DE2310285A1 - Acylderivate von 0 hoch 2,2'anhydro1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosinen - Google Patents

Acylderivate von 0 hoch 2,2'anhydro1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosinen

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DE2310285A1
DE2310285A1 DE19732310285 DE2310285A DE2310285A1 DE 2310285 A1 DE2310285 A1 DE 2310285A1 DE 19732310285 DE19732310285 DE 19732310285 DE 2310285 A DE2310285 A DE 2310285A DE 2310285 A1 DE2310285 A1 DE 2310285A1
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anhydro
arabinofuranosyl
cytosine
hydrochloride
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John G Moffat
Alan F Russel
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Roche Palo Alto LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Syntex Corporation, Panama (Panama)
Acylderivate von 0 , 2'-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)·
cytosinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
höhere Acylderivate der Salze von 0 , 2'-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl) -cytosinen sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Insbesondere bezieht
sich die Erfindung auf 3'-O-Höher^acylderivate der Salze von 0 ,2'-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-eytosinen und Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen sowie auf 3'-O-Acyl-5'-O-acylderivate der Salze von 0 ,2'-An-
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22.2.73.Dr.PB/vw
hydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen, bei denen mindestens eine der genannten Acylgruppen eine höhere Acylgruppe ist. Schliesslich bezieht sich die Erfindung auch auf Verfahren zur Herstellung von l-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinen und Derivaten sowie Salzen davon. In der USA-Patentanmeldung Nr. 21 206 wurden
neue 3'-O-Acylderivate und 3'>5'-Di-O-acylderivate der
ο
Salze von O ,2?-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen beschrieben, die durch Behandlung des entsprechenden Cytidinderivates mit einem geeigneten a-Acyloxyacylhalogenid hergestellt wurden. Es wurden nun 3'-O-Höheracylderivate und 3'-O-Acyl-5'-O-acylderivate, worin mindestens eine der Acylgruppen eine höhere Acylgruppe ist, von O ,2'· Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen hergestellt und festgestellt, dass diese Verbindungen eine überraschend bessere antineoplastische Wirkung und eine erhöhte Antiviruswirkung, verglichen mit den entsprechenden Niederacylderivaten, haberu
Die Salze von O ,2'-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl) -cytosin und deren 5-Halogen-, 5-Niederalkyl- und 5-Halogenniederalkylcytosinderivaten sind bekannt (siehe z.B. Walwick et al, Proc. Chem. Soc. 84 (1959) und die USA-Patentschrift Nr. 3 463 850. Weil aber die Stammver- , bindungen sogar unter schwach basischen Bedingungen unbeständig sind und die Salze auch in den meisten inerten
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Lösungsmitteln verhältnismässig unlöslich sind, können diese Salze mittels herkömmlicher Verfahren zur Acylierung von Nucleosiden nicht selektiv in der 3'-Stellung acyliert werden. Beispielsweise verursacht die Behändlung der Salze von O ,2'-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin und der Derivate desselben sogar mit so schwachen Basen, wie wässrigem Pyridin oder wässrigem Natriumbicarbonat-carbonat-Puffer, eine Neutralisierung des Salzes zur unbeständigen freien Base, die sich unter Spaltung der O ,2'-Anhydrobindung zersetzt. Auch wenn man versucht; mit Acylanhydriden in Gegenwart üblicher Basen, wie beispielsweise Pyridin, zu acylieren, so erhält man eine umfangreiche Zersetzung.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können --durch-die folgende allgemeine Formel wiedergegeben wer den :
FKOCH
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AcO
1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Niederalkylaryl bedeuten, Ac eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ Wasserstoff oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, wobei R^, falls Ac eine Acylgruppe mit 2 bis 21 Kohlenstoffatomen darstellt, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit I3 bis 30 Kohlenstoffatomen ist und Ac, falls R^ Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 22 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, X ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt und Z die Gruppe:
Il oder || oder ||
- CH CH N
4
bedeutet, wobei R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Acylamino bedeutet und R Wasserstoff
1 2 oder Methyl darstellt, wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen, wenn Z die Gruppe:
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oder
bedeutet.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung _der Chloride, Bromide und Jodide der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Cytosinribonucleosid oder ein geeignetes Derivat davon mit einem geeigneten a-Acyloxyacylhalogenid mit der gewünschten höheren Acylgruppe behandelt. Die resultierenden Produkte der Formel I können mittels beliebiger geeigneter Verfahren abgetrennt und weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Flüssig-FlUssig-Extraktion und/oder Kristallisation. Die Verbindungen der Formel I können auch nach den Verfahren hergestellt werden, die in der am 3. März 1972 eingereichten USA-Patentanmeldung von J.G. Moffatt beschrieben sind. Die Fluoride und vorzugsweise auch die Jodide der Formel I können aus den entsprechenden Chloriden oder Bromiden der Formel I durch Ionenaustausch mit dem Fluoridion bzw. Jodidion hergestellt werden. Entsprechend können andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze ebenfalls durch Ionenaustausch mit dem speziellen gewünschten pharmazeutisch unbedenklichen Ion hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss durch alkalische Hydrolyse durch Behandlung mit einer geeigneten basischen Lö'sung in die entsprechenden 1-(ß-D-Arabinbfuranosyl)-cytosine Übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:
R3OCH,
AcO
AcO
R3OCH,
(in)
AcO
(IV)
10
12
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Niederalkylaryl be-
1' 2f ~
deuten, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen, Ac eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis 30 Koh-
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COPY
Tenstoffatomen ist und R-^ Wasserstoff oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis J>0 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R-^, falls Ac eine Acylgruppe mit 2 bis 21 Kohlenstoffatomen ist, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 13 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ac, falls R^ Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 22 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-
niederalkyl, Trifluormethyl, izido, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino bedeutet, R^ Wasserstoff oder Methyl darstellt und X ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion ist..
Oben und weiter unten haben die folgenden Aus- · drücke die angegebenen Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes erwähnt ist.
Der Ausdruck pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe bezieht sich auf Acylgruppen mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen, die hinsichtlich der Toxizität und der allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften pharmazeutisch verträglich sind. Der Ausdruck umfasst sowohl gesättigte als auch ungesättigte Acylgruppen und unverzweigte, verzweigte, cycloaliphatische, aromatische und heterocyclische Acylgruppen. Die Acylgruppe kann gegebenenfalls auch
nur
durch 1 bis 5 nicht/aus Kohlenstoff bestehende Substitu-
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COPY
enten substituiert sein, die vorzugsweise aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Methoxy, Alkoxycarbonyl und Cyano gewählt sind. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppen sind somit beispielsweise Acetyl, Butyryl, Palmitoyl, Octanoyl, Undecenoyl, Benzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Nitrophenylacetyl, Phenylacetyl, Stearoyl, Oleoyl, Arachidoyl, Cerotoyl, Lignoceroyl, Behenoyl, Adamantoyl, 4-Methylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-enylcarbonyl, Cyclopropancarbonyl, Cyclohexylacetyl, Furoyl, Thiophenoyl, Nicotinoyl, Mesitoyl, Acryloyl, Vinylacetyl, Oleoyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, oc-Bromcyclohexancarbonyl, Methoxyacetyl, ß-Acetoxypropionyl, Cyanoacetyl, ß-Acetoxypropionyleyanoacetyl, p-Nitrobenzoyl und dergleichen.
Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf Gruppen, die einen aromatischen Ring enthalten, wie beispielsweise Phenyl und substituierte Phenylgruppen mit ca. 6 bis 20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck Niederalkylaryl bezieht sich auf Gruppen mit einem aromatischen Ring, der einen oder mehrere Niederalkylsubstituenten enthält und insgesamt (Ring + Alkyl) 7 bis 30 Kohlenstoffatome aufweist. Die Alkylarylgruppe ist über den Alkylsubstituenten an die Nucleosidgruppe gebunden.
Der Ausdruck Niederalkyl bezieht sjch auf Alkylgruppen mit ca. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst sowohl unverzweigte als auch verzweigte Gruppen. Der Aus-
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druck Hydroxyalkyl bezieht sich auf Niederalkylgruppen, die einen oder mehrere Hydroxylsubstituenten aufweisen. Der Ausdruck Acylamino bezieht sich auf eine Gruppe der Formel:
O H
Il ι
C- -N
worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl gemäss obiger Definition oder Alkylaryl gemäss obiger Definition bedeutet. Der Ausdruck Alkylamino bezieht sich auf eine Gruppe der Formel:
RL
R"
worin eines der Symbole R' und R11 Niederalkyl und das andere Niederalkyl oder Wasserstoff bedeutet. Der Ausdruck Diniederalkylamino bezieht sich auf eine Gruppe der Formel:
N
R" '
worin RV und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen darstellen.
Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Entsprechend bezieht sich der Ausdruck Halogenid auf Fluorid, Chlorid, Bromid und Jodid.
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Der Ausdruck heterocyclisch bezieht sich sowohl auf gesättigte als auch auf ungesättigte heterocyclische Verbindungen, die 1 oder 2 gleiche oder verschiedene, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel gewählte "Heteroatome "im Ring" enthalten "und ca. "5 bis 7 Ringatome haben. Typische heterocyclische Gruppen sind z.B. Thienyl, Pyrrolyl, Furyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl und dergleichen. Der Ausdruck pharmazeutisch unbedenkliches Anion bezieht sich auf Anionen, die die pharmazeutischen Eigenschaften nicht signifikant ungünstig beeinflussen und die beispielsweise von anorganischen oder organischen Säuren, wie Flusssäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure, "Wal ein säure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure und dergleichen,abgeleitet sind. Bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche Anionen sind Bromid-, Chlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Lactatanionen und dergleichen, insbesondere Chloridanionen.
Alle Temperaturen und Temperaturbereiche beziehen sich auf die Celsiusskala, und der Ausdruck Umgebungstemperatur oder Raumtemperatur bedeutet ca. 20 0C.
Typische Beispiele von Verbindungen der Formeln II, III und IV gemäss der Erfindung können z.B. aus den Beispielen ersehen werden.
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Wegen der leichten Herstellung werden von den Verbindungen gemäss der Erfindung die 3'-O-Acylderivate (r3 = Wasserstoff) und die symmetrischen 3',5'-Di-O-acylderivate (d.h. mit gleichen Acylgruppen sowohl in der 3'~ O- als auch Inder 5 '-O-Stellung, z.B. 3' ,5 '-Di-O-behenoyl) bevorzugt. Von den 3*-O-Acyl-5'-O-acylderivaten werden wegen der leichten Herstellung die 3'-O-Acetyl-5'-O-acyl- und 3'-0-ProPi°nyl-5'-O-acylderivate bevorzugt.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der folgenden Verbindungen werden besonders bevorzugt:
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofura-
nosyl)-cytosin,
2 ι
0 ,2-Anhydro-l-(3'-O-lignoceroyl-ß-D-arabino-
furanosyl)-cytosin,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-cerotoyl-ß-D-arabinofura-
nosal)-cytosin,
02i2l-Anliydro-l-(3f,5l-di-0-myristoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(3',5l-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
0 ,2'~Anhydro-l-(3',5'-di-O-stearoyl-ß-D-arabinof uranosyl ) -cytosin,
02,2t-Anhydro-l-(3l,5'-di-0-oleoyl-ß-D-arabino. furanosyl)-cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(31,5'-di-0-archidoyl-ß-D-ara-
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binofuranosyl)-cytosin,
»2 of
O ,2'-Anhydro-1-(3' ,5 '-di-0-behenoyl-ß-D-ara-
binofuranosyl)-cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(3t,5!-di-0-cerotoyl-ß-D-ara-
binofuranosyl)-cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-0-chaulmoogroyl-ß-D-
arabinofuranosyl)-cytosin,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5 '-di-0-lignoceroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-5'-0-myristoyl-ß-
D-arabinofuranosy])-cytosin;
O2,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-5'-0-palmitoyl-ß-
D-arabinofuranosyl)-cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-5'-0-stearoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-5'-O-chaulmoogroylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinof ur.anosyl) -cytosin,
02,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-5'-0-arachidoyl-ß-
D-arabinofuranosyl)-cytosin,
O2,2'-Anhydro-1-(3
ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin und
02,2'-Anhydro-1-
arabinofuranosyl)-cytosin.
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0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-5'-O-lignoceroyl-
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-cerotoyl-ß-D-
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung kann durch die folgende schematische Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:
Lx.
0—Ac
(B)
R-OCH
R5OC
AcO
(D
7 8
worin R' und R , die gleich oder verschieden sein können, Niederalkyl, £ryl oder Niederalkylaryl bedeuten, wobei
7 Ά
eines der Symbole R' und R auch Wasserstoff sein kann, wenn das andere Aryl oder Niederalkylaryl darstellt, X1 Chlor, Brom oder Jod darstellt und Ac, R , R , R^, Z, R und R^ die obigen Bedeutungen haben.
Im einzelnen werden die Halogenide der Forme· 1 I
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mit Ausnahme der Fluoride erfindungsgemäss hergestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel A mit einem a-Acyloxyacylchlorid, -bromid oder -jodid der Formel B, das den in der 3'-O-Stellung der Verbindung der Formel I gewünschten Acylsubstituenten Ac aufweist, behandelt. Im typischen Falle wird die Behandlung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ca. 0 bis I50 0C ca. 5 Minuten bis 24 Stunden lang ausgeführt, wobei die besten Ergebnisse mit Temperaturen im Bereiche von ca. 20 bis 100 0C und Behandlungsdauern im Bereiche von ca. 10 bis 20 Stunden erzielt werden. Längere Behandlungsdauern werden im typischen Falle bei niedrigeren Behandlungstemperaturen benötigt. Es ist auch typisch, dass die höheren Temperaturbereiche und die längeren Behandlungsdauern bei den höheren Acylderivaten verwendet werden. Das relative Verhältnis der Reaktionsteilnehmer liegt im typischen Falle im Bereiche von ca. 1 bis 5 Mol a-Acyloxysäurehalogenid (Formel B) pro Mol Cytidinderivat (Formel A), obgleich sowohl höhere als auch niedrigere Molverhältnisse angewandt werden können. Die besten Ergebnisse werden mit Molverhältnissen im Bereiche von ca. 2 bis 4 Mol a-Acyloxysäurehalogenid (Formel B) pro Mol Cytidinderivat (Formel Λ) erzielt. Die besten Ergebnisse hinsichtlich der leichten Herstellung und der bequemen Isolierung der Cyclocytidinprodukto wor-
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den erhalten, wenn man die Chloride oder Bromide der Formel I herstellt. Geeignete verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Nitromethan, Eisessig, Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylcarbonat und dergleichen. Im allgemeinen wurde gefunden, dass besonders gute Ergebnisse erhältlich sind, wenn man Acetonitril verwendet, insbesondere wenn die Abtrennung oder Isolierung des erzeugten Cyclocytidinhalogenides der Formel I erwünscht ist; ebenso wurde gefunden, dass viele Cyclocytidinhalogenide im typischen Falle in diesem Lösungsmittel auskristallisieren, so dass eine leichte Abtrennung von restlichen Reaktionsteilnehmern und Nebenprodukten durch einfaches Dekantieren oder Filtrieren möglich ist. Ohne Rücksicht darauf, ob ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird und welches spezielle inerte organische Lösungsmittel verwendet wird, kann das Cyclocytidinhalogenid mittels beliebiger geeigneter Verfahren aus der Reaktionsmasse abgetrennt und/oder gereinigt werden, beispielsweise durch Flüssig-Flüssig-Extraktion, Ausfällung, Kristallisation usw.; die Einzelheiten solcher Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Typische Isolierungsverfahren sind in den folgenden Beispielen erläutert.
Wie aus der obigen Reaktionsgleichung ersichtlich ist, können die 3'-O-Acyl-5'-O-acylderivate der For-
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fnel I unter Verwendung eines 5 ' -O-Acylderivates als Ausgangsmaterial (Formel A) hergestellt v/erden. Diese Produkte werden aber vorzugsweise nach dem Verfahren von Moffatt hergestellt, .das anschliessend beschrieben wird.
Die Ausgangsmaterialien der Formel A können nach bekannten Verfahren oder naheliegenden Abwandlungen derartiger Verfahren hergestellt werden. Weitere Informationen hinsichtlich der Ausgangsmaterialien und der Herstellung derselben können beispielsweise aus der Literatur erhalten werden, worin viele derartige Verfahren entweder ausdrücklich beschrieben sind oder für den Fachmann ersichtlich sind; siehe z.B. The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, A.M. Michelson, Academic Press (1963); Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Bd. 1, Zorbach und Tipson, John Wiley & Sons (1968); Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, Bd. 30, S. 205, (1965) und U.S.A.-Patent 3.282.921. Als Ausgangsmaterialien geeignete Cytidine oder analoge Verbindungen und/oder Cytidinderivate sind beispielsweise Cytidin, 5-Azacytidln, 6-Azacytidin, 5-Chlorcytidin, 5-Bromcytidin, 5-Jodcytidin, 5-Trifluormethylcytidin, 5-Nitrocytidin, 5-Methyl-6-aza~ cytidin, 2-Thiocytidin und dergleichen. Die 5'-O-Acylderivate der Formel A können durch Acylierung des entsprechenden l-(ß-D-Ribofuranosyl)-cytosins nach herkömmlichen Aoylierungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch
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Behandlung des entsprechenden 2f,3'-O-Methoxymethyliden- oder -isopropyliden-cytidlns mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Pyridin und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe mit schwacher Säure. Die Entfernung der N acylierten Nebenprodukte kann durch herkömmliche Reinigungsverfahren, wie Chromatographie auf Kieselsäure und Kristal-
4 1 isation, erzielt werden. Wenn wesentliche Mengen N -Acylderivate gebildet werden, können diese auch durch Säurebehandlung selektiv gespalten werden, wie von Goody und Walker in J. Org. Chem. 36, 727 (1971) beschrieben.
Für die Verwendung als Ausgangsmaterialien geeignete a-Acyloxyacylhalogenide der Formel B sind z.B. 2-Behenoyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Chaulmoogroyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Cerotoyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Myristoyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-01eoyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Palmitoyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Benzoyloxy-2-methylpropionylchlorid; p-Nitrophenylacetyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Butyryloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Behenoyloxy-2-methylpropionylbromid; 2-Lignoceroyloxy-2-methylpropionylchlorid; 2-Cerotoyloxy-2-methylpropionylbromid; 2-Acetoxy-2-methylpropionyljodid; 2-Butyryloxy-2-methylpropionyljodid; a-Behonoyloxy-2-isobutyrylchlorid und dergleichen. Im typischen Falle werden die besten Ercebnisse unter Verwendung eines a-Acyloxy-
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acy !.chlorides erhalten.
Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren α-Acyloxyacylchloride der Formel B können beispielsweise hergestellt werden* indem man die entsprechende a-Hydroxysäure acetyliert und chloriert. Dies kann z.B. zweckmässig so erfolgen, dass man die a-Hydroxysäure mit einem Säurechlorid der Formel AcCl, worin Ac die obige Bedeutung hat, entweder allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder dergleichen, das gegebenenfalls eine tertiäre Base, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen enthält, behandelt. Das a-Acyloxyacylchlorid kann beispielsweise hergestellt werden, indem man die entsprechende a-Acyloxysäure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid entweder allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, bei Temperaturen im Bereiche von ca. 25 bis 80 0C ca. 1 bis 12 Stunden lang behandelt.
Weitere Informationen bezüglich der Herstellung der a-Acyloxyhalogenide der Formel B, die als Ausgangsmaterialien dienen, können aus der USA-Patentanmeldung Nr. 21.206 entnommen werden, wobei die gleichen allgemeinen Verfahren, aber unter Ersatz der Acylgruppe durch die gewünschte Acylgruppe, befolgt werden können.
Wie ebenfalls aus der obigen schematischen Reaktionsgleichung ersichtlich ict, hängt es von dem spe-
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ziellen α-Acyloxyacylhalogenid ab, welches spezielle quaternäre Halogenid der Formel I erhalten wird. Wenn somit ein a-Acyloxyacylchlorid verwendet wird, wird das resultierende quaternäre Chlorid der Formel I erhalten. Die quaternären Halogenide der Formel I können auch mittels beliebiger geeigneter Verfahren für den Ersatz oder Austausch eines Halogenides durch ein anderes (z.B. Ersatz von Chlorid durch Fluorid) in andere Halogenidsalze Übergeführt werden. Es wurde ausserdem gefunden, dass die Jodide und insbesondere die Fluoride gemäss der Erfindung am besten auf diese Weise hergestellt werden. Der Ionenaustausch kann beispielsweise zweckmässig ausgeführt werden, indem man eine Lösung des Halogenides (im typischen Falle des Chlorides oder Bromides) der Formel I durch eine Säule leitet, das ein Ionenaustauscherharz in der gewünschten Halogenidform (Fluorid oder Jodid) enthält.
In ähnlicher Weise können andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze mittels beliebiger geeigneter Verfahren für den Austausch der Salzionen (d.h. ^) der Verbindung der Formel I gegen das gewünschte pharmazeutisch unbedenkliche Ion hergestellt werden. Auch dies kann zweckmässig erfolgen, indem man eine Lösung des Salzes der Formel I durch eine Säule mit einem Ionenaustauscherharz in der gewünschten Anionenform leitet.
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Die 3',5 '-Di-O-acylverbindungen gemäss der Erfindung können auch nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der1 am 3. März 1972 eingereichten USA-Patentanmeldung von J.G.- Moffatt, die als. Case PA-5^1 bezeichnet wird, beschrieben ist. Dieses Verfahren kann durch die folgende schematische Gesamtreaktionsgleichung wiedergegeben werden:
Ac1OCH
Ac'Cl
Ac !Ö
OH
(Ia)
worin Ac' eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe
1 2 mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt und R , R , X, Z, R und R-^ die obigen Bedeutungen haben.
Das obige Verfahren wird durch Behandlung der Nucleoside der Formel A' mit einem geeigneten Acylchlorid
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in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen ausgeführt. Da das Acylchlorid Chlorwasserstoff in Freiheit setzt, können saure Bedingungen auch leicht erhalten werden, indem man das Acylchlorid in einem neutralen oder sauren organischen Lösungsmittel verwendet. Die sauren Bedingungen gewährleisten, dass die Reaktion in Abwesenheit von basischen Protonenakzeptoren ausgeführt wird. Diese Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereiche von ca. 20 bis 80 0C ausgeführt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch im Kreislauf geführt und die Behandlung beispielsweise durch DUnnschichtchromatographie überwacht und fortgesetzt, bis sich zeigt, dass sie praktisch zu Ende ist. Dazu sind im typischen Falle je nach dem verwendeten speziellen Acylchlorid ca. 1 bis 20 Tage erforderlich. Ein Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer im Bereich von ca. 2 bis 100 Mol Acylchlorid, vorzugsweise ca. 5 bis 10 Mol Acylchlorid, pro Mol als Ausgangsmaterial dienendes 0 ,2'-Anhydronucleosid (Formel A') kann angewandt werden. Zwar ist das obige Verfahren allgemein anwendbar für die Herstellung von 0 ,2'· Anhydro-1-(3',5'-di-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen, aber zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung ist es natürlich erforderlich, ein Acylchlorid mit 13 bis 30 Kohlenstoffatomen zu verwenden. Geeignete verwendbare Acylchloride sind somit z.B. Myristoylchlorid, Arachidoyl-
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Chlorid, Behenoylchlorid, Oleoylchlorid, Lignoceroylchlorid, Cerotoylchlorid und dergleichen. Geeignete verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, SuIfolan, N-Methylpyrrolidon und dergleichen. Die besten Ergebnisse werden im typischen Falle unter Verwendung von Dimethylacetamid erhalten. Die Ausgangsmaterialien der Formel A! können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in Proc. Chem. Soc, 84 (1959) und der USA-Patentschrift Nr. 3.463.85O beschrieben sind, oder nach naheliegenden Abänderungen der bekannten Verfahren. Diese Ausgangsmaterialien werden zweckmässig mittels des Verfahrens hergestellt, dass in der am 3· März 1972 eingereichten USA-Patentanmeldung Case PA-537 beschrieben ist.
Das resultierende 31,5'-di-O-acylierte Produkt (Formel Ia) kann zweckmässig durch Ausfällung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aethyläther, Aethylacetat, Benzol und dergleichen, gewonnen, isoliert und dann durch Umkristallisation unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Aethanol, Acetonitril, Chloroform und dergleichen, weiter gereinigt werden. Im typischen Falle bleiben die längerkettigen 3!,5'-di-O-acylierten Verbindungen auch in Dimethylacetamid unlöslich und können bequem durch Filtration entfernt und durch Umkristallisation aus einem geeig-
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rieten Lösungsmittel, wie Methanol, gereinigt werden.
Die 02,2'-Anhydro-l-(3'-0-acyl-5'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinderivate gemäss der Erfindung, worin die Acylgruppen in den 3'-O- und 5'-0-Stellungen entweder gleich oder verschieden sind, können auch mittels des in der oben erwähnten USA-Patentanmeldung von Moffatt beschriebenen Verfahrens durch Behandlung des entsprechenden, als Ausgangsmaterial dienenden 0 ,2'-Anhydro-l-(3'-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine mit dem gewünschten Acylsubstituenten in der 3'-0-Stellung mit dem entsprechenden Acylchlorid hergestellt werden. Dies kann schematisch durch die folgende Gesamtreaktionsgleichung wiedergegeben werden:
HOCH,
12 RXNR
AcO
1 R-1NR
OCH,
R5'ei
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worin R^ der obigen Definition von R^ entspricht, aber
12 h kein V/asserstoff sein kann und Ac, R , R , X, Z, R und R"* die obigen Bedeutungen haben.
Diese Behandlung kann in gleicher Weise wie oben beschrieben erfolgen, wobei man aber vorzugsweise ca. die Hälfte des Molverhältnisses von Acylchlorid zu Nucleosid anwendet, die bei der Behandlung des unacylierten Ausgangsmaterials angewandt wurde. Auch in diesem Falle hängen die Beschränkungen bezüglich des speziellen Acylchlorides nur von den Beschränkungen ab, die durch die Definitionen von Ac und R^ bedingt sind. Somit sind geeignete Acylchloride, die in diesem Fall verwendet werden können, z.B. Acetylchlorid, Myristoylchlorid, Palmitoylchlorid, Stearoylchlorid, Behenoylchlorid, Oleoylchlorid, Arachidoylchlorid, "Cerotoylchlorid, Chaulmoogroylchlorid, Adamantoylchlorid und dergleichen. Weitere Beispiele von geeigneten verwendbaren Acylchloriden finden sich in Wagner und Zook, Synthetic Organic Chemistry, Kapitel 17> John Wiley & Sons, New York (1953).
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind auch als Zwischenprodukte brauchbar und können durch alkalische Hydrolyse in die entsprechenden l-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosihe Übergeführt werden. Dies kann durch die folgende schematische Gesamtreaktionsglejchung wiedergegeben werden:
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1 R2
-R5OCH
'2 O O
AcO
HOCH
HO"
(D
OH
1 2 ^ 4 R
worin Ac, R , R , R , X, Z, R und R-* die obigen Bedeutungen haben.
Diese Hydrolyse kann zweckmässig bewirkt werden, indem man die Verbindungen der Formel I mit einer alkalischen Lösung, vorzugsweise einer wässrigen Alkalilösung, wie beispielsweise wässrigem Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak, Tetramethylammoniumhydroxyd und dergleichen,
behandelt. Es wurde auch gefunden, dass die besten Ergebwerden
nisse erhalten/und die Menge der Nebenprodukte am geringsten gehalten wird, wenn man die Cyclocytidinprodukte vor der Hydrolysenbehandlung aus der Reaktionsmasse abtrennt. Die Isolierung kann im typischen Falle zweckmässig durch FlÜssig-FlÜssiß-Extraktion mit Wasser und einem geeigne-
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ten, mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel oder sogar durch einfaches Waschen mit einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aethyläther, Chloroform, Aethylacetat und dergleichen, bewirkt werden. Die Hydrolysenbehandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereiche von ca. O bis 110 0C ca. 1 bis 24 Stunden lang ausgeführt. Die besten Ergebnisse werden bei Anwendung von Temperaturen im Bereiche von ca. 20 bis 50 0C und Behandlungsdauern von ca. 1 bis 10 Stunden erzielt. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer liegt im typischen Falle im Bereiche von ca. 0,1 bis 0,5 Mol der Verbindung der Formel I pro Mol aktives Hydroxyl, obgleich auch grössere oder kleinere Molverhältnisse angewandt werden können. Im typischen Falle werden die Menge und Konzentration der alkalischen Lösung so gewählt, dass sich eine Reaktionslösung mit einem pH-Wert im Bereiche von ca. 10 bis 14 ergibt. Die resultierenden Arabinofuranosyleytosinderivate können mittels beliebiger geeigneter Verfahren, wie beispielsweise Ionenaustauscherchromatographie, Cellulosechromatographie und Kristallisation, aus der Reaktionsmasse abgetrennt und weiter gereinigt werden. Wenn eine flüchtige Base, wie beispielsweise Ammoniak, verwendet wird, können die 1-ß-D-Arabinofuranosylcytoßinderivate zweckmässig durch Eindampfen der alkalischen Lösung im Vakuum aus der
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Reaktionsmasse abgetrennt werden, worauf das zurückbleibende Produkt gewünschtenfalls durch Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel und chromatographischer Reinigung der Lösung weiter gereinigt werden kann. Wenn eine nicht flüchtige Base, wie beispielsweise eine Alkalimetallhydroxydlösung, verwendet wird, sollte die Lösung vor dem Eindampfen mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz auf ca. pH = 8 neutralisiert werden.
Von l-ß-D-Arabinofuranosylcytosinen ist bekannt, dass sie wegen ihrer Antivirus-, cytotoxischen und antineoplastischen Wirkungen pharmazeutisch brauchbar sind. Weitere Informationen bezüglich der pharmazeutischen Anwendung dieser Verbindungen finden sich in der Literatur, wie beispielsweise in dem USA-Patent Nr. 3.462.4l6 (siehe Spalten 5* 6, 19 und 20) und auch in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. l4, No. 9 (1971) sowie im USA-Patent Nr. 3.444.29^. Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen Antiviruswirkung und cytotoxische Wirkung bei Menschen und Säugetieren und sind besonders brauchbar für die Behandlung von Menschen und Säugetieren, die mit DNS-Viren, wie Herpes, Polyoma und Kuhpocken, infiziert sind. Es wurde weiter gefunden, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung Überraschend bessere antineoplastische Wirkung und erhöhte Antiviruswirkung zeigen, verglichen mit den entsprechenden 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-
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eytosinen, und dass die Verbindungen gemäss der Erfindung ferner sogar bessere antineoplastische Wirkung haben als die entsprechenden Niederacylderivate, die in der
Nr. 21.206
USA-Anmeldung/ beschrieben v/urden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral in einem geeigneten pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Die bevorzugte Dosierung variiert natürlich mit dem speziellen Patienten und der speziellen zu behandelnden Krankheit, liegt aber im typischen Falle im Bereich von ca. 50 bis 500 mg pro kg Körpergewicht.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele erläutern die Erfindung. Erforderlichenfalls können Herstellungsbeispiele und Beispiele wiederholt werden, um genügend Ausgangsmaterial für spätere Beispiele zu gewinnen.
Herstellungsbeispiel 1 Dieses Herstellungsbeispiel erläutert ein Ver-
fahren zur Herstellung von Hydrochloriden von 0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen. In diesem Beispiel werden bei 80 0C unter kräftigem Rühren 6,6 g 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid zu einer Suspension von 2,43 g Cytidin in 5 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 30 Minuten wird das Gemisch auf Haumtemperatur abgekühlt und das resultierende kristalline 0 ,2'-
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Änhydro-l-^'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosylJ-cytosinhydrochlorid durch Filtration gewonnen, dann mit wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das zurückbleibende Produkt wird dann durch Kristallisation aus Methanol durch langsame Zugabe von Aceton weitergereinigt.
Nach der obigen Verfahrensweise, aber unter Verwendung der entsprechenden Cytidinderivate und im Falle von langsamer wirkenden Derivaten unter Verlängerung der Reaktionsdauer in den Bereich von ca. 30 bis 60 Minuten werden die folgenden Cyclocyt!dihydrochloride hergestellt; O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-N -methylcytosin-hydrochlorid,
O ,2l-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-N -dimethylcytosin-hydrochlorid,
Ό ,2'-Anhydro-1-(3*-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
O , 2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl 0-ί5-methylcyt osin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-hydroxymethylcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-i5-chlorcytosin-hydrochlorid,
O ,2l-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofurano-
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syl)-5-bromcytosin-hydrochlorid,
2 ■ ■
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-jodcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-nitrocytosin-hydrochlorid,
2 *
O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-aminocytosin-hydrochlorid,
O i2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-6-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-methyl-β-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2?-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-l-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl^-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-5-azacytosin-hydrochlorid,
0,2'-Anhydro-5 -(a-hydroxyäthyl)-1-(3'-0-acetylß-D-arcibinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-trifluormethyl-l-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinof uranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
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O ,2'-Anhydro-5-azido-l-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid, O , 2'-Anhydro-5-acetamido-l-(3f-O-acetyl-ß-D-
arabinofuranpsyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-methylamino-l-(3'-0-acetyl-ß-D-
arabinofuranosylj-cytosin-hydrochlorid und
02,2'-Anhydro-5-trifluormethyl-l-(3'-0-acetyl-
4
ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid.
Wenn man die pbige Verfahrensweise unter Verwendung von S-Propionyloxy^-methylpropionylchlorld, 2-Butyryloxy-2-methylpropionylchlorid und 2-0ctanoyloxy-2-methylpropionylchlorid anstelle von 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid wiederholt, so werden die entsprechenden 3'-0-Propionyl-, 3'-0-Butyryl- bzw. 3'-0-Octanoylanaloga der oben aufgezählten Produkte hergestellt.
Herstellungsbeispiel 2 Dieses Herstellungsbeispiel erläutert weitere
Verfahren zur Herstellung von 0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-acylß-D-arabinofuranosyl)-cytosinsalzen. In diesem Herstellungsbeispiel wird ein Gemisch aus 100 ΐτ,ΜοΙ Cytidin und 4θΟ rrMol 2-Palmitoyloxy-2-methylpropionylchlorid in 200 ml Acetonitril unter Rühren 24 Stunden lang auf 80 0C erhitzt. Am Ende dieser Zeit wird der resultierende Niederschlag durch Zentrifugieren isoliert, gründlich mit Aethyläther gewa-
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sehen und dann im Vakuum getrocknet. Der resultierende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert reines 0 ,2'-Anhydro-l-(3l-0-palmitoyl-ß-D-arabinofurano-εyl)-cytosinhydrochlorid. Weiteres Produkt wird erhalten, wenn man die Mutterlauge zur Trockene eindampft und den resultierenden Rückstand in 60 ml Methanol, die 2,55 g Acetylchlorid enthalten, löst. Die resultierende Losung lässt man bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen und dampft sie dann zur Trockene ein, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit Aethyläther verrieben wird und einen weiteren Anteil an kristallinem Produkt liefert.
Wenn man das obige Verfahren befolgt, aber die entsprechenden Cytidinderivate a]s Ausgangsmaterial verwendet, werden die folgenden Nucleosidhydrochloride hergestellt:
0 , 2'-Anhydro-1-(3'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -methylcytosin-hydrochlorid,
O , 2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranoll
syl)-N -dimethylcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofu-
4
ranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3t-0-palmitoyl-ß-D-arabinofura-
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofura-
nosyl)-5-methylcytosln-hydrochlorid, O2, 2' -Anhydro-1- (3 ' -O-palrr nosyl )-5-hydroxymethylcytosin-hydroehlorid,
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02,2'-Anhydro-l-(3'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3t-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin-hydrochlorid,
O , 2' -Anhydro-1- (J,' -0-palmitoyl-ß-D-ärabinofuranosyl)-5-bromcytosin-hydrochlorid,
O , 2'-Anhydro-l-^'-0-palmi toyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-Jodcytosin-hydroohlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-palmitoyl-ß-D-arablnofuranosyl)-6-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methyl-6-azacytosin-hydrochlorid,
0,2'-Anhydro-1-(3'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-6-azacytosin-hydrochlorid>
0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2l-Anhydro-l-(3'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-^j-azacytosin-hydrochlorid,
0 ~,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabino-
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furanosyI)-N -diniethyl-5-azacytosin-hydrochlorid,
O2, 2'-Anhydro-5-(α-hydroxyäthyl)-1-(3'-0-pal-
mitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-5-trifluormethyl-l-(3'-0-palmitoyl-
ß-D-arabinofuranoüyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-azido-l-(3'-O-palmitoyl-ß-D-
arabir]ofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-acetamido-l-(3'-0-palmitoy1-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-methylamino-l-(3'-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid und
0 ,2'-Anhydro-5-trif luorrnethyl-l-(3 '-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber 2-Undecenoyloxy-2-methylpropionylchlorid, 2-Myristoyloxy-2-methylpropionylchlorid, 2-Steai'oyloxy-2-methylpropionylchlorid, 2-01eoyloxy-2-methylpropionylohlorid bzw. 2-Chaulmoogroyloxy-2-methylpropionylchlorid anstelle von 2-Palmitoyloxy-2-methylpropionylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 3'-0-Undecenoyl-, 3'-0-Mjrristoyl-, 3'-0-Stearoyl-, 3'-0-01eoyl- bzw. 3'-0-Chaulmoogroylanaloge der oben aufgezählten Produkte erhalten.
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!!erstellungsbelspiel 3
Dieses Herstellungsbeispiel erläutert weitere
ο
Verfahren zur Herstellung von O ,2'-Anhydro-l-(3'-0-acylß-D-arabinofuranosyl)-cytosinsalzen. In diesem Herstellungsbeispiel wird ein Gemisch aus 100 mMol Cytidin und 400 mMol 2-Benzoyloxy-2-methylpropionylchlorid in 200 ml Acetonitril unter Rühren 24 Stunden lang auf 80 0C erhitzt. Am Ende dieser Zeit wird der resultierende Niederschlag durch Zentrifugieren isoliert, grundlich mit Aethyläther gewaschen und dann im·Vakuum getrocknet. Der resultierende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert reines 0 ",2!-Anhydro-l-(3'-0-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid. Weiteres Produkt wird erhalten, wenn man die Mutterlauge zur Trockene eindampft und den resultierenden Rückstand in 60 ml Methanol, die 2,55 g Acetylchlorid enthalten, löst. Man lässt die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen und dampft sie dann zur Trockene ein, wobei man einen Rückstand erhält, der mit Aethyläther verrieben wird und eine v/eitere Portion an kristallinem Produkt liefert.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben befolgt, aber die entsprechenden Cytidinderivate als Ausgangsmaterial verwendet, werden die folgenden Nucleosidhydrochloride hergestellt:
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O ,2'-Anhydro-l-(3'-0-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -methylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2f-Anhydro-l-(3t-0-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-methylcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-hydroxymethylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosylJ-S-fluorcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-l-(3f-O-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-kromcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin~hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
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syl) ^-methyl-o-azacytosin-hydroehlorid,
O , 2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofurario-
syl)-N -methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
O .,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-ö-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
SyI)-N -methyl-5-azacytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-benzoyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -dimethyl-5-azaGytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-(a-hydroxyäthyl)-1-(3'-0-benzoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-trifluormethy1-1-(3'-0-benzoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-azido-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinof uranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-acetarnido-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinof uranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-methylamino-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinof uranosyl )-cytosin-hydrochlorid und
0 ,2'-Anhydro-5-trifluormethy1-1-(3'-0-benzoylß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber p-Chlorberizoyloxy-2-methylpropionylchlorid bzw. p-
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Nitrophenylacetyloxy-2-methylpropionylchlorid anstelle von 2-Benzoyloxy-2-methylpropionylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 3*-0-(p-Chlorbenzoyl)- bzw. 3'-O-(p-Nitrophenylacetyl)-analoge der oben aufgezählten Produkte hergestellt.
Beispiel 1
Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der
ο
Erfindung zur Herstellung von O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-acylß-D-arabinofuranosyl)-cytosinsalzen gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 100 mMol Cytidin und ^00 mMol 2-Behenoyloxy-2-methylpropionylchlorid in 200 ml Acetonitril unter Rühren 24 Stunden lang auf 80 0C erhitzt. Am Ende dieser Zeit wird der resultierende Niederschlag durch Zentrifugieren isoliert, gründlich mit Aethyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Der resultierende Rückstand wird aus Methanol uinkristallisiert und liefert reines 0 ,2'-Anhydro-l-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid. Weiteres Produkt wird erhalten, wenn man die Mutterlaugen zur Trockene eindampft und den resultierenden Rückstand in 60 ml Methanol, die 2,55 g Acetylchlorid enthalten, löst. Man lässt die resultierende Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann zur Trockene ein, wobei man einen Rückstand erhält, der mit Aethyläther ver-
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rieben wird und einen weiteren Anteil an kristallinem
Produkt liefert.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben
befolgt, aber die entsprechenden Cytidinderivate als Aus-"gähgismaterial verwendet, "werden die folgenden Nucleosidhydrochloride hergestellt:
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -dimethylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2l-Anhydro-l-(3^-0-behenoyΓ-ß-D-arabinofuranosyl)-5-hydroxymethylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-i"luorcytosin-hydrochlorid,
0 ,2f-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-bromcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofurano-
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syl)-5-nitiOcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-5-aminocytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-^'-O-behenoyl-ß-D-arabinof uranosyl J-o-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl) -5 -methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofurano syl)-N -raethyl-e-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-o-azacytosin-hydrochloridj
O ,21-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofurano-
syl)-N -methyl^-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofurano-
4
syl)-N -dimethyl-5-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-(a-hydroxyäthyl)-l-(3'-0-behenöyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-trifluormethyl-l-(3'-O-behenoylß-D-arabinof uranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-azido-l-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinof uranosyl )-cytosin-hydrochlorid,
0 »2'-Anhydro-5-acetamido-1-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinof uranosyl) -cytosin-hydrochlorid,
309838/1238
- 4i -
O ,2f-Anhydro-5-methylamino-l-(3'-0-behenoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid' und
O ,2'-Anhydro-5-trifluormethyl-l-(3l-0-behenoyl-
4
β-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber 2-Lignoceroyloxy-2-methylpropionylchlorid bzw. 2-Cerotoyloxy-2-methylpropionylchlorid anstelle von Behenoyloxy-2-methylpropionylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 3'-0-Lignoceroyl- bzw. 3'-0-Cerotoylanaloge der oben aufgezählten Produkte hergestellt.
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert das Verfahren gemäss
der Erfindung zur Herstellung von Salzen von 0 ,2'-Anhydro-1-(3' -O-acyl-5 ' -O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl) -cytosinen gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel v/erden 6,6 g 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid bei 80 0C zu einer Suspension von 5,66 g 1-(5'-O-Behenoyl-ß-D-ribofuranosyl)-cytosin in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben und kräftig gerührt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Aether versetzt und das resultierende 02,2'-Anhydro-l-(3'-0-acetyl-5'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid durch Filtration isoliert, dann mit wasserfreiem Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das zurückbleibende Produkt wird dann durch Kri-
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stallisation aus Methanol vielter gereinigt.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt,
aber die entsprechenden l-(5'-O-Behenoyl-ß-D-ribofuranosyl)-cytosinderivate als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosy1)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-hydroxymethylcytosin-hydrochlorid,
. O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5!-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-bromcytosin-hydrochlorid,
O2,2' -Anhydro-1- (3 ' -O-acetyl-5 ' -O-behenoyl-ß-D-· arabinofuranosy1)-5-jodcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-ni trocytonin-hydroohlorid,
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O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-arninocytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methyl-6-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-r5-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2' -Anhydro-1- (3' -O-acetyl-5 f -O-behenoyl-ß-D-
4
arabinofuranosyl)-N -methyl-5-a.zacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-S-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-(a-hydroxyäthyl)-1-(3'-0-acetyl-5'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosln-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-trifluormethyl-1-(3'-0-acetyl-5'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-azido-l-(3'-O-acetyl-5'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-acetamido-l-(3'-O-acetyl-5'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-methylamino-1-(3'-O-acetyl-5'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorld und
0 ,2'-Anhydro-5-trifluorrnethyl-l-(3'-0-acetyl-
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5'-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosinhydrochlorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber 2-Butyryloxy-2-methylpropionylchlorid und 2-0ctanoyloxy-2-methylpropionylchlorid anstelle von 2-Acetoxy-2-methylpropiohylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 3'-O-Butyryl- und 3*-O-Octanoylanaloge der oben aufgezählten Produkte erhalten.
Beispiel 3
Dieses Beispiel erläutert ebenfalls das Verfah-
ren zur Herstellung von O ,2'-Anhydro-l-(3'-0-acyl-5'-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinsalzen gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 100 mMol 1-(5'-O-Palmitoyl-ß-D-ribofuranosyl)-cytosin und 400 mMol 2-Benzoyloxy-2-methylpropionylchlorid in 200 ml Acetonitril unter Rühren 24 Stunden lang auf 80 0C erhitzt. Am Ende dieser Zeit wird der resultierende Niederschlag durch Zentrifugieren isoliert, gründlich mit Aethyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Der resultierende Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man reines 0 , 2'-Anhydro-l-(3'-0-benzoyl-5'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid erhält.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben befolgt, aber die entsprechenden l-(5'-O-Palmitoyl-ß-D-
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ribofuranosylj-cytosinderivate als Ausgangsmaterial verwendet, werden die folgenden Nucleosidhydrochloride hergestellt*
O ,2'-Anhydro-l-(3*-O-benzoyl-5'-0-palmitoyl-
ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin-hydrochlorid,
O ,2f-Anhydro-l-(3'-O-benzoyl-5'-O-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethylcytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-benzoyl-5'-O-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
O ,2\-Anhydro-1-(3'-0-benzoyl-5'-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-O-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)^-hydroxymethylcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-51-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-0-palmitoyl-
ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin-hydrochlorid,
0 ,21-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-0-palmitoyl-
ß-D-arabinofuranosyl)-5-bromcytosin-hydrochlorid,
0 ,2l-Anhydro-l-(3t-0-benzoyl-5'-0-pa.lmitoyl-
ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin-hydrochlorid,
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-0-palmitoylß-D-arablnofuranosyl)-5-nitrocytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-O-palmitoyJ-ß-D-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin-hydrochlorid,
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O ,2'-Anhydro-l-(3'-O-benzoyl-5'-O-palmitoyl-
ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-O-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-5-methyl-6-azacytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-O-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5 *-O-palmltoylß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5'-0-palmitoyl-
4
ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl^-azacytosin-hydrochlorld,
• O2,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-5 f-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-S-azacytosin-hydrochlorid, 0 , 2' -Anhydro-5-(α-hydroxyäthyI)-1-(3'-0-benzoyl-
5'-Ö-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-oytosin-hydrochlorid,
0 ,2' -Anhydro-5-trlf luorrnethyl-1- (3 ' -0-benzoyl-
5'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid, O2,2'-Anhydro-5-azldo-l-(3'-0-benzoyl-5'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-oytosin-hydrcchlorid,
0 ,2'-Anhydro-5-acetamido-l-(3'-0-benzoyl-5'-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
0,2'-Anhydro-S-methylamino-l-(3'-O-bonzoyl-5'-0-palmitoyl-ß-D-arablnofuranosyl)-oytosin-hydrochlorid und 02,2'-AnhydrO-5-trifluormothyl-l-(3I-0-bcn/.oyl-
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5l-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosinhydrochlorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber p-Chlorbenzoyloxy-2-methylpropionylchlorid und p-NitTöphenyTacetyloxy-2-methylpropionylchlorid anstelle von 2-Benzoyloxy-2-methylproplonylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 3f-0-(p-Chlorbenzoyl)- bzw. 3*-0-(p-Nitrophenylacetyl)-derivate der oben aufgezählten Produkte hergestellt.
Beispiel 4
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung nach dem vorstehend beschriebenen und oben zitierten Verfahren von Moffatt. In diesem Beispiel wird eine Suspension von 20 mMol
0 ,2'-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid und 200 raMol Palmitoylchlorid in 200 ml Dimethylacetamid
5 Tage lang bei 37 0C gerührt. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Butanol, Essigsäure und Wasser (Volumenverhältnis 5:2:3) überwacht, um zu gewährleisten, dass die Reaktion im wesentlichen beendet wird. Das Gemisch wird dann auf 0 0C abgekühlt, filtriert und der resultierende Niederschlag gründlich mit Aethyläther gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei
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man reines O ,2!-Anhydro-3',5'-di-0-palmitoyl-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid erhält.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben befolgt, aber das entsprechende 0 ,2'-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinnucleosidhydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet, werden die folgenden Salze hergestellt:
02,2'-Anhydro-5-methyl-l-(3'>5l-di-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-S-fluor-l-(3',5'-di-O-palmitoylß-D-arabinof uranosyl J-cytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-5-chlor-l-(3l,5'-di-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-brom-1-(3',5'-di-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-5-jod-l-(3l,5'-di-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O ,2'-Anhydro-5-palmitoyloxymethyl-l-(3',5 f-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2' -Anhydro-5-(a-palmitoyloxyäthyl)-l-Ö ' ,5 ' di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
02,2f-Anhydro-l-(3',5f-di-0-palmitoyl-ß-D-arabino. furanosyl)-5-trifluormethylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-5-azido-l-(3',5 f-di-O-palmitoylß-D-arabinof uranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
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02,2l-Anhydro-5-nitro-l-(3',5l-di-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
02,2l-Anhydro-5-acetamido-l-(3',5'-di-0-palmitoylß-D-arabinofuranosylJ-cytosin-hydrochlorid,
0272L-=Anhydro-5-methylamino-l-(3f,5'-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5 *-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin-hydrochlorid,
02,2l-Anhydro-l-(3',5'-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytosin -hydrochlorid,
02,2I-Anhydro-Ni|-methyl-l-(3',5'-di-0-palmitoylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin-hydrochlorid,
02,2I-Anhydro-l-(3',5'-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
O2,'2l-Anhydro-l-(3',5f-cli-0-palmitoyl-ß-D-ara-
binofuranosyl)-N -phenyl-5-trifluormethylcytosin-hydro-
chlorid,
0 ,2l-Anhydro-l-(3',5'-di-0-palmitoyl-ß-D-ara-
binofuranosyl)-N -dimethylcytosin-hydrochlorid,
02,2I-Anhydro-l-(3',5'-di-0-palmitoyl-ß-D-ara-
binofuranosyl)-5-aminocytosin-hydrochlorid,
O2,2f-Anhydro-1-(3',5'-di-0-palmitoyl-ß-D-ara-
binofuranosylJ^-methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3l,5'-di-0-palmitoyl-ß-D-ara-
binofuranosyI)-N -methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
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O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-ö-azacytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosy.l)-N -methyl^-azacytosin-hydrochlorid und
: ο j2'-Anhydro-1-(3',5T-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-S-azacytosin-hydrochlorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber Myristoylchlorid, Stearoylchlorid, Behenoylchlorid, Oleoylchlorid, Chaulmoogroylchlorid bzw. Cerotoylchlorid anstelle von Palmitoylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 3'*5f-Di-0-myristoyl-, 3'>5'-Di-O-stearoyl-, 3l,5'-Di-0-behenoyl-, 3',5'-Di-0-oleyl-, 3',5'-Di-0-chaulmoogroyl- bzw. 3',5'-Di-O-cerotoylderivate der obigen Produkte hergestellt.
Beispiel 5
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung nach dem oben erwähnten Verfahren von Moffatt. In diesem Beispiel wird ein
Gemisch aus 10 mMol 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid und 2K) mMol Behenoylchlorid in 100 ml Dimethylaeetamid 2 Tage lang bei 80 0C gerührt. Das Gemisch wird dann mit 500 ml Aethyläther verdünnt, gründlich gerührt und filtriert. Der Rückstand wird zuerst mit Aether und dann mit mehreren Portionen Wasser gewaschen und lie-
dro-l-(3',5'-di-309838/1238
fert rohes 0 ,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-ara-
binofuranosyl^cytosinhydrochlorid, das durch Umkristallisation aus Methanol weiter'gereinigt wird.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben befolgt, aber das entsprechende 0 ,2V-Anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinnucleosidhydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet, werden die folgenden Salze hergestellt:
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin-hydrochlorid,
02,2t-Anhydro-l-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chloreytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-bromcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin-hydrcchlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-behenoyloxymethylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-(a-behenoyloxyäthyl)-cytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3',5l-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-trifluormethylcytosin-hydrochloridm
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azidocytosin-hydrochlorid,
309838/1238
O2,2'-Anhydro-1-(3' ,5 ' -di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin-hydrochlorid,
02,2f-Anhydro-l-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-acetamidocytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3!,5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methylaminocytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinof uranosyl )-o-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5 f-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-ara-
4
binofuranosyl)-N -phenyl-5-trifluormethylcytosin-hydro-
chlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-ara-
4
binofuranosyl)-N -di methylcytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin-hydrochlorid,
02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methyl-6-azacytosin-hydrochlorid,
O2,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-ara-
4
binofuranosyl)-N -methyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
309838/1238
02,2l-Anhydro-l-(3l,5'-di-0-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-o-azacytosin-hydrochlorid,
02,2l-Anhydro-l-(3',5'-di-0-behenoyl-ß-D-ara-
binofuranosyl)-N -methyl-^-azacytosin-hydrochlorid und
02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-ara-
4
binofuranosyl )-N -dimethyl-^-azacytosin-hydrochlorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber das Behenoylchlorid durch Cerotoylchlorid ersetzt, werden die entsprechenden 3*»5'-Di-O-cerotoylanaloge der oben aufgezählten Produkte hergestellt.
Die obigen Verfahren werden nochmals wiederholt, aber in diesem Falle v/erden anstelle der als Ausgangsmaterial dienenden Hydrochloride der Nucleoside die folgenden Salze als Ausgangsmaterial verwendet: Hydrojodid, Maleat, Bromid und Sulfat; dabei werden die entsprechenden 3',5r-Di-O-acylsalze erhalten.
In diesem Fall ist das Produkt aber ein Gemisch aus Hydrochlorid und dem Salz des Typs, das als Nucleosidausgangsmaterial verwendet wurde.
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Beispiel 6
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von V-O-Acyl-5'-O-acylderivaten gemäss der Erfindung nach dem Verfahren von Moffatt. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 1 mMol O ,2'-Anhydro-1-(V-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosylJ-cytosinhydrochloriä und 6 mMol Stearoylchlorid in 10 ml Dimethylacetamid 15 Stunden lang bei Yl 0C gerührt. Das Gemisch wird dann mit 100 ml Aethyläther verdünnt und der Niederschlag
ο
von rohem V-O-Acetyl-0 ,2'-anhydro-5'-0-stearoyl-l-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid durch Filtration isoliert und dann durch Umkristallisation aus Methanol weiter gereinigt.
Wenn man die gleiche Verfahrenswei.se wie oben wiederholt, aber die nach den Herstellunücbeispielen 1, 2 und "5 hergestellten 3'-O-Acylnucleosido als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die entsprechenden 31-O-Acyl-5'-O-stearoylderivate hergestellt.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber Oleoylchlorid bzw. Cerotoylchlorjd anstelle von Stearoylchlorid verwendet, v/erden die entsprechenden V-O-Acyl-5'-0-oleoyl- bzw. V-O-Acyl-5'-0-eerotoylderivate der oben genannten Produkte hergestellt.
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Beispiel 7
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von 3'-O-Acyl-51-O-acylderivaten gemäss der Erfindung nach dem Verfahren von Moffatt. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 1 mMol 0 ,2' -Anhydro-l-(3' -0-behenoyl-P-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid und 6 mMol Propionylchlorid in 10 ml Dimethyla,cetamid 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit 100 ml Aethylather verdünnt und der Niederschlag von rohem 0 ,2'-Anhydro-l-(3'-O-behenoyl-51-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid durch Filtration gewonnen und dann durch Umkristallisation aus Aethanol weiter gereinigt.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben -befolgt, aber die gemäss Beispiel 1 hergestellten 31 -O-Acylnucleoside als Ausgangsmaterial verwendet, werden die entsprechenden 3'-O-Acyl-5'-0-propionylderivate hergestellt.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber Acetylchlorid, IsobutyrylChlorid, Octanoylchlorid, Benzoylchlorid, phenylacetylchlorid bzw. p-Methylbenzoylchlorid anstelle von Propionylchlorid^verwendet, werden die entsprechenden 3'-O-Acyl-5'-acetyl-, 3'-O-Acyl-51-O-isobutyryl-, 3'-O-Acyl-5'-0-octanoyl-, 3'-O-Acyl-51-0-benzoyl-, 3'-O-Acyl-51-O-phenylacctyl- bzw. 3'-O-Acyl-
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.^'-O-p-methylbenzoylanaloge der obigen Produkte hergestellt. ·
Beispiel 8
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von V-O-Acyl-5'-O-acylderivaten gemäss der
Erfindung nach dem Verfahren von Moffatt. In diesem Beispiel wird eine Suspension von 1 mMol 0 ,2'-Anhydro-1-(3*-0-behenoyl-P-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid und 4 mMol Adamantoylchlorid in 20 ml Dimethylacetamid bei Raumtemperatur 20 Tage lang cerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrere Male mit Aethyläther und dann mit Aethylacetat verrieben. Das resultierende Material wird dann aus einem Gemisch aus Chloroform und Aethylacetat kristallisiert und liefert reines 0 ,2'-Anhydro-l-(3!-0-behenoyl-51-0-adamantoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben befolgt, aber die gemäss Beispiel 1 hergestellten 3'-O-Acylnucleoside als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die entsprechenden 31-O-Acyl-51-0-adamantoylderivate hergestellt.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber Myristoylchlorid, Stearoylchlorid, Behenoylchlorid, Oleoylchlorid, Chaulmoogroylchlorid, Palmitoylchlorid
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bzw. 4-Methylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-enylcarbonylchlorid anstelle vpn Propionylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 3'-O-Acyl-5'-O-myristoyl-, 3'-O-Acyl-51-0-stearoyl-, 3'-O-Acyl-5'-0-behenoyl-, 3'-O-Acyl-51-0-oleoyl-, 3'-O-Acyl-51-O-chaulmoogroyl-, 31-0-Acyl-5f-0-palmitoyl- bzw. 31-O-Acyl-5'-0-4-methylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-enylcarbonylderivate der obigen Produkte hergestellt.
Beispiel 9
Dieses Beispiel erläutert ein Ionenaustauscherverfahren zur Herstellung anderer pharmazeutisch unbedenklicher Salze gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel
2
wird eine Lösung von 2 g 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-behenoyl-3-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid in warmem Methanol durch eine Säule geleitet, die 20 ml 'Ionenaustauscherharz in der Acetatform enthält, das unter der Markenbezeichnung Dowex 50 in den Handel gebracht wird.
Die durchgelaufene Flüssigkeit und die Waschflüssigkeit werden dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert, wobei man 0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-behenoyl-P-D-arabinofuranosyl)-cytosinacetat erhält.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise befolgt,
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aber die in den Beispielen 1 bis 8 erzeugten Hydrochloride als Ausgangsmaterialien verwendet, v/erden die entsprechenden Acetate hergestellt.
Beispiel 10
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemäss .
der Erfindung zur Herstellung der Fluoride, Jodide und
anderen pharmazeutisch unbedenklichen Salze gernäss der
Erfindung. In diesem Beispiel wird eine warme Methanollösung von IgO ,2'-Anhydro-l-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid durch eine Säule geleitet,
die 20 ml eines quaternären Ammoniumionaustauscherharzes
[Markenprodukt Dowex (-1)] in der Pluoridsalzform enthält. Die resultierende durchgelaufene Flüssigkeit und das
Waschwasser werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird dann durch Zugabe von
Aceton aus Methanol umkristallisiert und liefert 0 ,2'-Anhydro-l-(3'-0-behenoyl-P-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrofluorid.
Wenn man die obige Verfahrensweise auf die entsprechenden in den Beispielen 1 bis 8 erzeugten Hydrochloride anwendet, werden die entsprechenden Hydrofluoride hergestellt.
Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber Anionenaustauscherharze in der Jodid-, Sulfat-, Phosphat-,
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Acetat- bzw. Lactatforrn verwendet, werden die entsprechenden Hydrojodide, Sulfat.e, Phosphate, Acetate bzw. Lactate erzeugt.
Beispiel II
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemäss der Erfindung zur Hydrolyse von Verbindungen gemäss der Erfindung zu den entsprechenden l-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinen. In diesem Beispiel wird 1 g 02,2'-Anhydro-I-(V-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin bei Raumtemperatur zu 50 ml Methanol gegeben. Dann werden 5 ml 6-normales wässriges Ammoniak zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wird, bis die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, dass die Hydrolyse vollständig zu Ende verlaufen ist. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Wasserphase wird durch eine Säule geleitet, die 10 ml eines Ionenaustauscherharzes in der V/asserstofform (Markenprodukt Dowex 50) enthält. Die Säule wird zuerst mit Methanol dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird die Säule mit 2-normalem wässrigem Ammoniak eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand in Aethanol gelöst und
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umkristallisiert, wobei man l-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosin erhält.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    10
    1 2
    worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Niederalkyl-
    I1 2'
    aryl bedeuten, R und R , die gleich oder verschieden
    sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen, Ac eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen ist und R* Wasserstoff oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R , falls Ac eine Acylgruppe mit 2 bis 21 Kohlenstoffatomen ist, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 13
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    bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt und Ac, falls R Wasserstoff oder eine Acylg-ruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 22 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt,
    4
    R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino bedeutet, R^ Wasserstoff oder Methyl darstellt und X ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chloridanion ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ac eine, pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 22 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 13 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ac eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe darstellt, die mit R-^ identisch ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel II entspricht, wo-
    1 P 4
    bei R , R und R alle Wasserstoff bedeuten.
  7. 7· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein pharmazeutisch unbedenkliches
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    Salz von 02,2'-Anhydro-l-(3'-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin, 0,2'-Anhydro-l-(3'-O-lignoceroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder 0,2'-Anhydro-l-(3f-O-cerotoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von 02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-O-myristoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
    02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin, 0,2'-Anhydro-l-(3*,5'-di-O-stearoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
    02,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-O-oleoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
    02,2f-Anhydro-l-(3',5'-di-O-arachidoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin, 0 ,2*-Anhydro-l-(3',5'-di-O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin, 0 ,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-cerotoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin, O2,2'-Anhydro-1-(3*,5'-di-O-chaulmoogroyl-ß-D-arabino-
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    furanosyl)-cytosin oder
    0,2'-Anhydro-l-(3',5'-di-O-ligndceroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin ist. .
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ac Acetyl oder Propionyl bedeutet. -
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass sie ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von
    O2,2' -Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5' -O-myristoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
    02,2!-Anhydro-1-(V-O-acetyl-5' -O-palmitoylrß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
    0,2'-Anhydro-l-(3'-O-acetyl-51-0-stearoyl-P-D-arabinofuranosyl)-cytosin/
    0,2' -Anhydro-1-(V -O-acetyl-5' -0-chaulmoogroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
    0,2' -Anhydro-l-(3' -O-acetyl-5* -O-behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin,
    02,2'-Anhydro-l-(3'-O-acetyl-5' -O-arachidoyl-ß-D-arabino furanosyl)-cytosin, ■
    O2,2'-Anhydro-l-(3'-O-acetyl-51-O-lignoceroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder
    0,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-5'-O-cerotoyl-P-D-arabinofuranosyl)-cytosin ist.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von 0 ,2'-Cyclo-
    3 09838/1238
    COPY
    cytidinderivaten der Formel:
    JKOCH
    AcO '
    R5OCH1
    (II)
    R5OCH
    AcO
    (III)
    AcO
    (IV)
    10
    1 2
    worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Niederalkylaryl bedeu- ten, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen, Ac eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen ist und R- Wasserstoff oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgruppe mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R^, falls Ac eine Acylgruppe mit 2 bis 21 Kohlenstoffatomen ist, eine' pharmazeutisch unbedenkliche Acylcruppe mit 13 bis
    30 Kohlenstoffatomen darstellt und Ac, falls R^ Waa-
    309838/1238
    CCPY
    serstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acylgrupp'e mit 22 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt,
    4
    R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxynieder- alkyl, Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Diniederalky!amino oder Acylamino bedeutet, R^ Wasserstoff oder Methyl darstellt und X ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Cytidin- derivat der Formel:
    R5OCH
    worin R , R und RJ die obigen Bedeutungen haben und Z eine Gruppe der Formel:
    309838/1238
    oder ,. oder
    4 c
    darstellt, wobei R und R-7 die obigen Bedeutungen haben
    1 2
    und R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen, wenn Z eine Gruppe der Formel:
    oder
    darstellt, mit einem a-Acyloxyhalogenid der Formel;
    It
    O Ac
    (B)
    worin Ac die obige Bedeutung hat, X' Chlor, Brom oder
    7 R
    Jod darstellt und R' und R , die gleich oder vcrschie-
    309838/1238
    den sein können, Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeu-
    7 8 ten, wobei, falls eines der"Symbole R' und R Aryl oder Alkylaryl darstellt, das andere auch Wasserstoff sein kann, unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt, wo- durch das entsprechende 0 ,2'-Cyclocytidinderivat der Formel II, III bzw. IV erhalten wird.
  12. 12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-9 oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze,
    30983 8/1238
DE19732310285 1972-03-03 1973-03-01 Acylderivate von 0 hoch 2,2'anhydro1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosinen Pending DE2310285A1 (de)

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