DE2243202C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlormethyl- und 4-Brommethylcumarinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Chlormethyl- und 4-BrommethylcumarinenInfo
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Description
in der die Substituenten. jeweils
voneinander,die Bedeutungen haben:
voneinander,die Bedeutungen haben:
unabhängig π
Ri und R4
R2 und R3
R2 und R3
R1 und R2
bzw.
R3 und R4
R3 plus R4
bzw.
R1 plus R2
Chlor oder Brom,
Wasserstoff oder Methyl,
Wasserstoff, Ci- bis C1-Alkyl, Hydro- :» xy, Methoxy oder Halogen oder
Wasserstoff oder Methyl,
Wasserstoff, Ci- bis C1-Alkyl, Hydro- :» xy, Methoxy oder Halogen oder
Wasserstoff oder Methyl, sofern
Benzo— bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise jo
a) Diketen mit Chlor oder Brom bei Temperaturen von etwa -30 bis - 100C in einem gegen
Halogen inerten und mit Schwefelsäure nicht mischbaren Lösungsmittel und Ji
b) das so erhaltene Halogenacetessigsäurehalogenid unmittelbar mit einem Phenol der allgemeinen
Formel
OH
in der R1 bis R4 die angegebenen Bedeutungen
haben, umsetzt,
c) den so erhaltenen Phenylester, ohne das Lösungsmittel abzutrennen, bei —30 bis +300C
mit konzentrierter Schwefelsäure cyclisiert, die Schwefelsäureschicht abtrennt und daraus in
üblicher Weise das 4-Halogenmethylcumarin isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff
einsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Chlormethyl- und 4-Brommeihylaimarinen der
allgemeinen Formel:
in der die Substituenten. jeweils unabhängig voneinander.
die Bedeutungen haben:
R' und
R2 und Ri und
bzw.
R3 und
RJ plus
bzw.
R' plus
bzw.
R3 und
RJ plus
bzw.
R' plus
R2
Chlor oder Brom,
Wasserstoff oder Methyl,
Wasserstoff, Ci- bis Q-Alkyl, Hydroxy. Methoxy oder Halogen oder
Wasserstoff oder Methyl,
Wasserstoff, Ci- bis Q-Alkyl, Hydroxy. Methoxy oder Halogen oder
R4 Wasserstoff oder Methyl, sofer.i
R4
R4
R2 Benzo-bedeutet.
Es ist bekannt (DE-OS 19 29 839), 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
herzustellen, inderr man Resorcin mit y-Chloracetessigsäureethylester in 75°/oiger Schwefelsäure
umsetzt. Es resultiert eine Ausbeute von 32,5% an 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin. Ferner ist bekannt (J.
Indian Chem. Soc, 11 [1934], 687), 4-Brommethyl-7-methylcumarin
herzustellen durch Umsetzung von y-Bromacetessigsäureester und m-Kresol in Schwefelsäure bei
00C.
Die bekannten Verfahren sind aber nur mit einzelnen substituierten Phenolen durchführbar. Auch muß zunächst
ein Alkylester der Halogenacetessigsäure separat in einem ersten Verfahrensschritt hergestellt
werden.
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten 4-Halogenmethylcumarine
aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen in einem einzelnen Verfahrensschritt mit hohen Ausbeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlormethyl- und 4-Brommethylcumarinen
der allgemeinen Formel:
CH2X
in der die Substituenten, jeweils unabhängig voneinander, die Bedeutungen haben:
R' und R4
R* und Ri
R* und Ri
Ri und R2
bzw.
R3 und R4
RJ plus R4
bzw. R' plus R-
Chloroder Brom,
Wasserstoff oder Methyl.
Wasserstoff, C,- bis Gt-Alkyl, Hydroxy, Methoxy oder Halogen oder
Wasserstoff oder Methyl.
Wasserstoff, C,- bis Gt-Alkyl, Hydroxy, Methoxy oder Halogen oder
Wasserstoff oder Methyl, sofern
Benzo- bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an
sich bekannter Weise
Diketen mit Chlor oder Brom bei Temperaturen von etwa —30 bis —10° C in einem gegen Halogen
inerten und mit Schwefelsäure nicht mischbaren Lösungsmittel und
das so erhaltene Halogenacetessigsäurehalogenid unmittelbar mit einem Phenol der allgemeinen
Formel
R2
in der R1 bis R4 die angegebenen Bedeutungen
haben, umset7t,
c) den so erhaltenen Phenylester, ohne das Lösungsmittel
abzutrennen, bei -30 bis +30"C mit konzentrierter Schwefelsäure cyclisiert, die Schwefelsäureschicht
abtrennt und daraus in üblicher Weise das 4-Halogenmethylcumarin isoliert.
Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt. Die Behandlung des Phenylesters
mit Schwefelsäure wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa —25 bis 00C durchgeführt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte können als Zwischen- und Endprodukte in der pharmazeutischen
Industrie Verwendung finden, ferner sind sie als Fixateure und Geruchs- bzw Geschmr.cksmodifizierungs-
oder Verstärkungsmittel, insbesi idere in kosmetischen
Präparaten und Genußmitteln, gut geeignet. Zu neuen, erfindungsgemäß erhaltenen Cumarinen zählen
beispielsweise
4-Chlormethylcumarin,
4-Chlormethyl-5,7,8-trimethylcumarin,
4-Brommethyl-5,7-dimethylcumarin,
7,8-Benzo-4-chlormethylcumarin,
4-Ch!ormethyl-7-methoxycumarin und
ö-tert.-ButyM-chlormethylcumarin.
Beispiel 1
4-Chlormethyl-7-methylcumarin
4-Chlormethyl-7-methylcumarin
In einem mit Rührwerk, Thermometer, Gaseinleitungsrohr, Tropftrichter und Trockenrohr versehenen
1-l-Reaktionskolben werden 42 g Diketen in 250 ml
Tetrachlorkohlenstoff nacheinander bei —20° C mit 35,5 g Chlor und bei -5°C mit 54,1 g m-Kresol, mit
100 ml Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, umgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird anschließend bei
-25°C vorsichtig mit 200 ml konzentrierter H2SO4
versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Man überführt in einen Scheidetrichter, trennt die beiden
Phasen und hydrolysiert die untere intensiv orange- bis braungefärbte Schwefelsäureschiciit durch Eintropfenlassen
in 2 kg Eis/Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser
säurefrei gewaschen und bei 60°C im Vakuumschrank getrocknet.
Ausbeute: 76,4 g 98,7%iges 4-Chlormethyl-7-methylcumarin,
entsprechend 72,3%, bezogen auf m-Kresol.
Fp. 222° C (nach Umkristallisation aus Eisessig).
Analyse für Ci ,H9ClO2:
ber.: C 6332 H 435%
gef.: C 633 H 439%
gef.: C 633 H 439%
Beispiel 2
4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
In Analogie zu Beispiel 1 werden 0,6 Mol y-Chloracetessigsäurechlorid
in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff hergestellt und bei —5° C portionsweise innerhalb von 1 bis
2 Stunden mit 55 g feinzerriebenem Resorcin versetzt. Falls erforderlich, rührt man die Mischung anschließend
bei 20° C, bis eine gelbe Emulsion entstanden ist. Man kühlt auf —10° C, versetzt mit 200 ml konzentrierter
H2SO4 und fährt fort wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 86,7 g eines 903%igen 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin-Rohprodukts,
entsprechend 743%, bezogen auf Resorcin.
Fp. 184°C(nach Umkristallisation aus iso-Propanol).
Analyse für C10H7CIO,:
bei·.: C 57,03 H 335%
gef.: C 57,1 H 3,40%
gef.: C 57,1 H 3,40%
Beispiel 3
4-Brommethyl-7-methylcumari:i
4-Brommethyl-7-methylcumari:i
Zu 42 g Diketen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff werden nacheinander bei —10° C 80 g Brom in 100 ml
Tetrachlorkohlenstoff und bei —5°C 54,1 g m-Kresol in
100 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Wie in Beispiel 1 fügt man 200 ml konzentrierte H2SO4 hinzu, hydrolysiert,
wäscht und trocknet bei 30°C im Vakuumschrank bis zur Gewichtskonstanz.
Ausbeute: 100,4 g 98,5%iges4-Brommethyl-7-methylcumarin,
entsprechend 78,1 %, bezogen auf m- Kresol.
Fp. 237°C (nach Umkristallisation aus Methylethylketon).
Analyse für C,ιH9BrO2:
ber.: C 52,20 H 3,58%
gef.: C 52,6 H 3,61%
ber.: C 52,20 H 3,58%
gef.: C 52,6 H 3,61%
Beispiel 4
4-Brommethyl-5,7-dimethylcumarin
4-Brommethyl-5,7-dimethylcumarin
Gemäß Beispiel 3 werden aus 42 g Diketen, 80 g Brom, 61,1 g 3,5-Dimethylphenol in zusammen 400 ml
Tetrachlorkohlenstoff durch Behandeln mit 200 ml konz. H2SO4 und Hydrolyse 100,7 g 98,8%iges 4-Brommethyl-5,7-dimethylcumarin
entsprechend 74,6%, bezogen auf 3,5-Dimethylphenol, erhalten.
Fp. 156°C (nach Umkristallisation aus Methanol/
Chloroform).
Analyse für Ci2HiιBrO2:
ber.: C 53,96 H 4,15%
gef.: C 53,9 H 4,09%
ber.: C 53,96 H 4,15%
gef.: C 53,9 H 4,09%
Beispiel 5
7,8-Benzo-4-chlormethylcumarin
7,8-Benzo-4-chlormethylcumarin
Wie in Beispiel 2 werden 42 g Diketen in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 35,5 g Chlor und 72.1
«-Naphthol umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei -250C mit 400 mi konz. H2SO4 versetzt. Anschließend
wird auf Raumtemperatur erwärmt und die erhaltene Säure-Suspension wie üblich hydrolysiert.
Ausbeute: 100,6 g eines 95,5%igen 7,8-Benzo-4-chlormethylcjmarins,
entsprechend 78,5%, bezogen auf «-Naphthol.
Fp. 179° C (nach Umkristallisation aus Methanol/ Chloroform).
Analyse für Ci2H9CiO2.
ber.: C 68,72 H 3,71%
gef.: C 68,6 H 3,67%
gef.: C 68,6 H 3,67%
Beispiel 6
Weitere 4-Chlormethylcumarine
Weitere 4-Chlormethylcumarine
Nach Beispiel 1 können sinngemäß aus entsprechen-' den Phenolen weitere 4-HaIogenmethylcumarine synthetisiert
werden (siehe Tabelle).
| Ausgangs-Phenol | Entstehendes | Rein- | Aus- | Fp. | Umkrist. aus |
| 4-Halogenmethyl- | heit | beuie | |||
| cumarine | |||||
| Phenol | 4-Chlormethylcumarin | 99,6% | 9,7% | 145° C | (Methanol) |
| o-Kresol | 4-Chlormethyl-8-methyl- | 99,2% | 41,4% | 150° C | (Methylethylketon) |
| cumarin | |||||
| 3-Methoxyphenol | 4-Chlormethyl-7-methoxy- | 97,2% | 42,1% | 203° C | (Methylethylketon) |
| cumarin | |||||
| Isothymol | 4-C'tjlormethyl-7-isopropyl- | 95,8% | 75,2% | 134° C | (Methanol) |
| S-methylcuriarin | |||||
| 2,3-Dimethylphenol | 4-Chlormethvl-7,8-dimethyl- | 98,3% | 92,4% | 176° C | (Chloroform) |
| cumarin | |||||
| 3,5-Dimethylphenol | 4-ChIormethyl-5,7-dimethyl- | 98 5% | 93,2% | 180,5° C | (Chloroform) |
| cumarin | |||||
| 2,3,5-Trimethylphenol | 4-Chlormethyl-5,7,8-tri- | 98,2% | 94,0% | 145,5° C | (Chloroform/Ligroin) |
| methylcumarin | |||||
| p-Kresol | 4-Chlormethyl-6-methyl- | 99,0% | 63% | 149° C | (Chloroform) |
| cumarin | |||||
| 4-Chlor-m-kresol | 4-Chlormethyl-6-chlor- | 96,8% | 23,9% | 221°C | (Chloroform) |
| 7-methylcumarin | |||||
| 4-tert.-Butylphenol | o-tert.-ButyM-chlormethyl- | 99,0% | 35,8% | 140° C | (Methylethylketon) |
| cumarin | |||||
| jS-Naphthol | S^-Benzo^-chlormethyl- | 98,5% | 82,4% | 185° C | (Methylethylketon) |
cumarin
Vergleichsbeispiele
a) 4-Chlormethylcumarin
a) 4-Chlormethylcumarin
In Analogie zur Darstellung von 4-Brommethyl-7-methylcumarin (J. Indian Chem. Soc, 11, 688 [1934])
wurden 80 ml konz. H2SO4 bei 0° C mit einer Lösung von
10,5 g Phenol in 18,9 g y-Chloracetessigsäure-ethylester
versetzt. Die nach Hydrolyse der Schwefelsäurelösung mit 900 g Eis/Wasser erhaltene dunkle Suspension
wurde erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Als Rückstand der Chioroformlösung wurden 18,3 g eines
hellbraunen Öls erhalten, in welchem sich durch Dünnschichtchromatographie kein 4-Chlormethylcumarin
nachweisen ließ.
b) 4-Chlonr..Jiyi-8-MiL'L - inn rin
In Analogie zu der für die Herstellu von
4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin gegebenen Vor>...rift
(DE-OS 19 29 839) wurde aus 20,2 g o-Kresol, 32,8 g y-Chloracetessigsäure-ethylester und 200 m! 75%iger
H2SO4 nach Reaktion und Hydrolyse eine dunkelbraune,
schlechtfiltrierbare Suspension erhalten. Diese Mischung ließ sich nur unter Schwierigkeiten mit
Chloroform extrahieren. Als Extraktionsrückstand wurden 8,5 g einer braunen hochviskosen Masse erhalten, in
welcher sich durch Dünnschichtchromatographie neben mindestens 7 anderen Komponenten nur Spuren von
^Chlormethyl-e-methylcumarin nachweisen ließen.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlormethyl-
und 4-Brommethylcumarinen der allgemeinen Formel
R1 CH,X
R2 I I H
R! CH1X
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