DE2148986C3 - Salze der Chondroitinschwefelsäure mit Carboxymethyl-trhnethylammoniumhydroxid, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Salze der Chondroitinschwefelsäure mit Carboxymethyl-trhnethylammoniumhydroxid, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft therapeutisch interessante Chondroitinschwefelsäuresalze mit dem inneren Salz
des (Carboxymethyl)-trimethylammormjmhydroxids.
Sie leiten sich der Α-Form und der C-Form der Chondroitinschwefelsäure ab, da diese unter den unterschiedlichen Formen der Chondroitinschwefelsäure
wegen ihrer hohen therapeutischen Wirksamkeit den Vorzug haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch direkte Umsetzung der Chondroitinschwefelsäuren,die nach irgendeiner geläufigen Methode, beispielsweise auf dem Weg über einen Ionenaustausch,
erhalten worden sind, mit der gewählten basischen Verbindung hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur.
Chondroitinschwefelsäuren, und zwar die A- und C-Form, sind als Natriumsalze im Handel erhältlich.
Diese Produkte sind jedoch im allgemeinen nicht sehr rein und sollten vorzugsweise gereinigt werden. Das
Reinigungsverfahren setzt sich aus folgenden Schritten zusammen:
a) Das Natriumchondroitinsulfat wird unter Rühren in Wasser bei etwa 60° C bis zu einer Konzentration von etwa 100 g je Liter aufgelöst. Die
so erhaltene warme Lösung wird unter Druck filtriert.
b) Das Natriumchondroitinsulfat wird ausgefällt. Dazu wird die zuvor erhaltene Lösung auf 90° C
erwärmt und dann unter Rühren mit dem 172-fachen Volumen an warmem Äthylalkohol versetzt. Das Rühren wird einige Stunden läng und
auch während des Abkühlens des Gemisches, das sehr langsam erfolgen muß (10-12 Stunden),
fortgesetzt.
c) Das Natriumchondroitinsulfat wird durch direkte Sedimentation, die etwa 95 % des gesamten
Ausfällungsproduktes ergibt, und durch Zentrifugieren des obenschwimmenden Teils, das die
anderen 5% liefert, abgetrennt.
Di« zwei Fraktionen werden gesammelt und in warmem Wasser wieder aufgelöst. Man läßt die Lösung
sich abkühlen; sie kann entweder unmittelbar für die erfindungsgemäße Reaktion verwendet oder lyophilisiert werden; wenn sie nicht sogleich benutzt werden
soll. Dieses Verfahren ist auf die A- und die C-Form gleichermaßen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf dem therapeutischen Gebiet als hochwirksame und
verläßliche Anti-Atherom-Mittel von Interesse,
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
(CarboxymethylJ-trimethylammonium-chondroitsulfat (A)
30 g Natriumchondroitinsulfat (Form A) wurden in 150 ml Wasser aufgelöst und langsam durch eine
ι» mit Amberlite IR 120 gefüllte Ionenaustausch-Einheit geleitet. Sobald die austretende Lösung, welche
Chondroitinschwefelsäure enthält, einen sauren pH-Wert zeigt, wurde sie unter Rühren direkt in eine wäßrige Lösung von 50 g des inneren (Carboxymethyl)-
trimethylammoniumhydroxidsalzes in 50 ml Wasser gegossen. Diese Lösung wurde bei einer Temperatur,
die 50° C nicht überstieg, unter vermindertem Druck eingedampft Es ergab sich ein gelber Rückstand, der
mit Methanol nachbehandelt wurde. Nach dem Wa
sehen mit Methanol und dann mit Äther erhielt man
26 g (Carboxymethyl)-trimethylammonium-chondroitinsulfat. Die Ausbeute betrug 70 Gew.%. Bei
etwa 220° C zersetzt sich das Material; ein Schmelzpunkt kann nicht bestimmt werden. Opt. Drehvermö-
gen [a]D2n=-lI,5°.
(CarboxymethylJ-trimethylammonium-chondroitinsulfat (C)
Dieselben Arbeitsbedingungen wie in Beispiel 1 sind auch für die Synthese von (Cari?oxymethyl)-trimethylammonium-chondroitinsulfat (C) anwendbar.
Der Unterschied zwischen den beiden Produkten ist sehr geringfügig. Natriumchondroitinsulfat (A) un
terscheidet sich von Natriumchondroitinsulfat (C)
durch einige Maxima im UV-Spektrum.
Die Überprüfung dieser Ausgangsstoffe ist leichter als die des schließlich erhaltenen (Carboxymethyl)-trimethylammoniumhydroxid-chondroitinsulfats. In-
folge der Eigenart des Formelunterschiedes zwischen der A- und C-Form besteht keine Gefahr, daß während der Synthesereaktion eine Umlagerung erfolgt.
Die Ausbeute beträgt 72 Gew.%, und bei etwa 210° C zersetzt sich das Material, so daß der Schmelz
punkt nicht bestimmt werden kann. Opt. Drehvermö
gen [ct]D20=-6°.
Toxizität
Die Toxizität wurde für die zwei Verbindungen der so Beispiele an Mäusen per os und durch intraperitoneale
Injektion bestimmt.
Per os trat kein Todesfall bei 4,5 g/kg auf, welche
Menge die höchste Dosis ist, die einer Maus verabreicht werden kann. Auf dem intraperitonealen Wege
hat die Verbindung des Beispiels 1 einen LD30-Wert
von 1,2 g/kg, die Verbindung des Beispiels 2 einen LDJ0-Wert von 1,25 g/kg.
1. Die Anti-Atherom-Wirkung wurde nach der
Methode der experimentellen Herbeiführung von Myokardinfarkt und Nerose-Degeneration in Ratten
durch Isoproterenol nachgewiesen. Die Experimente wurden an 60 Wistar-Ratten ausgeführt (10 Kontroll
tiere, die mit Isoproterenol behandelt wurden, 10
Kontrolltiere, die überhaupt nicht behandelt wurde, je 10 Tiere, die mit den synthetisierten Verbindungen
behandelt wurden, 10 Tiere, die mit Natriumchon-
droitinsulfat, Form A, behandelt wurden und 10
Tiere, die mit Natriumchondroitinsulfat, Form C, behandelt wurden). Die Kontrolltiere erhielten 100 mg
je kg an Isoproterenol allein. Die vier übrigen Lose wurden jeweils mit I g/kg der zwei erfindungsgemäßer.
Verbindungen bzw. der beiden Formen des Natriumchondroitinsulfat-Ausgangsrnalerials
zu Vergleichszwecken behandelt.
Die Ratten jedes Loses werden getötet, und zwar die Hälfte nach 24 Stunden und übrige Hälfte nach
48 Stunden. Auf Grund einer makroskopischen Untersuchung der Tiere läßt sich sofort feststellen, daß
die Herzkranzarterien in den mit Isoproterenol behandelten Kontrolltiere dünner waren als in den Kontrolltieren,
die überhaupt nicht behandelt worden waren, und daß ihr Myokard blutleer war. Die mit
Isoproterenol plus irgendeinem der vier geprüften Verbindungen behandelten Tiere sehen ähnlich aus
wie die nichtbehandelten Tiere. Aus diesen Versuchen läßt sich schließen, daß die vier geprüften Verbindungen
dieselbe günstige Anti-Atherom-Wirkung bieten.
2. Mit den vier bei den vorhergehenden Versuchen
verwendeten Verbindungen wurden weitere Versuche hinsichtlich der Agglutination von Blutplättchen angestellt.
Bezüglich der inhibierenden Wirkung auf die Herbeiführung der Agglutination von Blutplättchen
durch Collagen wurde bei einer Dosis von 1 mg je ml festgestellt, daß die zwei erfinduKgsgemäßen Ver-
bindungen die Agglutination von Blutplättchen inhibieren; eine Dosis von 4 mg je ml ist für die Natriumchondroitinsulfat-Form
A oder C notwendig. Überträgt man dies auf die Agglutination, die durch die
anderen drei Faktoren (ADP, Adrenalin und Fibrinogen) herbeigeführt wird, so zeigt es sich, daß nur die
zwei erfindungsgemäßen Verbindungen ausgesprochen wirksam sind. Aus diesen Versuchen folgt, daß
die zwei erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit bessere Wirksamkeit zeigt als die dafür gut bekai nte
Natriumchondroitinsuifat-Form A und -Form C.
Anwendung in der Humanapplikation
Für die Behandlung im Bereich der Hummanmedizin betragen die per os zu verwendenden Dosen 1,5 g
bis 10 g per diem; 10 g per diem stellen eine Einsatzdosis bei Beginn der Behandlung dar, und 1,5 g ist
die normale, routinemäßige Verabreichungsmenge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in
Gelatinekapseln oder in Tabletten dosiert werden, die 0,5 g des aktiven Materials zusammen mit einem geeigneten
inerten Träger enthalten.
Für die Verabreichung auf dem Injektionswege wird die ausgewählte Verbindung in Ampullen, die
0,5 g der Verbindung enthalten, lyophilisiert. Dosen, die intraperitoneal nach der Auflösung in einem geeigneten
Lösungsmittel zu verabreichen sind, betragen 0..5 bis 3 g per di
Claims (3)
1. (CarboxymethyO-trimethylaromoniumsalze
der Chondroitinschwefelsäure (A) und der Chondroitinschwefelsäure (C).
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Chondroitinschwefelsäure (Form A) oder (Form C) mit dem inneren Salz des (Carboxymethyl)-trimethylammoniumhydroxids in wäßriger
Lösung bei Raumtemperatur umsetzt.
3. Arzneimittel bestehend aus einem Salz gemäß Anspruch 1 und üblichen Inert- und/oder
Trägerstoffen.
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