DE234741C

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Publication number: DE234741C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 234741 KLASSE 12 o. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 7. Juni 1910 ab.

Es ist bekannt, daß Chloralhydrat neben

seiner sicheren hypnotischen Wirkung viele unangenehme Nebenwirkungen hat, die seine frühere ausgebreitete \^erwendung eingeschränkt

haben.

Als solche Nebenwirkungen sind besonders hervorzuheben die ätzenden Eigenschaften, wodurch der Magen und die Schleimhäute geschädigt werden. Ferner können Lähmungen

ίο des muskulatorischen Apparates des Herzens eintreten, der Blutdruck wird erniedrigt, und bei hohen Dosen kann es zu gefährlichem Kollaps kommen. Sehr lästig ist auch der unangenehme Geschmack des Mittels, der ebenfalls seine Anwendung erschwert.

Es wurden daher vielfache Versuche gemacht, die unangenehmen Eigenschaften des Chloralhydrats zu verbessern, indem man die reaktionsfähige Aldehydgruppe zur Ausführung zählreicher Synthesen benutzte.

Eine von den bekanntesten Verbindungen dieser Art ist das Chloralamid, welches jedoch ebenfalls Nebenwirkungen zeigt und schwächer hypnotisch wirkt.

Die Kondensation von Chloral mit verschiedenen Zuckerarten lieferte auch keine befriedigenden Resultate.

Die von Heffter (Ber. d. D. ehem. Ges. 22, 1050) durch Kondensation von Chloral mit Traubenzucker hergestellte Chloralose und die von Henriot Und Richet dargestellte Arabino - Chloralose wirken zwar stärker hypnotisch als Chloralhydrat, zeigen aber so stark toxische Wirkungen, daß sie kaum noch verwendet werden.

Das von Königs hergestellte Kondensationsprodukt von Chloral mit dem ebenfalls hypnotisch wirkenden Aceton hat nur schwach hypnotische Eigenschaften.

Ein Kondensationsprodukt des Chlorais mit dem gleichfalls als Schlafmittel benutzten Amylenhydrat ist das Dormiol, welches dem Chloralhydrat in seiner Wirkung nahesteht, aber auch dessen unangenehmen Geschmack und schädliche Nebenwirkungen besitzt.

Kondensationsprodukte von Chloral mit anderen hypnotisch wirkenden Stoffen haben keinen Erfolg gehabt.. Das Chloral-Urethan ist wenig zuverlässig und zeigt toxische Wirkung.

Die Verbindung von Chloral mit Acetophenon, welches auch als Hypnotikum benutzt wurde, zeigt merkwürdigerweise keine hypnotische Wirkung.

So läßt sich noch eine große Reihe von Derivaten des Chlorals aufzählen, die alle zu dem Zwecke hergestellt wurden, die unangenehmen Nebenwirkungen des Chloralhydrats zu beseitigen, ohne seine hypnotische Wirkung zu verringern.

Alle diese Bestrebungen hatten jedoch bisher keinen vollen Erfolg. Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen wirken in der Regel nur proportional ihrem Chloralgehalt, also wie ein verdünntes Chloral (Poulsson, Lehrbuch der Pharmakologie, S. 33), oder sie zeigen direkt toxische Eigenschaften.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, durch Kombination von Chloral mit Bromisovaleriansäureamid eine neue Verbindung herzustellen, welche vorzügliche hypnotische Wir- kung zeigt, ohne die schädlichen Eigenschaften des Chlorals zu besitzen.

Aus der Patentschrift 198715 sind schon Verbindungen von Chloral mit Amiden bromsubstituierter Fettsäuren bekannt geworden. Bei diesem Verfahren handelt es sich jedoch nur um Verbindungen hochmolekularer Fettsäuren mit mehr als 12 Atomen Kohlenstoff, wie sie in tierischen oder pflanzlichen Fetten vorkommen. Bei der Kombination von Chloral. mit den Amiden dieser hochmolekularen Fettsäuren oder deren Substitutionsprodukten war natürlich eine Verbesserung der hypnotischen Wirkung nicht erwartet und auch nicht beabsichtigt. Diese Verbindungen wurden vielmehr lediglich zur äußeren Behandlung von Hautkrankheiten dargestellt, wofür sie sich besonders eignen, da sie wegen ihrer Löslichkeit in Fetten und. ölen leicht zu Salben verarbeitet werden können. Als hypnotisch wirkende Mittel kommen sie nicht in Betracht. Dagegen beruht der Wert des gemäß vorliegendem Verfahren erhältlichen Produks auf der Steigerung der hypnotischen Wirkung und der Ausschaltung der Nebenwirkungen bei der Verbindung des Chlorals mit dem Amid der tt-Bromisovaleriansäure.

Das Fehlen der schädlichen Nebenwirkung ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, daß einerseits das Chloral nur langsam im Organismus abgespalten wird, andererseits seine Wirkung auf das Herz durch die Bromisovaleriansäure aufgehoben wird.

Dagegen wird die rein hypnotische Wirkung - des Chlorals offenbar durch die Isopropylgruppe der Bromisovaleriansäure unterstützt, was sich dadurch zeigt, daß Dosen von ι bis I¹Z₂ g (entsprechend 0,5 bis 0,75 Chloral· hydrat) sichere hypnotische Wirkung hervorrufen.

Nachdem, wie ausgeführt, eine große Anzahl vergeblicher Versuche zur Beseitigung der schädlichen Eigenschaften des Chlorals gemacht wurde, und nachdem auch die Kombination von Chloral mit anderen hypnotisch wirkenden Komponenten meistens nur eine Abschwächung der hypnotischen Wirkung bewirkte, ohne sonstige Vorteile zu bieten, war es durchaus nicht vorauszusehen, daß gerade die Verbindung mit dem Amid der Bromisovaleriansäure zu einem Körper führen würde, in welchem die hypnotische Wirkung des Chlorals noch verstärkt erscheint, während die schädlichen Nebenwirkungen ausgeschaltet sind. Die Darstellung geschieht in der Weise, daß man äquimolekulare Mengen von Chloral und Bromisovalerylamid auf dem Wasserbad einige Zeit erwärmt und die erhaltene Schmelze aus heißem Benzol oder Alkohol umkristallisiert.

Beispiel:

10 kg Bromisovalerylamid und 8 kg Chloral werden auf dem Wasserbad V₂ Stunde erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird in etwa 20 bis 30 kg heißem Benzol gelöst, beim Erkalten kristallisiert der größte Teil aus. Der noch in der Mutterlauge befindliche Anteil kann durch Zusatz von Petroläther ausgefällt werden.

Das Bromisovalerylamid-Chloral entspricht

der Formel

3\

CH-CHBr-CO-NH₂ + CCl₃-CHO.

CH₃

Es bildet kleine farblose und geruchlose Kristalle von schwach bitterem Geschmack, die bei 116 bis ii8° nicht ganz ohne Zersetzung schmelzen. Es ist leicht löslich in heißem Benzol und Alkohol, ebenfalls in Äther und Chloroform, dagegen unlöslich in Petroläther und in Wasser.

Claims

80 Patent-Anspruch :

Verfahren zur Darstellung einer Verbindung von Chloral mit einem Säureamid, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolekulare Mengen von Bromisovalerylamid und Chloral zusammenschmilzt.