin.

7. 6-Amino-4-(f-/Ä-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(1J/-propyloxy)-2-methyl-pyrimidin.

8. Pharmakologisch verträgliche Salze der in den Ansprüchen 1 bis 7 genannten Verbindungen.

9. Die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen substituierten Pyrimidine. ·

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Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel I

E²

,1

und deren Salzenmit organischen oder anorganischen

12 3

Säuren, worin R , R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-' oder Mercaptogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyloder Methoxygruppe, eine Cycloalkyl- oder Gycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein.Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod-, Brom- oder Chloratom, eine Amino-, Alkylamino- oder Malkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlen-, stoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten,

12 3 wobei mindestens einer der Reste R , R oder R von einem Wasserstoffatom, einem Kohlenwasserstoffrest und einer Alkoxygruppe verschieden ist, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Halogen-, wie Fluor-, Brom- oder Ghloratoiae, Trifluormethylgruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alky!mercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

• " II

Hai . · '

12 3
in der R , R und R die voranstehende

Bedeutung haben und worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

HX - A ^TT ™ —*' ^w ^Ιΐτ

in der A, X und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, vorzugsweise in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes, umsetzt;

b) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen .mit organischen oder anorganischen Säuren,

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12 3 · *

in denen R', R und E gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, eine Cycloalkylgruppe oder einen Arylrest, ein Halogenatom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten,

12 wobei mindestens einer der-Reste R , R oder

3 -■

R von einem Wasserstoffätom,; einem Kohlenwasserstoffrest und einer Alkoxygruppe verschieden ist und worin A, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV X-A-HaI -

12 worin Hai ein Halogenatom ist und R , R , R , A und X die voranstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

■r~\

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worin Z die voranstehende Bedeutung, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer nach a) oder b)

erhaltenen Verbindung, in der einer oder mehrere

12 "5
Reste R , R und R eine Carboxy-, Cyan-, Alkoxy-

" carbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, diese

innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse ineinander überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene freie Verbindung oder ein erhaltenes Salz in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Variante a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der ein Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem Natrium- oder Kaliumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,' daß man in der Variante b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, in der ein Halogenatom ein Chloroder Bromatom darstellt.

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H. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens al3 Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine als Aus-¹ gangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte' Pyrimidine der allgemeinen Formel I* nach Anspruch 2 und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin

1 * 2* 3*
R , R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Aminogruppe, eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstitüierte Carbamoylgruppe oder eine Pormylgruppe bedeuten, wobei mindestens

1* 2* 3* einer der Reste R , R oder R von einem Wasser- · stoffatom, einer Methyl- oder Methoxygruppe verschieden ist,

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A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X* ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet und

Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen bedeutet, herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* nach Anspruch 2 und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin

1 *
R ein Wasserstoffatom ist,

2* 3*

R und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe bedeuten, wobei

2* 3* mindestens einer der Reste R oder R von einem Wassezrstoffatom, einer Methyl- oder Methoxygruppe verschieden ist,

A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X* ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet und.

Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen bedeutet, herstellt.

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18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* nach Anspruch 2 und deren pharmakologisch verträgliche ■ Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin

1 *
R ein Wasserstoffatom ist,

R und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe bedeuten, wo-

2* 3* bei mindestens einer der Reste R oder R eine Hydroxy- oder Aminogruppe'bedeutet, A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X* ein Sauerstoffatom bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen bedeutet, herstellt.

19· Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-Hydroxy-4-(<f-/T-(o-äthoxy-phenyl)-piperazinyl-(iX7'-butoxy)-2-methyl-pyrimidin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2,6-Diamino-4-(oC-methyl-^-^/J-phenyl-piperazinyl-C 1 ^J-äthoxy)-pyrimidin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon herstellt.

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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15_t dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-Amino-4-( y~/J-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(1 ^/-propyloxy)-2-methyl-pyrimidin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon herstellt.

22. Die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahren.

23.Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 1 genannten Pyrimidine oder deren pharmakologisch verträglichen SaI2e.

24. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch, den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 2 genannten Pyrimidine oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.

25. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der

f Hypertonie, gekennzeichnet durch, den Gehalt einer

oder mehrerer der in Anspruch 3 genannten Pyrimidine oder deren pharmakologisch verträgliche ■ Salze.

26. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 4 genannten Pyrimidine oder deren pharmakologisch verträgliehe Salze«

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27. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in den Ansprüchen 5 bis 7 genannten Pyrimidine oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.

28. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,1 % bis etwa 75 $_t insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 56, einer oder mehrerer der genannten Verbindungen enthalten.

29. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere der in Anspruch 1 genannten Pyrimidine oder deren pharmakologisch verträgliche Salze als Wirkstoffkomponenten verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man Arzneimittel, die etwa 0,1 % bis etwa 75 $, insbesondere etwa 1 fo bis etwa 50 ^c/o, einer oder mehrerer der verwendeten Wirkstoffkomponenten enthalten, herstellt.

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