DE2200501A1 - Adamantancarbonsaeureester von Chloramphenicol und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

■'Adamantancarbonsäureester von Chloramphenicol und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 6. Januar 1971, V.St.A., Nr. 104,471

Die vorliegende Erfindung betrifft Adamantancarbonsäureester von Chloramphenicol sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Adamantancarbonsäureester von Chloramphenicol haben die allgemeine Formel I

OH NHCCHCl₉

(D

- CH₂ - O - £ - X

in der X eine Einfachbindung oder ein in 1- oder 2-Stellung an den Adamantanring gebundener Alkylen- oder Alkenylenrest ist, R ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und η den Wert 0, 1 oder 2
hat.

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X in der allgemeinen Formel I stellt einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen- oder Alkenylenrest dar, der 1 bis 6 C-Atome in der.Hauptkette aufweist, wie der Methylen-, Äthylen-,

Propylen-, Butylen-, Dimethyläthylen-, 1-Propylbutylen-, 1,2-Diisopropylpentylen- und 1-Äthyl-2-butylhexylenrest, odor einen entsprechenden, eine Doppelbindung aufweisenden Rest, wie der Äthenylen-, 1-Propenylen- und 2-Butenylenrest.

Die Definition "niederer Alkylrest" umfaßt erfindungsgemäß geradkettige und verzweigte Reste mit bis zu 8 C-Atomen, wie der Methyl-, Äthyl-j, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylrest.

Die Definition "Halogenatom" umfaßt Fluor, Brom, Chlor oder Jod.

Die Definition "niederer Alkoxyrest" umfaßt geradkettige und verzweigte Reste, die den oben angeführten Alkylresten entsprechen und an ein Sauerstoffatom gebunden sind.

Bevorzugt werden Verbindungen, in denen X eine Einfachbindung, R ein Halogenatom und der Adamantanring in 1-Stellung· verknüpft ist.

Aus der nachfolgenden Beschreibung wird ersichtlich, daß das 1-p-Nitrophenyi-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol (Chloramphenicol), das als Ausgangsmaterial verwendet wird, und die erfindungsgemäßen Ester sowohl als Struktur- oder Diastereoisomere als auch als optische Isomere vorliegen. Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um Verbindungen, die als Threo-Diastereoisomere vorliegen und nicht als Erythro-Diastereoisomere. Die

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Gruppen an den.zwei asymmetrischen C-Atomen derartiger Threo-Diastereoisomere haben die gleiche räumliche Anordnung wie die Gruppen an den beiden asymmetrischen C-Atomen von Pseudo« Ephedrin oder Threose.

Da es schwierig ist, diese strukturellen Unterschiede in einer . graphischen Formel darzustellen, werden sowohl in der Beschreibung als auch in den Ansprüchen die üblichen Strukturformeln verwendet. Wenn nicht anders angegeben, sind die Formeln jedoch als "Gattungs"-Formeln zu verstehen, d.h. sie stellen jeweils die D-Threo- und L-Threo-Isomeren und deren racematische Gemische dar.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:

c^-3-Methyl-l-adamantanacrylsäureester von D-Threo-2,2-dichlor-N-/ß-hydroxy-d-(hydroxymethyl)-p»nitrophenyläthyl/acetamidj ζχί-3-F-luor-l-adamantanmethacrylsäureester von L-Threo-2,2-dichlor-N-/ß-hydroxy-^- (hydroxymethyl )-p-ni trophenyläthyl/acetamidj c^-3-Chlor-l-adamantancarbonsäureester von D-Threo-2,2-dichlor-N-/l-hydroxy-i<:-(hydroxymethyl)-p-ni trophenyläthyl/acetamidj cK-3-Jod-l-adamantancarbonsäureester von L-Threo-2,2-dichlor-N-/ß-hydroxy-^-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthy l/acetamid; oC-3-Brom-l-adamantanbuttersäureester von L-Threo-2,2-dichlor~N- /ß-hydroxy-pi- (hydroxymethyl )-p-nitrophenyläthyl/acetamid; p(-3-Methoxy-l-adamantancarbonsäureester von D,L-Threo~2_i2-dichlor-N-^B-hydroxy-ei-(hydroxymethyl )-p-nitrophenyläthyl/acetamid; oi-3-Phenyl-l~adarnantancarbonsäureester von L-Threo-2_i 2-dichlor-N-/ß-hydroxy-(^-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthyl7acetaniidj

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arbon.'r.äureost^i' von D-Thrco-2, r---';iolil

^ _2-AdamantanoGGißsäuroester von D,L-Threo~2, 2--dichlor-H-^ß-.

hydroxy-/- (hydroxyniethyl )-p-nitrophenyläthyl7acotatnid; A*„6-2-Adamantanessißsäurees ter von L-Threo-2,2~dichlor-N-/ß-

hydroxy-/-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthyl7acetamid; C^ _4-Methyl-2-adamantcinesGiGsäureester von L-Threo-2,2-dichlor--N-

/ß-hydroxy-^-ChydroxymethyJO-p-nitrophenyläthyl/acetainid; o< -2-Adamantancarbonsäureester von D, L-Threo-2,2-dichlor-N- ß> -hydroxy-^-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthyl/aoetamid.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nan l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetainidopropan-i, 3-diol der Formel II

0 Il

OH NIICCHCl₀ ,

I / (ID

CH-CH-CH₂OH

mit einem Säurehalogenid der Formel III

in einem Molverhältnis von etwa 1,8 : 1 bis zu etwa 1:1, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators zur Umsetzung bringt.

Die Umsetzung erfolgt unter Wasserausschluß bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 35⁰C. Als basischer Katalysator eignen sich z.B. Pyridin, Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder N-Äthylpi-

BAD ORIGINAL 209830/1206

peridin.

Eine v/eitere Ausführungsform bestellt darin, daß man ein Losungsgemisch der Verbindungen der Formeln II und III in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, 2 bis 5 Stunden ohne basischen Katalysator unter Rückfluß erhitzt.

Beispiele für geeignete Säurehalogenide sind die 1-Adamantansäurehalogenide, wie 1-Adaniantancarbonsäurechlorid, 3-Methyl~1-adamantancarbonsäurechlorid, 3-Fluor-1-adamantancarbonsäurechlorid, 3-Chlor-1 -adamaritanacrylsäurebromid, 3-Brom-1 -adaniantancarbonsäurechlorid , 3-Jod-1 -adamantanccirbonsäurejodid, 3-Methoxy-1-adamantanpropionsäurechlorid, 3-Phenyl-1-adamantancarbonsäurechlorid, 3»5-Dimethyl-1-adamantanbuttersäurechlorid, 2-Adaraaritancarbonsäurechlorid, 1-Adamantylacetylchlorid, 2~(1-Adamantyl)-propionylc?ilorid, Δ ,a-(Adamantanessigsäurechlorid), 2-Adamantanessigsäurechlorid und 4-Methyl-2-adamantanessigsäurechlorid.

Die oben erwähnten Säurehalogenide lassen sich herstellen, indem man eine Säure der allgemeinen Formel IV

HO₂C-X"

in der X und η die vorstehend beschriebene Bedeutung haben, mit

2 Gewichtüteilen eines Thionylhalogenids, vorzugsweise Thionylchlorid oder Thionylbrornid, allein oder in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittelsf wie Chloroform oder Benzol, bis zu

3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Gemisch konzentriert, um überschüssiges Thiony!halogenid (sowie etwa vorhandenes Lösungs-

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BAD ORIGINAL

mittel) zu entfernen, und dann destilliert oder umkristallisiert.

Die vorstehend beschriebenen Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Schädlingsbekämpfungsmittel sowie zur Behandlung von Infektionen bei Tieren, wie Mäuse, Ratten, Hunde, Schweine oder Meerschweinchen, die durch Mikroorganismen hervorgerufen sind, wie Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphyloccocus aureus, Salmonella schottmuelleri, Salmonella chöleraesius, Klebsieila pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes oder Pasteurella multocida.

So kann eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäß der allgemeinen Formel I einem infizierten Tier, z.B. einer Maus, oral in einer Menge von etwa 5 bis 250 mg pro kg Körpergewicht in Form von 2 bis 4 Einzeldosen pro Tag verabreicht werden, und zwar in Form von Tabletten oder Kapseln oder in Form eines Elixiers, wobei die Einzeldosen etwa 10 bis 250 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der aktive Wirkstoff wird mit pharinakologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln oder Geschmacksstoffen konfektioniert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch lokal verabreicht werden, d.h. in Form einer Lotion, Salbe oder Creme mit einer Wirkstoffkonzentration von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent, z. B. im Falle von Dermatophytose bei Meerschweinchen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin in der prophylak-

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- 7 tischen Behandlung von Ruhr-bei Ferkeln eingesetzt werden.

Außerdem können die Verbindungen der Erfindung als Oberflächen-Desinfektionami ttel verwendet werden. Etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent der Verbindungen v/erden in einem inerten Feststoff oder in einer Flüssigkeit, wie Wasser, dispergiert und als Spray verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Seife oder einem anderen Reinigungsmittel, z.B. einem festen oder

oder

flüssigen Waschmittel / einem Waschmittelgemisch eingesetzt werden, z.B. für die generelle Reinigung von Stallungen oder Stallungseinrichtungen oder zum Reinigen von Futterverteilungsoder -Verarbeitungseinrichtungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a— l-Adamantancarbonsäureester von p~Threo-2,2-dichlor-N-/ßhydroxy-q- (hydroxymethyl) -pj-nitrophenyläthyJ./acetamid Eine Lösung aus 4 g D-Threo--2,2-dichlor-N-/ß~hydroxy-a-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthyl7acetamid in 50 ml Pyridin wird mit 2,5 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid versetzt und 72 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, das viskose Öl wird abgetrennt und in 200 ml Äther gelöst.

Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man 4,2 g eines viskosen Öls_ä das beim Überschichten mit Pentan und beim Anreiben auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus einem Äther/Pentan-Gemisch erhält man

'2 03 830/12Oe

BAD ORtGINAL

ein Produkt vom Fp. - 76 bis 79 C, das bei 73°C zusammenschrumpft. CHN

C₂₂H₂₆N₂O₆Cl₂; bor.: 54,43 5,40 5,78

gef.: 54,24 5,50 5,62.

Beispiel 2

<3J- •-l-Adamantancarbonsäureester von L-Tbreo-2^ 2-dichlor-N-/ßhydroxy-o-- (hydroxymethyl) -p-nitrophe ny la thy l/a c e t ami d Die obige Verbindung wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird als Ausgangsmaterial L-Threo-2,2~dichlor-N~/ß-hydroxy--a-(hydroxymethyl )i:>-nitrophenyläthyl/acetainid verwendet.

Beispiel 3

oC- l-Adamantancarbonsäureester von D,L-Threo-2,2-dichlor-N"/ßhydroxy-q-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthyl/acetamid Die obige Verbindung wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird als Ausgangsmaterial D,L-Threo-2,2-dichlor-N-/ß-hydroxy-a-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthyl/acetamid verwendet.

Beispi el 4

c^-2-Adamantancarbonsäureester von D-Tbreo-2,2-dichlor-N-_/ ^/ßhydroxy-o:-(hydroxvinethyl)-p _i -nitrophe}iyläthyl/acetamid Die obige Verbindung wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird als Säurechlorid 2-Adainantancarbonsäurechlorid verwendet.

BAD ORIGINAL

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Beispiels cd- 1-Adarnantanacrylsäureester von D-Threo-2,2-dichlor-N-/ß-

Stufe 1: 1-Adamantanmethanol (Zwischenprodukt) Eine gut gerührte Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther wird innerhalb von 2,5 Stunden mit einer Lösung von 54 g (0,3 Mol) 1-Adamantancarbonsäure in 500 ml wasserfreiem Äther unter schwachem Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden 75 ml aqua dest. vorsichtig hinzugegeben, anschliessend 300 ml 5 η Schwefelsäure und 500 ml Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht einmal mit 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, mit Wasser,gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 46,9 g (95 Prozent der Theorie) 1-Adamantanmethanol in Form weißer Kristalle vom Fp. = 114 bis 115⁰C

Stufe 2: 1-Adamantaldehyd (Zwischenprodukt) 33,2 g (0,2 Mol) 1-Adamantanmethanol werden in 700 ml Aceton gelöst und auf 0 bis ~5°C abgekühlt» 60 ml frisch hergestellte

Chroinsäurelösung in verdünnter

8 η / Schwefelsäure werden tropfenweise unter Rühren innerhalb von 40 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit eingetragen, daß die Temperatur des Gemischs bei 8 bis 1O⁰C gehalten wird . Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Anschließend wird die blaugrüne Lösung mit 50 ml Methanol versetzt« Die sich abtrennen=

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den Feststoffe.werden durch Zugabe von 700 ml V/asser und Rühren gelöst. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und die wäßrige Schicht dreimal mit jeweils 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden vereinigt und einmal mit V/asser, zweimal mit jeweils 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und noch einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 24,8 g (76 Prozent der Theorie) rohen 1-Adamantaldehyd in Form eines viskosen Öls.

Stufe 3? 1-Adamantanacrylsäureäthylester (Zwischenprodukt) Eine Aufschlämmung von 9,6 g Natriumhydrid in 500 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wird bei 20⁰C tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden mit 44,8 g (0,2 Mol) Triäthylphosphonacetat versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 24,6 g (0,15 Mol) 1-Adamantaldehyd, gelöst in 200 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan, versetzt und 16 bis 18 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Gemisch mit 1000 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 28,4 g (81 Prozent der Theorie) der obigen Verbindung in Form einer klar-gelben Flüssigkeit. Λ max 5,8p (Ester C=O), 6,08 p (konj. Alken).

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Stufe 4: 1-Adamantanacrylr.fiure (Zv:ischci]pro.iukt) 23j4 g (0,1 Mol) eines gerührten Gemisches des in Stufe 3 erhaltenen Produkts, 250 ml 25prozentige Kalilauge und 100 ml Äthanol werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit 250 ml Wasser verdünnt. Das ausfallende Kaliumsalz der Säure wird gesammelt (16,4 g), in 100 ml Alkohol gelöst, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert«, Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels erhält man eine rohe feste Substanz, die aus einem Methanol/Wassergemisch umkristallisiert wird. Es ergeben sich 8,3 g (40 Prozent der Theorie) der obigen Verbindung in Form schwach-gelber Kristalle vom Fp. = 170 bis 172 C₅ die vor dem Schmelzen um einige Grade zusammenschrumpfen, 3,7bis 3,9/i (OH), 5,80 ^ (C=O)₁ 6,10 p (C-C-Bindungen)

C H

C₁₃H₁₈O₂; ' . ber.-s 75,69 8,80

gefο : 75,85 8,50

Neutralisationsaquivalentϊ ber„s 206,27

gef»? 207_s8.

5; 1 -Adamantanacrvl säure Chlorid (Zwi schenpr odukt) Ein Gemisch aus 10 g 1-Adamantanacrylsäure und 20 ml Thionylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Überschüssige.¹ Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird mit 10 ml wasserfreiem Benzol versetzt, das Lo= sungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der !Rückstand kristallisiert zu einer festen Masse und wird ohne •'/eitere Reinigung verwendet.

BAD ORSGINAL

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Stufe 6j^_o£ - !-/idaman tannery] /säureester ...von.PrJ-^r^r^."^^^i^rJ.j,l£;'..:. N-/ß - h vd. ro^y^gj-jQ^dr.qxy^mg tl'iyl)-p-nitroT)henyläthy]l,/acetam.i.d Die obige Verbindung wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedochv:L·.ti als Säurechlorid I-Adamantanacrylsäurechlorid verwendet.

Beispiel 6

c<- Δ ,α-Adamantanessigsäurcester von p-Threo-2_?2~dichlor-N~/ßhydroxy-a- (hydroxymethyl) -p-ni trophenyläthyl/acetamid Stuf q_lj,__ 2-Adamantanon (Zwischenprodukt) Ein Gemisch aus 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 24,6 g (0,16 Mol) 1-Hydroxyadamantan wird 4,5 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird die erhaltene dunkelrote Lösung auf Eisstückchen gegossen, und das Gemisch wird mit 300 ml Äther extrahiert, Danach wäscht man die Ätherschicht bis zur neutralen Reaktion und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 15,0 g (62 Prozent der Theorie) 2-Adamantanon in Form einer weißen festen Substanz. Diese Substanz wird durch Wasserdampfdestillation und anschliessendes Umkristallisieren aus Cyclohexan weiter gereinigt. Fp. = 260 bis 265⁰C

Stufe 2:A ^a-Adamantanessigsäuroäthylester (Zwischenprodukt) Eine gut gerührte Suspension von 2,8 g in 75 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan dispergiertem Natriumhydrid wird innerhalb von 1 Stunde tropfenweine bei 20⁰C mit 13,45 g (0,06 Mol) Triäthylphosphonacetat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird da.", Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. In die erhaltene gelbe Lösung wird eine Lösung von 9 g (0,06 Mol) 2-Adamantanon in 75 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan mit einer solchen Geschwindigkeit 'eingetragen, daß die Temperatur bei 28 bis 30⁰C gehalten

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BAD

wird. Anschließend wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach konzentriert, mit 100 ml Y.'asser verdünnt und schließlich dreimal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über'Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält 10,3 g (77 Prozent der Theorie) A%a-Adamantanessigsäureäthylester in Form eines viskosen Öls, das ohne weitere Behandlung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

Stufe 3:, _A , a-_Adamantanesslftsäure (Zwischenprodukt)

Eine Lösung von 10,3 g des in Stufe 2 erhaltenen Produkts in 250 ml Äthanol wird mit 150 ml 25prozentiger wäßriger Kalilauge versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem

mit Kasse:»' extrahiert Druck konzentriert, mit V/asser verdünnte/und zur Abtrennung der unlöslichen Verunreinigungen mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die basisch reagierende Lösung wird dann abgekühlt, mit 5 η Salzsäure angesäuert, und die sich abscheidende feste Substanz wird dreimal mit jeweils 250 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft«, Man erhält 6,8 g (79 Prozent der Theorie) Δ _sa~ildamantanessigsäure in Form gelblicher Nadelnj Fp. - 136 bis 130⁰C.

Stufe 4: A ^«-Adainantanesnigsäui'echlor'id (Zwischenprodukt)

Eine Lösung von 3 ml Oxalylchlorid in 25 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,06 g (0_f005 Mol) des in Stufe 3 erhaltenen Produkts in 25 ml wasserfreiem Benzol versetzt, Wachdem die dann einsetzende Gasentwicklung abgeklungen ist«, wird das Reaktionsge-

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misch gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem' Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck . wird der Rückstand mit 25 ml wasserfreiem Äther versetzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und man erhält ein viskoses Öl, das zu einem halbfesten Öl erstarrt.

Stufe 5: ot-Δ ,q-Adamantanessifisäureester von D-Threo-2_?2-dichlor-N-/ß~hydroxy-«- (hydroxymethyl) -p-ni trophenyläthvl7-r acetamid

Die obige Verbindung wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch

wird als Säurechlorid Δ ,α-Adamantanessigsäurechlorid verwendet. ·

Beispiel 7

o^-2-Adamantanessiftsäureester von D-Threo-2,2-dichlor-N-/ßhydroxy-q-(hydroxymethyl)-p-nitrophenyläthyl/acetamid Stufe 1: .Δ ,α-Adaniantanacetonitril (Zwischenprodukt) Eine gut gerührte Suspension von 14,5 g (0,6 Mol) 50prozentigem Natriumhydrid in 300 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird tropfenweise bei 20°C mit 53 g (0,3 Mol) Di ä thy 1 cyanine thy 1-phosphonat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. In die erhaltene gelbe Lösung wird eine Lösung von 30 g (0,2 Mol) Adamantanon. in 300 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan innerhalb von 25 Minuten eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 45°C. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält 39,6 g^ ,a-Adaraantanacetonitril vom

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Fp. = 64 bis 69⁰C; A^J ^,5 μ (C=N)₁ 6,15 μ (konjugierte C-C-Bindungen), T CDCl,, 5,0 (Vinyl-Protonen).

CHN

C₁₂H₁₅N: ber.: 83,19 8,73 8_s09 gef.: 83,07 8,72 7,87

Stufe 2: 2-Adamantanacetonitril (Zwischenprodukt) Eine Lösung von 15 g Δ ,α-Adamantanacetonitril in 200 ml 95prozentigem Alkohol wird über 2 g 5 Prozent Palladium enthaltender Holzkohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt» Man erhält 13?09 g (86 Prozent der Theorie) 2-Adamantanacetonitril vom Fp. =37 bis 39⁰C Aus Pentan umkristallisiert«, schmilzt das Produkt bei 42 bis 43°C; Λ S«^⁰¹ ^5)i (C=N), keine konjugierten C-C-Bindungen ' bei 6_y15 U» ~? CDCl^ keine Bande bei 5,0 (keine. Vinyl-Prbtonen).

C .H N

C₁₂H₁₇N ber.i 82,22 9_S78 7_S99

gef.; 81_S97 9,64 7,71

Stufe 2; 2-Adamantanessigsäure (Zwischenprodukt) Eine Lösung von 6,5 g 2-Adamantanacetonitril und 9 g Natriumhydroxid in 50 ml Alkohol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert= Die wäßrige Schicht wird abgekühlt_s angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms erhält man 5,19 g 2-Adamantanessigsäure vom Fp₀ = 118 bis 120⁰C

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220ÜS01

Stufo__4: ^-AdamRntnDesci.qnHurochlorid (Zv: ischenprodukt) Ein Geraisch von 10 g 2~Adainantancscigsäure und 20 ml Thionylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem überschüssiges Thionylchlorid unter verrninderteia Druck abgetrennt worden ist, v/ird der Rückstand mit 10 ml wasserfreiem Benzol versetzt, und das Lösungsmittel v/ird unter· vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand kristallisiert und v/ird ohne v/eitere Reinigung verwendet.

Stufe 5: <^-2-Adamantanessigsäureenter von D-Threü-2.2-dichlo.r" N-Zß-hydroxy-rc-(hydroxymeth^

Die obige Verbindung v/ird gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird als Säurechlorid 2-Adamantanessigsäureclilorid verwendet.

Beispiele 8 bis 12

Das Verfahren von Beispiel 1 v/ird wiederholt, jedoch werden die entsprechenden Ester erhalten, indem man anstelle von 1-Adamantancarbonsäurechlorid die nachstehend aufgeführten R-substituierten Adamantancarbonsäurehalogenide verwendet.

Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12

3-Methyl-1-adamantanmethacryl:..i:urechlo't\i.d jJ-Chlor-i-adamantanbuttersäurebromid 3-Methoxy-1-adamantancrotonsäurejodid 3-Phenyl-1-adamantanvaleriansäurechlorid 3,5-Dimethyl-1-adamantancarbonsäurechlorid,

BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. \1. / Arlaraantancarbonsäureester von Chloramphenicol der allgemeinen Formel I

   °9^Ν~Λ /-CH -

   OH NIICCHCl₀

   I r

   CH - CH - CH₀ - O - C

   ^CH " ^CII2 - ° - C - X-

   in der X eine Einfachbindung oder ein in 1- oder 2-Stellung an den Adamantanring gebundener Alkylen- oder Alkenylenrest ist, R ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und η den Wert 0, 1 oder 2 hat.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   ' ο

   II
   • . OH NHCCHCl₂

   ■^ ' I ' Ί

   ^XN—CH - CH - CH₂ - O - C

   einschließlich der D-Threo-, L-Threo- und DL-Threoisomeren.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   o
   il

   OH NIICCHCl₀

   I I ²

   -CH- CH₂

   ~ O - C

   einschließlich ihrer Threoisomeren.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   OH NHCCHCl_{0 Λ} (I

   °2^N V-V"^CH " ^CH " ^CH2 " ° " "" ^CB=CH'^V\J einschließlich ihrer Threoisoraeren.

   209830/1206

   - 13 -

   Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   0_οΝ~Γ J

   O I

   0
   H NHCCHCl

   _οΝΓ JCIl - CH - CH - O - C - CII^,—|

   einschließlich ihrer Threoisomeren.

   6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   O CH,

   OH. NHCCHCl

   /7~\ I I »

   °2^N V-_/ ^CH ~ ^CH " ^CII2 ~ ° ~ ^c~

   einschließlich ihrer Threoisomeren.

   Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   )H NHCOCHCl-

   2 O

   I Il

   CH- CH - O- C_-

   OC₂H₅

   einschließlich ihrer Threoisomeren.

   8. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   ■ OH NHCOCHCl₂ CH - CH - CH₂ - O - C

   einschließlich ihrer Threoisomeren.

   9. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

   ■ Oil NHCOCIICl

   °2^N

   einschließlich ihrer Threoisomeren.

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   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-p~Nitrophenyl-2«

   dichloracetamidopropan-1,3-diol der Formel Il

   0
   OH NHCCHCl₉

   O N-V VcH-CII-CH₂OH (ll)

   mit einem Säurehalogenid der Formel 111

   zur Umsetzung bringt.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet;, daß man das Diol der Formel II und das Säurehalogenid der Formel III

   in Molverhältnissen von etwa 1,8 g 1 bis 1 ι 1 miteinander umsetzt.

   12. Verfahren nach Anspruch 10 und 11 _s dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Wasserausschluß in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführte,

   13* Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet; daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel 2 bis 5 Stunden
   "PeI Rückflußtempcratur durchführte

   BAD ORIGINAL ' ^.

   ^ ■

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