DE2139084A1 - Verfahren zur herstellung von 4,4diphenyl-piperidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4,4diphenyl-piperidinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 4,4-I)iphenyl-piperidinen In der deutschen Offenlegungsschrift 1 936 452 sind 4,4-Diarylpiperidine der Formel I in der R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, Isopropyl-, verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 bis 6 O-Atomen oder Aralkyl-, Hydroxyalkyl ~ Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, sowie deren Salze.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II -sowie von deren Säureadditionssalzen arorin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe, wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-oder Arylexyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls-im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Aryloxoalkylgruppe. mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Benzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln III oder worin R1 die obigen Bedeutungen haut, umsetzt oder im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel II, bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von einer Verbindung der Formel V die Benzylgruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspaltet oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R2 eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet, verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel II in ihre Säureadditionssalze überführt.
- Bei der Umsetzung von Benzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IV verwendet man zweckmäßigerweise überschüssiges Benzol als Lösung mittel; man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und dem Siedepunkts des Benzols. Als Friedel-Crafts-Katalysator verwendet man vorzugsweise wasserfreies Aluminiumchlorid.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man bei der Umsetzung von Benzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IV Benzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vor, erwärmt gegebenenfalls das Gemisch auf die Umsetzungstemperatur und fügt den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Pormeln III oder IV, vorzugsweise gelöst in Benzol, langsam unter Rühren zu.
- Man kann aber auch eine Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IV in Benzol vorlegen und zum Beispiel wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren langsam eintragen, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt; durch ein weiteres Erwärmen auf etwa 60 bis 700C wird die Reaktion zu Ende geführt.
- Bemerkenswert ist, daß bei der Umsetzung einer Ver bindung der allgemeinen Formel IV nur etwa 1,5 Mol Alu13 pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IV benötigt werden.
- Bei der erfindungsgemäßen Hydrierung der Verbindung der Formel V arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von etwa 5 bis 10 Atmosphären und einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 1000C in Gegenwart von üblichen Edelmetallkatalysatoren, zum Beispiel Palladium auf Bariumsulfat; als Losungsmittel dienen vorzugsweise niedrige Alkohole oder niedrig-Alkohol/Wasser-Gemische Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumar7 Milch-, Apfel-, Zitronen-, Nalon-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Pamoa- und Oenanthsäure.
- Das erfindungsgemäße Verfahren arbeitet in alien Varianten überraschend glatt und mit guten bis sehr guten Ausbeuten.
- In keiner Weise war vorherzusehen, daß ein Molekül Piperidon der allgemeinen Formel III sogar mit zwei Molekülen Benzol erfindungsgemäß reagiert.
- Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die Verbindung der Formel V kann erfindungsgemäß hergestellt werden, während Verbindungen der allgemeinen Formel VI aus der Verbindung der Formel V durch Umsetzung mit einem entsarchenden Halogenameisensäureester zugänglich sind.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie deren Säureadditionssalze können als solche oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere mit zentral stimmulierenden Wirkungen, verwendet werden, vgl. deutsche Offenlegungsschrift 1 936 452.
- Die Beispiele erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1 l-ethl-4,4-diaheqyl-piperidin In 300-ml wasserfreies Benzol werden bei Raumtemperatur 155.5 g fein pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen; das Gemisch wird nach Erwärmen auf 60°C innerhalb von 50 Minuten unter Rühren langsam mit einer Lösung von 30 g 1-Methyl-piperidon-(4) in 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt, wobei ein Temperaturanstieg auf 75OC zu erkennen ist.
- -Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 600C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wäßrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther ausgewaschen und mit 40 einer Natronlauge alkalisiert.
- Hierbei scheidet sich die Base ab, die mit Äther extrahiertwird. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 78 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp0,08 mm 121 bis 125°C gereinigt werden.
- Die Base wird einmal aus Petroläther 60/80 umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt dann bei 69 bis 71°C.
- Beispiel 2 1-Benzyl-414-diphenyl-pineridin In 400 ml wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur 93 g fein pulverisiertes wasserfreies Aluminium=-chlorid eingetragen; das Gemisch wird nach Erwärmen auf 600C innerhalb 30 Minuten unter Rühren langsam mit einer Lösung von 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4)-in 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt.
- Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 60°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen.
- Die waßrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40 zeiger Natronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt dann bis zur Trockne ein. Als Rückstand verbleiben 40 g der kristallinen Rohbase.
- Nach Umkristallisation aus Äthanol und-Behandeln mit Aktivkohle schmilzt die reine Verbindung bei 111 bis 113,5°C.
- Beisniel 3 1-Methy1-4,4-diphenyl-piperidin 7,5 g 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden in 60 ml wasserfreiem Benzol auf 600C erwärmt.
- Unter Rühren gibt man 8,8 g pulveris-iertes wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu und hält die Temperatur -1 Stunde auf 60.00.
- Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das P.eaktionsprodukt auf eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung gegeben.
- Man trennt die Neutralanteile ab und alkalisiert die wässerige Phase nach Überschichten mit Äther bei etwa OOC mit Natronlauge. Durch mehrfaches Extrahieren mit Äther wird die Base abgetrennt. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und den eingeengt. Man erhält 11,0 g Rohbase, die durch Destillation bei Kp0,01 139 bis 1410 gereinigt wird.
- Nach Umkristallisation aus Petroläther 60/80 schmilzt die Base bei 68 bis 69,50C.
- Beispiel 4 4,4-Diphenyl-piperidin Ein Gemisch aus 230 g 4,4-Diphenyl-1-piperidincarbonsäureäthylester und 750 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure werden unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
- Von dem Reaktionsgemisch werden auf dem Dampfbad etwa 250 ml Bromwasserstoffsäure im Vakuum abdestilliert.
- Der Rückstand wird zur vollständigen Abscheidung des Kristallisats gekühlt. tan saugt ab, nimmt die Kristalle in Wasser auf und überschichtet mit Äther.
- Nach Zugabe von 10 %iger Natronlauge wird die Base in Freiheit gesetzt und in die ätherische Phase gedrückt. Die Ätherphase wird abgetrennt und über Natriumhidroxid getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und das rohe 4,4-Diphenyl-piperidin im Feinvakuum bei Kp0,05 130 bis 14000 destilliert. Die Ausbeute beträgt 95 % der Theorie.
- Der als Ausgangsverbindung verwendete 4,4-Diphenyl-1-piperidincarbonsäureäthylester kann folgendermaßen hergestellt werden: 196,8 g 1-Benzyl-4,4-diphenyl-piperidin werden mit 84 g Ohlorameisensäu.reäthylester versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad am Rückfluß gekocht. Überschüssiger Chlorameisensäureäthylester sowie das entstandene Benzylchlorid werden anschließend im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Das verbleibende Rohprodukt destilliert man im Peinvakuum bei Kp0,01 180 bis 20000. Die Ausbeste beträgt 90 %. Die aus Äthanol umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 94 bis 9500.
- Beispiel 5 4,4-Diphenyl-piperidin 50 g 1-Benzyl-4,4-diphenyl-piperidin werden in 1 Liter Äthanol und 50 ml Wasser-unter Zusatz von 10 g Palladiuin/ Bariumsulfat (5 %) während 7 Stunden bei 8000 und einem Anfangsdruck von 5 atü Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält 35 g Rohbase, die durch Destillation im Peinvakuum in Stickstoffatmosphäre bei Apo 1 140 bis 142°C gereinigt wird.
- Die Reinbase schmilzt nach Umkristallisation aus Petroläther 60/80 bei 71 bis 73°C.
Claims (6)
1. Verfahren zur Her-stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
II sowie von deren Säureadditionssalzen
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe,
wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-oder
Aryloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder
eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Aryloxoalkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet5
daß man Benzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung
der allgemeinen Formeln III oder IV
worin R1 die obigen Bedeutungen hat, umsetzt oder im Falle der Herstellung von Verbindungen
der Formel II, bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von einer Verbindung
der Formel V
die Benzylgruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspaltet
oder eiüe Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin R2 eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen
Formel II in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei
der Umsetzung von Benzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln III oder tV
tiberschüssiges Benzol als Lösungsmittel verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gek.nnseichnet, daß man bei
einer temperatur zwischen etwa 00C und dem Siedepunkt des Benzols arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Friedel-Crafts-Katalysator wasserfreies Aluminiumchlorid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzol
und wasserfreies Aluminiumchlorid vorlegt, gegebenenfalls auf die.Umsetzungstemperatur
erwärmt und den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formeln III oder IV,
vorzugsweise gelöst in Benzol, langsam unter Rühren zugibt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei
der Hydrierung der Verbindung der Formel V bei einem Druck von etwa 5 bis 10 Atmosphären
und einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 1000C in Gegenwart von
üblichen Edelmetallkatalysatoren, zum Beispiel Palladium auf Bariumsulfat, arbeitet.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712139084 DE2139084C3 (de) | 1971-08-04 | 1971-08-04 | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen |
| CH1144672A CH575927A5 (en) | 1971-08-04 | 1972-08-02 | Halogenated 4,4-diphenylpiperidines - with cns stimulant activity |
| CH1485175A CH585201A5 (de) | 1971-08-04 | 1972-08-02 | |
| ES405442A ES405442A1 (es) | 1971-08-04 | 1972-08-02 | Procedimiento para la preparacion de 4,4-diaril-piperidi- nas. |
| AT670572A AT321918B (de) | 1971-08-04 | 1972-08-03 | Verfahren zur herstellung von 4,4-diaryl-piperidinen und deren säureadditionssalzen |
| JP7799372A JPS599552B2 (ja) | 1971-08-04 | 1972-08-03 | ４，４−ジアリ−ルピペリジンの製法 |
| AT916473A AT324340B (de) | 1971-08-04 | 1972-08-03 | Verfahren zur herstellung von 4,4-diaryl-piperidinen und deren säureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19712139084 DE2139084C3 (de) | 1971-08-04 | 1971-08-04 | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen |
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|---|---|
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| DE2139084B2 DE2139084B2 (de) | 1978-06-29 |
| DE2139084C3 DE2139084C3 (de) | 1979-03-01 |
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ID=5815789
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021420A (en) * | 1988-07-07 | 1991-06-04 | Rhone-Poulenc Sante | Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them |
| WO2001005782A1 (en) * | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Astrazeneca Uk Limited | Novel diphenyl-piperidine derivate |
| US6720336B2 (en) | 1998-09-09 | 2004-04-13 | Pfizer, Inc. | 4,4-biarylpiperidine derivatives |
-
1971
- 1971-08-04 DE DE19712139084 patent/DE2139084C3/de not_active Expired
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021420A (en) * | 1988-07-07 | 1991-06-04 | Rhone-Poulenc Sante | Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them |
| US5036075A (en) * | 1988-07-07 | 1991-07-30 | Rhone-Poulenc Sante | Derivatives of (AZA) naphthalensultam, their preparation and compositions containing them |
| US6720336B2 (en) | 1998-09-09 | 2004-04-13 | Pfizer, Inc. | 4,4-biarylpiperidine derivatives |
| WO2001005782A1 (en) * | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Astrazeneca Uk Limited | Novel diphenyl-piperidine derivate |
| US6566376B1 (en) | 1999-07-21 | 2003-05-20 | Astrazeneca Uk Limited | Diphenyl-piperidine derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2139084C3 (de) | 1979-03-01 |
| DE2139084B2 (de) | 1978-06-29 |
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