DE2235745A1

DE2235745A1 - Antiarrhythmisch wirksame verbindung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2235745A1
Application number: DE2235745A
Authority: DE
Inventors: Robert N Boyes; Eugene W Byrnes; Benjamin R Duce; Emil R Smith
Original assignee: Astra Pharmaceutical Products Inc
Current assignee: Astra USA Inc
Priority date: 1971-07-28
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1973-02-22
Also published as: NO137500B; DE2235745B2; NO137500C; DK142843B; PL84891B1; DK142843C; DD101389A5; AR193748A1; ES404739A1; SU441704A3; NL7210418A; AU4488672A; IE36607B1; AU476000B2; FR2147277B1; BE786875A; JPS565220B1; FI55492C; AT317185B; GB1374367A

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath d - 62 Wiesbaden , 19 .Juli

Dr. Dieter Weber ^{Postfadl 1327} 1972

Gustav-Freytag-Stfafie 25

Dipl.-Phys. Klaus Seiffert «ρ««»»» n/_di

^r ^J ■ Telegrammadresse! WILLPATENT

PATENTANWÄLTE

LU 304 - 1

Astra Pharmaceutical Products Inc.

Neponset Street Worcester, Mass. Ol 606, USA

Antiarrhythmisch wirksame Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Priorität: VOM 28. JULI 1971, USA, SER.-NO. 167 031/71

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verbindung Z-Amino-2¹,6'-propionoxylidld, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie deren Verwendung als antiarrhythmisches Mittel bei Säugetieren.

Seit der Einführung Inteaslver Bsaehfctsag d@r EerskranzgefäB® wurde immer Nachdruck auf die Behaaäluiag wsntrlkulärer Esetrasystolen und anderer Herzarrhythmien gelegt» Es ist kein bekanntes Mittel vollständig zufriedenstellend für eine Langzeitkontrolle solcher Arrhythmien. Mittel, wie Chinidln, Procaina-

309808/1376

mid, Propranolol und Diphenylhydantoin (Phenytoin) wurden verwendet, zeigen aber unerwünschte Nebenwirkungen. Bestimmte Phenoxyderivate von Aminopropan wurden ebenfalls untersucht, doch ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem ist ähnlich jener von Phenytoin. Siehe Proceedings of the British Pharmacological Society, Band 39, Seite 183P (1970). Außer den oben erwähnten Verbindungen zeigen andere pharmazeutische Präparate antiarrhythmische Eigenschaften. Beispielsweise ist das Lokalanästhetikum Xylocain (Lidocain), dessen chemische Bezeichnung 2-Diäthylamino-2·,6'-acetoxylidid ist, ein antiarrhythmisches Mittel, das für die intravenöse oder intramuskuläre Verwendung geeignet ist, s. P.I. Parkinson et al., Brit. Med. J., Band 2, Seiten 29 bis 30 (1970) und The Merck Index, 8. Auflage, (Merck and Company Inc., Rahway, New Jersey, 1968), Seite 618, doch ist dieses Mittel nicht oral wirksam, da su niedrige Mengen des Mittels in das Blut gehen. Siehe Eisinger und Hellier, Lancet, 1969, II, Seite 1303 und Boyes et al., Clin. Phrmacol. Therap. 12, Mr. 1, Seiten 105 bis 116 Ut7l>. Wenn Lidocain oral verabreicht wird, tritt ein wesentlicher Verlust des Mittels ein, wahrscheinlich infolge der Funktionen der Leber, durch die das meiste des Mittels unmittelbar nach der Absorption aus dem Intestinaltrakt zu gehen hat. Die Dauer dieser mit Lidocain erhaltenen Blutspiegel ist ebenfalls ziemlich kurz, was somit einen lang dauernden Schutz ausschließt.

Es ist auch bekannt, daß bestimmte 2-Amlnotetraline antiarrhythmische Eigenschaften besitzen, s. D.M. Graeff et al., Journal

309808/1376

of Medicinal Chemistry, Band 14, Seiten 60 bis 62 (1971).

Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verbindung 2-Amino-2¹,6'-propionoxylidid, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als ein antiarrhythmisches Mittel. Die Verbindung nach der Erfindung und ihre therapeutisch verträglichen Salze ergeben selbst bei oraler Verabreichung einen relativ hohen Spiegel des Mittels im Blut. Die Dauer des Blutspiegels ist auch relativ lang.

Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid hat die folgende Strukturformel:

NHCOCHNH₂

CH
CH₃

Sie wird vorzugsweise durch Sättigung einer Suspension von 2-Brom-2·,6·-propionoxylidid in einem Gemisch von Alkohol und wässrigem Ammoniak mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren synthetisiert. Wenn das 2-Amino-2¹,6'-propionoxylidid in der Form eines therapeutisch verträglichen Salzes «rforderlichdat, kann das Verfahren die Stufe einer Umwandlung der normalen Baseform der obigen Strukturformel in das erwünschte Salz durch die umsetzung mit der

rf-·

geeigneten Säure einschlieseen»

Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz" bedeutet in der

30 98 08/1376

22357A5

Technik ein Säureadditionssalz, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosierung und in einem Intervall (d.h. einer Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die angegebene therapeutische Verwendung der betreffenden Verbin- -dung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid sind beispielsweise aber nicht ausschließlich die Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Succinsäure und Weinsäure, sowie von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure.

In der klinischen Praxis werden die Derivate nach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestandteil in der Form der freien Base oder eines der üblichen therapeutisch verträglichen Salze, wie des Hydrochlorids, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein kann. Gewöhnlich umfaßt die aktive Substanz 0,1 bis 10 Gew.-% des Präparates, beispielsweise in einer Wasserlösung in der Form ihres löslichen Säuresalzes, obwohl, wenn die Verbindung in der Form fester Präparate vorliegt, d. h. in Tabletten oder Kapseln, die Konzentration der Verbindungen nach der Erfindung auch bis zu 100 Gew.-% der Tablette oder Kapsel^etragen kann.

Pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten von je 100 bis 250 g für orale Verabreichung können durch Ver-

309808/1376

mischen der Base oder eines der Säuresalze mit einem festen pulverförmigen Träger gewonnen werden. Beispiele hierfür sind Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit und Stärkesorten, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, sowie Cellulosederivate und Gelatine. Der Träger kann auch ein Schmiermittel sein, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, ein Carbowachs oder ein anderes Polyäthylenglykolwachs, das unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen komprimiert ist, welche letztere dann entweder mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch Gummi arabicum, Gelatine, Talkum und/oder Titandioxid enthalten kann, oder statt dessen mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel aufgelösten Lack überzogen werden kann. Auch können zu diesen überzügen Farbstoffe aigesetzt werden.

Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhält man bei Verwendung mehrerer Schichten des aktiven Mittels, die durch langsam sich lösende überzüge voneinander getrennt sind. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoff abgabe ist der, die Dosierung des aktiven Stoffes in Granalien mit überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Die aktive Substanz kann auch in langsam sich lösende Tabletten aus Fett- und Wachssubstanzen eingearbeitet oder gleichmäßig in einer Tablette oder einer unlöslichen Substanz, wie einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz, wie sie beispielsweise in der USA-Patentsghrift 3 317 394 beschrieben ist, eingearbeitet werden.

3098 08/1376

Weiche Gelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können Gemische der aktiven Substanzen mit einem pflanzlichen Ul enthalten. Harte Gelatinekapseln enthalten Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit oder Stärkearten, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, oder Cellulosederivate oder Gelatine sowie Mignesiumstearat und Stearinsäure. Die Dosierungseinheit für alle diese Kapseln kann im Bereich von 100 bis 250 mg sowohl für die Base wie auch für das Säureadditionssalz sein.

Zur parinteralen Verabreichung durch Injektion umfassen die Präparate nach der Erfindung vorteilhafterweise eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Säuresalzes der aktiven Substanz und enthalten gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz. Die Lösungen können durch Zugabe von Natriumchlorid isotonisch gemacht werden. Die bevorzugte Dosierungseinheit für diese Lösungen liegt auch bei 100 bis 250 mg 2-Amino-2',6'-propionoxylldid oder der therapeutisch verträglichen Salze hiervon.

Die Fähigkeit von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid, Herzarrhythmien zu unterdrücken, wurde an Mäusen und Hunden demonstriert.

Die Experimente mit Mäusen wurden nach einer Modifikation der

309808/1376

BAD ORIGINAL

von J.W. Lawson in "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Band 160, Seiten 22 bis 31 (1968) durchgeführt. Diese Methode beruht auf der Beobachtung, daß, wenn eine nichtanästhesierte unbehandelte Maus Chloroformdampf ausgesetzt wird, ihr Atmen bald aufhört und zu diesem Zeitpunkt die elektrokardiografische und visuelle Beobachtung offenbaren, daß die Herzkammern fibrillieren. Wenn die Maus in geeigneter Weise mit bekannten antiarrhythmischen Mitteln behandelt wird, bevor sie Chloroform ausgesetzt wird, ist das Aufhören des Atmens nicht mit einer ventrikulären Fibrillierung verbunden.

Gruppen von lOweiblichen schweizer Albinomäusen (HAM/ICR), von denen jede 18 bis 25 g wog, wurden mit einer Dosierung (ungefähres LD_n _Λ die Dosis, um ein Tier von 1000 zu töten) von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid jeweils 10,20, 40, 80 und/oder 160 Minuten vorbehandelt, bevor die Mäuse in ein Becherglas von 2.000 ml gesetzt wurden, das Watte und 50 ml Chloroform enthielt. Unmittelbar nach dem Aufhören des Atmens wurde jede Maus aus dem Becherglas entfernt, ihr Torax wurde geöffnet und ihr Herz hinsichtlich der Anwesenheit oder Abwesenheit von ventrikulMrer Fibrillierung geprüft. Die Natur des Herzrhythus wurde dann durch elektrokardiografische Aufzeichnungen bestätigt. Immer wenn keine Fibrillierung ersichtlich war, wurde das Herz mit einer Zange berührt. Das Herz wurde als fibrillierend betrachtet, wenn feine zitternde Bewegungen auf der Oberfläche der Herzkammer vorlagen und wenigstens 5 Se-

309808/1376

kunden nach der Thorakotomie oder der mechanischen Stimulierung anhielten. Ventrikuläre Fibrillierung wurde als nicht vorhanden bei jenen Tieren angesehen, bei denen nach solcher Behandlung koordinierte Kammeraktivität ersichtlich war.

Die folgende Tabelle zeigt die durch Verabreichung von Lidocaln, Chinidin, Procainamid und 2-Amino-2',6'-propionoxylidid erhaltenen Wirkungen.

309808/1376

Akute orale Toxizität und Antifibrillierwirkung bei Mäusen

Mittel

Sterblichkeit nach 24 Stunden (nig/kg)

LD

50

LD

Anteil der gegen Fibrillieruag bei LD- . in jeder Gruppe geschützten Klüse

(Zeit der Mittelverabreichung vor der Behandlung mit CHCl₃ in Minuten)

5 10 20 40 80 160

^ω Chinidin + 382 ο

^ Procainamld ++ 643

οο Lidocaln ++ 224 -* 2-Amine-2^e ,6'-

^ω propionoxylidin++ 529

348 248 154

382

10/10 9/9 9/9 0/10 1/10 0/10

9/10 10/10 7/10 0/10 ■»■

9/10 9/10 10/10 9/10

als Sulfatsalz ^r als Chloridsalz

Tabelle I (Fort«etxung) Akute orale Toxizität und Antifibrillierwirkung bei MHuaen

Anteil der Mäuse mit Ataxie in jeder Gruppe unmittelbar vor der Behandlung mit CHCl₃

(Zeit der Mittelverabreichung vor der Behand lung mit CHCl₃ in Minuten)

5 10 20 40 80 16O

--1 0/10 0/10 0/10

0/10 2/10+ 9/9 (mild) -

ltot ^+ltot .£

0/10 9/10 0/10 0/10

10/10 10/10 8/10 5/10

Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid wurde auch an Hunden getestet, und zwar gemäß einer Modifizierung der von A.S. Harrfs in "Delayed Development of Ventricular Ectopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusions", Circ. Band 1, Seiten 1318 bis 1328 (1950) beschriebenen Methode. Bei dieser Methode wurden die Hunde anästhisiert, das Herz wurde freigelegt, und der vorher absteigende Ast der linken Herzkranzarterie wurde in zwei Stufen abgebunden. Der ibrax wurde geschlossen, und man ließ den Hund sich von der Anästhesie erholen. Während der ersten zwei bis drei Tage nach einer solchen Operation offenbarten Elektrokardiogramme das Vorhandensein ventrikulärer Arrhythmien, und diese Arrhythmien llfeÄen sich durch bekannte antiarrhythmische Mittel unterdrücken. Siehe B.B. Clark und J.R. Cummings, "Arrhythmias Following Experimental Coronary Occlusion and Their Response to Drugs", Annals New York Academy of Sciences, Band 65, Seiten 543 bis 551 (1956). Um die Wirkung zu testen, die 2-Amino-2¹,6'-propionoxylidid auf diese Arrhythmien hat* wurden unanästhesierte Hunde durch Leinwandschlingen unterstützt und intravenös oder oral mit dem Mittel behandelt. Die elektrokardiograf ische, kardiovaskuläre und andere Wirkungen des Mittels wurden aufgezeichnet. Diese Experimente offenbarten, daß intravenöse Dosen eine starke Unterdrückung der Kammerarrhythmien ergaben, ohne daß merkliche nachteilige Reaktionen auftraten. Andere Hunde erhielten orale Dosen, die ebenfalls eine starke Unterdrückung der ventrikulären Arrhythmien ergaben.

30980 8/13 76

Tabelle II zeigt die Ergebnisse der oralen Behandlung:

309808/1376

Tabelle II

Ansprechen nichtanästhesierter Hunde auf orale Dosierungen von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid am ersten Tag nach dem Abbinden der Herzkranzarterie (die Dosierungen in wässriger Lösung wurden durch eine Sonde in den Magen eingeführt, gefolgt von 50 ml Leitungswasser)

Dosis Hund als Nr.

Hydrochlo-

(mg/kg) oral

215 220

maximale antiarrhythmische Akti- vität

Teilklä- vollständige Klärung*

rung, An- Anfang Dauer *

fang + (Minuten) (Minuten) (Minuten)

offensichtliche Toxizität (Minuten nach der Behandlung)

Emese Tremor Nystagmus Konvulsionen

Beginn Dauer

anderes

keine

keine 15

195 *Λ*

keine keine

keiner keiner keiner keiner

keine keine

100	240	120	45	keine	keiner	keiner	keine	—	■ ι-" ♦ *% is* keine «
150	215 220	105 45	>90	95 keine	keiner keiner	keiner keiner	keine keine	-	keine keine
200	240 225	60 15	30 ♦ 30 *	2 19;64; 74	45;68 keiner	keiner keiner	45;68;73 keine	>3	keine keine
300	225	30	>180	keine	keiner	keiner	keine	17	ro kein«N>

TAbelle II (Fortsetzung)

# Die Verbreitung abnormer ventrikulärer Schläge nahm auf weniger als 5% der Gesamtschläge ab.

** Rückkehr von 50% der unterdrückten abnormen ventriku lären Schläge.

*** Gefolgt von ab und zu plötzlich auftretenden abnormen ventrikulären Schlägen

+ Eine 50 bis 95%ige Verminderung des Auftretens abnormer ventrikulärer Schläge gegenüber den Kontrollwerten.

Das Abbinden erfolgte nahe des in der Körpermitte befindlichen Randes des linken aurikulären Anhangs. Ein doppeltes Abbinden wurde unter der freigelegten Arterie vorgenommen und durchschnitten, so daß man auf diese Weise zwei Abbindungen in der gleichen Lage an der Arterie erhielt. Die erste wurde eng um die Arterie auf einer Nadel mit der Meßzahl 20 gezogen» die herausgezogen wurde. Nach 30 Minuten wurde die zweite Abbindung abgedichtet, um die Arterie zu schliessen.

Die Kunde Nr. 215 und Nr. 220 erhielten bei 0 Minuten eine Doeierung von 50 mg je kg und bei 240 Minuten eine Dosierung von 100 mg je kg. Der Hund Nr. 225 erhielt bei 0 Minuten eine Dosierung von 200 mg je kg und bei 180 Minuten eine Dosierung von 100 mg je kgr Der Hund Nr. 240 erhielt bei 0 Minuten eine

309808/1376

Dosierung von 100 mg je kg und bei 240 Minuten eine Dosierung von 100 mg jekg.

Das Ansprechen nichtanästhesierter Hunde auf intravenöse Infusion von Lidocain und 2-Amino-2',6'-propionoxylidid am ersten Tag nach der Herzkranzarterienabbindung ist nachfolgend in Tabelle III gezeigt. Das Dosierungsschema war das folgende:

1. Stunde: 15 mg je kgjje Stunde; 2. Stunde: 30 mg je*g je Stunde; 3. Stunde: 6o mg je kg je Stunde. Die Infusrionen wur·; den beim ersten Anzeichen einer anderen Toxizität als Emese abgebrochen.

Tabelle III

untersuchte Verbindung

Lidocain 2-Amino-2',6'-propiono- - xylidld

getestete Hunde

Zahl der Hunde, die antiarrhythmische Wirkung zeigten *

antiarrhythmische Dosierung (insgesamt mg/kg)

Dauer der antiarrhythmischen Wirkung (Minuten)

toxische Dosierungen (insgesamt mg/kg)

maximaler Plasmaspiegel des Mittels ( >u g/ml)

36 55

55 70

10 15

75

71

81

309808/ 1376

Tabelle III (Forts)

ungefähres Plasma t^1>/2jl** oo

00

* Das Auftreten abnormer ventrikulärer Schläge nahm auf weniger als 5% der Gesamtschläge ab.

#* Rückkehr von 50% der unterdrückten abnormen ventrikulären Schläge.

.*** t¹'² bedeutet die Halbwertszeit des verabreichten Mittels.

O₀ bedeutet, daß die Menge des Mittels in dem Blutplasma je Zeiteinheit ziemlich konstant bleibt.

Das Abbinden erfolgte nahe der in der Körpermitte befindlichen Kante des linken aurikulären Anhangs. Eine Doppelabbindung wurde unter der freigelegten Arterie geführt und abgeschnitten, wedurch man zwei Abbindungen in der gleichen Lage an der Arterie erhielt. Die erste wurde dicht um die Arterie auf einer Nadel mit der Meßzahl 20 gezogen, welche letztere herausgezogen wurde. Nach 30 Minuten wurde die zweite Abbindung abgedichtet, um die Arterie zu verschliessen.

Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid besitzt überraschenderweise antiarrhythmische Wirkungen. Sie hat eine sehr schwache lokalanästhetische Wirkung im Vergleich mit Lidocain, ei nem bekannten anästhetischen und antiarrhythmischen Mittel.

Um dies zu demonstrieren, wurden Lösungen von je 20 mg 2-Amino-

309808/1376

2',6'-propionoxylidid undLidocain in vitro hinsichtlich ihrer Wirkung auf den Ischiasnerv des Frosches nach der Methode von Camougis und Takman "Nerve and Nerve-Muscle Preparations (As Applied to Local Anesthetics)", Kapitel 1, in Methods of Pharmacology, A. Schwartz, Appleton-Century-Crofts, New York, (1970) miteinander verglichen. Es wurde gefunden, daß Lidocainlösung das Aktionspotential des Nervs nach 5 Minuten in einem Umfang von 78% des normalen Potentials blockiert, während die beanspruchte Verbindung das Wirkungspotential überhaupt nicht blockiert, selbst wenn der Nerv der Lösung 96 Minuten ausgesetzt wurde.

Trotz der nach dem Stand der Technik allgemein bekannten technischen Lehre, daß antiarrhythmische Aktivität und lokalanästhetische Aktiv±ät in enger Beziehung zueinander stehen und daß primäre Amine wesentlich weniger potente i Lokalanästhetika sind als die entsprechenden sekundären Amine, zeigt das schwache Lokalanästhetika^ 2-Amino-2',6'-propionoxylidid starke antiarrhythmische Eigenschaften, die von langer Dauer sind. Siehe A.P. Truant und B. Takman, "Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, J. R. DiPalma, McGraw-Hill Book Co., New York, N.Y. , (1965) und F. F. Doerge, "Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5. Auflage, von C. 0. Wilson et al., Lippincott, Philadelphia, Seiten 597-598 (1966).

Das 2-Amino-2·,ö'-propionoxylidid wird durch Umsetzung des entsprechenden 2-Chlor-, 2-Brom- , oder 2-Jod-2', 6 '■ ^propionoxylidids

'."■■ 309808/1376

mit Ammoniak in einer alkoholisch wässrigen Lösung oder einer alkoholischen Lösung synthetisiert.'Das Ammoniak wird als Gas entweder kontinuierlich oder inter-mittierend bei niedriger Temperatur zugesetzt. Ein Gemisch von Ammoniumhydroxid, Alkohol und gasförmigem Ammoniak kann ebenfalls verwendet werden. Die Reaktionspartner können auf Raumtemperatur oder höheren Temperaturen in einem geschlossenen Kessel gehalten werden. Das Gemisch wird 4 bis 9 Tage gerührt, wenn Raumtemperatur verwendet wird.

Durch das folgende Beispiel wird die Erfindung weiter erläutert:

Beispiel Synthese von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid

Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid wurde durch Sättigung einer Suspension von 50 g (0,195 Mol) 2-Brom-2*,6'-propionoxylidid in einem Gemisch von 500 ml 95%igen Alkohols und 400 ml konzentrierten wässrigen Ammoniaks mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur synthetisiert. Die Sättigung erfolgte unter mechanischem Rühren. Nach 25 Stunden wurde das Gemisch erneut mit Ammoniakgas gesättigt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde insgesamt 116 Stunden fortgesetzt, und zu diesem Zeitpunkt wurde eine Probe abgenommen. Qaschromatografische Analyse zeigte, daß etwa 95% der Bromverbindung in das erwünschte Produkt umgewandelt waren. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in 80 ml dreimolarer Salzsäure

309808/1376

aufgenommen. Nach Zugabe von 220 ml Wasser wurde das unlösliche Material abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das unlösliche Material wog 9,5 g undhe-stand hauptsächlich aus unumgesetzter Bromverbindung. Das Filtrat wurde mit 50 ml siebenmolarer NaOH umgesetzt, dreimal mit Methylenchlorid (50 ml + zweimal 25 mlJ extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Die Ausbeute an Rückstand betrug 26,8 g, was 71,4% der theoretischen Ausbeute entspricht. Dieser Rückstand war ein farbloses/ sich verfestigendes öl und wurde in 200 ml Chloroform aufgelöst. Chlorwasserstoff wurde eingeperlt, bis eine Probe der Lösung beim Testen mit pH-Indikatorpapier sauer war. Man erhielt einen Niederschlag, und dieser wurde durch Filtration gewonnen. Er wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Sein Schmelzpunkt betrug 246 bis 247,5°C. Gaschromatografische Analyse des Materials zeigte nur eine Komponente. Die berechneten Werte für 2-Amino-2·,6'-propionoxylididhydrochlorid (C₁₁H₁₇ClN₂O mit einem Molekulargewicht von 228,5) stnds C 57,8; H 7,49; N 12,2; Cl 15,5, und die bei der Analyse gefundenen Werte waren: C 57,7; H 7,69;, N 12,2; Cl 15,5. Infrarotanalyse (KBr-Tablette, Hydrochlorid) zeigte:V 2000-1850 (eine breite Bande mit Schulter, NH₃+), 1670 (Amidi), 1540 (Amid II), 1386, 1375 (symmetrische Methylgrupp
stoffatome am Phenylrest).

(symmetrische Methylgruppen), 760 (drei benachbarte Wasser-

Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid und ihre therapeutisch verträglichen Salze erwiesen sich als antiarrhythmisch wirksam, wenn sieHinden in oralen Dosen von 50 mg je kg bis

30980 8'/1376

100 mg je kg und in einer Gesamtdosis von 75 mg je kg an Mäuse mit einer maximalen oralen Dosis von etwa 380 mg je kg verabreicht wurden, und diese Verbindungen sollten auch wirksam sein, wenn sie Menschen in einer Dosierung von etwa 6 g je Tag oral verabreicht werden.

309808/ 1376

Claims

Patentansprüche

2-Amino-2',6"-propionoxylidid und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
2. Mittel zur Unterdrückung von Herzarrhythmien bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es,gegebene-nfalls mit einem an sich bekannten therapeutisch verträglichen Trägermaterial vereinigt,als aktiven Bestandteil 2-Amino-2',6'-propionoxylidid oder ein therapeutisch verträgliches Salz hiervon enthält.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer wässrigen Lösung den aktiven Bestandteil in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% enthält.
4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein festes Präparat ist, das den aktiven Bestandteil in einer Menge von bis zu 100 Gew.-% enthält.
5. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid oder dessen therapeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2^οα-2·,6·~ propionoxylidid mit Ammoniak umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in deren Salz überführt.

3 0 9 8 0 8/1376
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wässrig alkoholischem Ammoniak bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren durchführt.

309808/1376