DE2356830A1 - 1,4,7,10-tetrahydro-4,7-dioxo-12hcyclopentadichinolin-2,9-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
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- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich.-, V.St.A.
1,H,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopentadichinolin-2s9-dicarbonsäurederivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese
Verbindungen enthalten. ^ .- -
Die Erfindung betrifft neue 1,4,7,lO-Tetrahydro-.1! ,7-dioxo-12H-cyclopentadichinolin-2,9-dicarbonsäurederivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arznei-'
mittel, die sie enthalten und die insbesondere zur
prophylaktischen Behandlung von Allergien geeignet sind,
Die neuen Verbindungen können durch die folgende
Formel dargestellt werden: . ·
4 0 9 8 2 3 / 1 T 5
•worin R Wasserstoff, einen niederen Alkyl^est mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Alkalimetall-, Aluminium-, Kalzium- oder Magnesiumion oder
ein von Ammoniak, einem Alkylamin, Äthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan,
D-Threo-2-amino-l-(pnitrophenyl)-l,3-piOpandiol, H,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin,
2-Amino-2-methyl-l-propanol, 2-Amino-2-methy1-1,3-propandiol
oder ajZ-Bis-ChydroxymethylJ-ajZ',2* '-nitrilotriäthanöl
abgeleitetes Amin-Kation darstellt; Z Viasserstoff, einen Phenylrest oder· einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A die Gruppe
.0 OH R1JR2
Il , J , Jp oder Il ist,
-C- RC- RC-R -C-
1 2<
wobei R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
wobei R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
Die vorstehenden Verbindungen (I) können mit pharmazeutischen Trägerstoffen zur oralen, parenterälen, rektalen ■
und lokalen Verabreichung vermischt werden, wobei Verstäuben die bevorzugte Arbeitsweise ist. Die Gemische
eignen sich zur prophylaktischen Behandlung von Menschen
und Säugetieren mit Allergien oder anaphylaktischen Reaktionen
jeder Art, die reagin- oder nicht reaginbedingt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden
Formel I können durch die nachstehenden Strukturformeln
Ia und Ib, die ihre tautomeren Formen zeigen, wiedergegeben
werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen- können
Gemische aller tautomeren Formen sein, v/ob ei der Prozentsatz jedes Tautomeren von der Beschaffenheit von R und
Z, sov/ie der physikalischen Umgebung der Verbindung abhängt.
409823/1154
ROOC-
COOR
Ia
OH
OH:
Ib.
Der Kürze wegen werden die Verbindungen der Formel I nachstehend in der Beschreibung und den Ansprüchen
durch ihre Keto-Form der vorstehenden Strukturformel Ia erläutert.
In den vorstehenden Strukturformeln Ia und Ib ist R ein Wasserstoffatom, ein niederer AlkyIrest mit 1 bis
3 Kohlenstoff atomen, ein Phenylrest., ein Alkalimetall,
Aluminium, Kalzium, Magnesium oder ein Amin-Kation,
das von Ammoniak, einem Alkylamin, Äthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan,
D-Threo-2-amino-l-(pnitrophenyl)-l,3-propandiol,
IJ9N-BiS-(hydroxyäthyl)-piperazin,
2-Amino-2-Inethyl-l-propanolJ 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol
oder 2i2-Bis-(hydroxymethyl)-2i2',2''-nxtrilotrxäthanol
abgeleitet ist; Z ist ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest oder ein niederer Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen und A ist die Gruppe
0 OK 1i o 12
oder
-» Γ'—
c-
ι 2
;ifobex R. und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können.
;ifobex R. und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können.
409823/1154
Die vorliegend angewendeten Bezeichnungen haben die. allgemeine in der Chemie gebräuchliche Bedeutung.
Beispiele für Alkalimetalle sind Lithium, Natrium und Kalium. Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest. Beispiele für niedere Alkylreste mit
H bis 6 Kohlenstoffatomen sind die Butyl.-, Pentyl- und
Hexylreste und ihre isomeren Formen. Beispiele für Alkylamine
sind Monoäthylamin, Monomethylamin, MonopropylaminjMonoisopropylamin,
Diäthylamih, Dimethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tripropylamin
und Triisopropylamin. Beispiele für Amin-Kationen sind alle pharmakologis.ch verträglichen Amin-Kationen,
z.B. das Ammonium-, Methylammonium-, Diäthylammonium-,
Triäthylammonium-, Dimethylammonium-, Dipropylammonium-
oder Triisopröpylammonium-Kation oder von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan,
D-Threo-2-amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol, N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Amino-2-methyl-l-propanol,
2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol
oder 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2,2f,2·'-nitrilotriäthanol
abgeleitete Kationen. Pharmazeutisch verträgliche Salze können aus den freien Säuren der Verbindungen der Formel
I oder aus anderen Salzen hergestellt werden, z.B. durch Metasthese oder Umesterung nach den an sich bekannten, Verfahren.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I
und ihre Zwischenprodukte v/erden gemäß den nachstehend
beschriebenen Verfahren A und B hergestellt.
9823/1154
- — C —
Verfahren A
Die Verbindungen der Formel
COOR
worin A die vorstehende Bedeutung und R die vorstehende
Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat,, werden nach
einem Verfahren hergestellt, das folgende Stufen umfaßt:
(1) Mischen einer entsprechenden Verbindung der Formel
'QOOCC ^» CCOOQ IV ■
worin Q ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder ein Phenylrest ist, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel
H2N
NH2
III
worin A die vorstehende Bedeutung, hat, wodurch eine
entsprechende Verbindung der Formel '-
entsprechende Verbindung der Formel '-
QOOCC
Il
QOOCHC
HCOOQ II
409823/1 15U
entsteht, xvorln Ä und Q die vorstehende Bedeutung haben;
(2)' Erhitzen einer nach Stufe (1) hergestellten Verbindung, wobei eine entsprechende Verbindung der vorstehenden
Formel I entsteht.
Um Verbindungen der Formel
H HOOC
COOH
herzustellen^ worin A die vorstehende Bedeutung hat, wird
eine dritte Stufe benötigt, nämlich die Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung, die in Stufe (2) hergestellt
wurde und folgende· Formel hat:
QOOC
COOQ
worin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, z.B. mit
einem Alkalimetallhydroxid, und anschließende Zugabe
einer starken Säure.
(1) Die erste Stufe des Verfahrens A umfaßt das Mischen eines Acetylendicarbonsäure-dialky!esters oder -diphenylesters
(IV) mit einer Verbindung der Formel III, z.B. einem 2,7-Diaminofluoren, in einem Molverhältnis des erste-
409823/1154
ren Reaktionsteilnehmers (IV) zum letzteren (III) von
etwa 2:12, wobei ein entsprechendes Diaddukt, z,B. ein
Tetraalkyl-2,2t-^"(flu;oren-2,7-diyl)-diiminq7-di-buten-1
dioat (IX)3, entsteht.. Molverhältnisse oberhalb 2:1
(z.B. 3:1 bis 5:l)~slnd ebenfalls anwendbar. Geeignete
Lösungsmittel für die Umsetzung sind Alkanole mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise'1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Benzola Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder jedes
andere Lösungsmittel, das die beiden Reaktionsteilnehmer
(IV" und III) löst j und die Bildung der gewünschten
Verbindung (II) erlaubt. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung leicht bei Raumtemperatur; sievkann jedoch durch
Erhitzen auf etwa 10O0G beschleunigt werden.
(2) In dieser Stufe erfolgt der Ringschluß des in Stufe (1)
hergestellten Diadduktes und die Bildung des gewünschten
Dialky!esters der 1,4,7,10-Tetrahydro-fl,7-dioxo-12H-cyclopenta-/"2,l-g:3,1-g
'_7~dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
indem das Diaddukt (II) bei relativ hoher Temperatur erhitzt wird. Es kann direkt das reine Diaddukt (II) erhitzt werden, vorzugsweise wird es jedoch in ein Lösungsmittel
gegeben, das als Wärmeübertragungsmittel wirken
kann. Jedes Inerte Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt,
wie Mineralöl, Phosphorsäuret.ri-(N,N-dimethyl)-amid/N
(CH3)^3PO, Diphenyläther oder Dowtherm A ® (ein im Handel
erhältliches Gemisch aus Diphenyl und Diphenyläther) ist
•geeignet. Die Ringschlußstufe \tfird vorzugsweise bei Temperaturen
von etwa 220 bis etwa 28ÖOG ausgeführt, obwohl,
falls erwünscht, auch niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet Zierden können. Bevorzugte Lösungsmittel sind
insbesondere Dowtherm A oder Diphenyläther, die etwa bei
250 C sieden und somit beim Erhitzen am, Rückfluß einen
Ringscnluß ermöglichen. (An dieser Stelle des Verfahrens
können an der R-Stellung der Carboxylgruppe verschiedene
4098237 1 1 54
Ester hergestellt werden, z.B. durch eine übliche Umesterungsreaktion.)
Ein Vorteil der erhöhten Temperatur während der Ringschlußstufe
besteht darin, daß jedes in der vorhergehenden Stufe entstandene Addukt, das nicht in der Lage ist,
einen Ring zu bilden, da es sich in trans-Stellung zum Benzolring befindet, während des Erhitzens zu einer cis-Konfiguration
isomerisiert wird und dadurch die Herstellung beträchtlicher Mengen der gewünschten Verbindung
gestattet. Diese trans-Addukte werden in größerer Menge hergestellt, wenn in der Adduktbildungsstufe.ein aprotisches
Lösungsmittel und ein Dialky!ester der Acetylendicarbonsäure
verwendet werden.
(3) In der 3. Stufe des Verfahrens wird ein in Stufe (2) entstandener 2,9-Dicarbonsäureester in seine entsprechende
2,9-Dicarbonsäure (I) umgewandelt, indem er mit einer
Base behandelt wird (z.B. durch Erhitzen des Esters mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxide wie
Natrium- oder Kaliumhydroxid) und dann das Reaktionsgemisch
mit einer starken Säure versetzt wird (z.B. Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen),
wodurch eine feste 2,9-Dicarbonsäure (I) entsteht, die beispielsweise durch-Filtration gesammelt
werden kann. Die so hergestellte Dicarbonsäure (I) kann leicht zu einem entsprechenden Aminsalz oder Alkalimetallderivat
umgewandelt werden, indem die Säure mit 2 Äquivalenten des gewünschten Amins oder Alkalimetalls
in Berührung gebracht und in einer für eine Auflösung ausreichenden Wassermenge erhitzt v/ird. Die kristallinen
Salze können durch Zusatz von Methanol ausgefällt werden.
409823/1154
Verfahren B Die Verbindungen der Formel
worin A, R und Z die vorstehende Bedeutung haben, werden
nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden
Stufen umfaßt: . .
(1) Mischen einer entsprechenden Verbindung der Formel
OZ
> IiI
"QOOCCCHCOOQ IV
worin Q und Z die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart
eines sauren Katalysators, mit einer Verbindung der Formel ■
III
worin A die vorstehende Bedeutung hat, wobei eine der
Formel -
QOOC QOOCZ
CCOOO Il ~. cz-cooo; ix·
409823/1154
entsprechende Verbindung entsteht, worin A, Q und Z die vorstehenden Bedeutungen haben.
(2) Erhitzen des auf diese Weise hergestellten entsprechenden Produktes aus Stufe (1), wobei eine entsprechende
Verbindung der vorstehenden Formel I entsteht
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel
COOH
vrorin A und Z die vorstehende Bedeutung haben, wird eine 3. Stufe benötigt, nämlich die Hydrolyse einer in
Stufe (2) hergestellten Verbindung der Formel
worin A, Q und Z die vorstehende Bedeutung haben, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid a und die anschließende
Zugabe einer starken Säure.
(1) Die 1. Stufe des Verfahrens B umfaßt das Mischen eines Alkalimetallsalzes eines Dialkyl-(oder Diphenyl)-oxalacylates
(IV) mit einem 2,7-Diaminofluoren (III)
in einem Molverhältnis des ersteren (IV*) zum letzteren (III) Reaktionsteilnehmer von mindestens 2:1 in Gegenwart
eines sauren Katalysators, wobei ein entsprechendes DI-409823/115A
addukt, ein Tetraalkyl-2,2'-/"(9-oxof luoren-2,6-diyl)
diimino/-bis-/3-alkyl(oder phenyl)-butendioat? (II1)
entsteht. Molverhältnisse oberhalb 2:1 (z.B. 3:1 bis 5:1) sind ebenfalls anwendbar. Bei Verwendung des Oxaloacylates
(IV) zur Bildung des Diadduktes sollte eine ausreichende Menge Säure gegenwärtig sein, um den Oxaloacylatkohlenstoff
zu protonieren und die Entfernung der Keto-Gruppe in Form von Wasser zu katalysieren. Die
Säure kann ebenso als Lösungsmittel für die beiden Reaktionsmittel
dienen. Zum Beispiel können ivasserfreie
Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure und Buttersäure
verwendet werden. Wenn ein weiteres Reaktionsmittel benötigt wird, um die beiden Reaktionsteilnehmer zu
lösen (oder ein zusätzliches Lösungsmittel erwünscht ist), können Benzol, Toluol, Diäthylather, Dioxan,-Tetrahydrofuran
oder Alkohole mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen
verwendet werden.» Die für die Bildung des Diadduktes notwendige
Zeitspanne hängt von der Reaktionstemperatur ab.
Bei Raumtemperatur geht die Umsetzung ziemlich langsam voran, mit erhöhter Temperatur verringert sich jedoch - - . ·
die Reaktionszeit. Mit Temperaturen von etwa ko bis etwa 70°C
werden annehmbare Reaktionszeiten erreicht, wenn erwünscht, können die Temperaturen auch mehr als 1OO°C betragen.
(2), (3) Diese Stufen des Verfahrens B entsprechen den
Stufen (2) und (3) des vorstehenden Verfahrens A.
Alle durch die vorstehende Formel I dargestellten Verbindungen und ihre Zwischenprodukte können atis ihren entsprechenden
Reaktionsgemischen auf herkömmliche Weise isoliert
werden; wenn z.B. ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wird, wird'das Reaktionsgemisch in Wasser
gegossen und der erhaltene Niederschlag durch Filtration
409823/1154
oder Extraktion mit nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln getrennt. Eine zusätzliche Reinigung der Produkte
kann auf herkömmliche V/eise erreicht werden, z.B. durch EluierungsChromatographie aus einer Adsorptiönssäule
mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat, Äther, Methylenchlorid und Skellysolve B
(Hexane), Geraischen und Kombinationen dieser Lösungsmittel; oder auch durch graduelle EluierungsChromatographie
aus einer Adsorptionssäule mit einem geeigneten Lösungsmrttelgemisch wie Methylenchlorid-Skellysolve B,
Aceton-Skellysolve B und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen (I) haben eine antiallergische (insbesondere antiasthmatische) Wirkung,
indem sie einen positiven passivcutanen anaphylaktischen Test /Passive Cutaneous Anaphylactic (PCA) test_7 bei
Ratten, als dem immunochemischen Gegenstück des menschr
liehen IgE (Reagin), verhindern, was als Zeichen dafür gewertet werden kann, daß sie auch Allergien bei Menschen
verhindern. Diese Wirkung wird ersichtlich, wenn diese Verbindungen bei Ratten auf ihre PCA Reaktionshemmung
hin untersucht werden. Der PCA Versuch ist von I. Mota
in "Immunology", Bd. 5 (1962), S. 11, beschrieben.
Die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalte.n, können als Einheitsdosierungsformen für die Verabreichung an Menschen und Tiere in Form von Tabletten,
Kapseln, Dragees, Suppositorien, Pulvern, Granulaten,
sterilen Parenterallösungen oder -suspensionen, in Orallösungen und -Suspensionen sowie Öl-in-Wasser- oder Wasserin-Öl-Emulsionen
mit einer geeigneten Menge der Verbindung der Formel Ia vorliegen. Die bevorzugte Verabreichungsart ist die Inhalation in die Lunge mittels eines Aerosolsprays
oder Pulvers zur Verstäubung.
409823/115
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder,
flüssige Einheitsdosierungsfornien hergestellt werden.
Zur Herstellung von festen Gemischen wie Tabletten wird die Verbindung der Formel .Ia mit herkömmlichen Bestandteilen wie Tale, Magnesiums^earat, Dikalziumphosphat,
Magnesium-aluminium-silikat, Kalziumsulfat, Stärke,
Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und Stoffen mit
ähnlicher Punktion als pharmazeutischen Streekmitteln
und Trägerstoffen gemischt. Kapseln werden hergestellt, indem die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt wird, und das-Gerais-ch in eine
Hartgelatinekapsel von angemessene'r Größe gefüllt wird. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellt« .
flüssige Einheitsdosierungsfornien hergestellt werden.
Zur Herstellung von festen Gemischen wie Tabletten wird die Verbindung der Formel .Ia mit herkömmlichen Bestandteilen wie Tale, Magnesiums^earat, Dikalziumphosphat,
Magnesium-aluminium-silikat, Kalziumsulfat, Stärke,
Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und Stoffen mit
ähnlicher Punktion als pharmazeutischen Streekmitteln
und Trägerstoffen gemischt. Kapseln werden hergestellt, indem die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt wird, und das-Gerais-ch in eine
Hartgelatinekapsel von angemessene'r Größe gefüllt wird. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellt« .
Flüssige Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung,
wie Sirups, Elixiere und Suspensionen, können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in
einem wäßrigen Lösungsmittel mit Zucker, aromatischen
Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln gelöst Werden, wodurch ein Sirup entsteht* Ein Elixier wird unter Verwendung eines xtfäßrigen alkoholischen Trägers (Äthanol), geeigneter Süßstoffe, wie Zucker und Saccharin," und eines aromatischen Geschmacksstoffes hergestellt.
Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln gelöst Werden, wodurch ein Sirup entsteht* Ein Elixier wird unter Verwendung eines xtfäßrigen alkoholischen Trägers (Äthanol), geeigneter Süßstoffe, wie Zucker und Saccharin," und eines aromatischen Geschmacksstoffes hergestellt.
Suspensionen können mit einem Sirup-Träger unter Verwendung eines Suspensionsmittels, wie Akaziengummi, Traganth
oder Methylcellulose, hergestellt werden.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen
hergestellt,._ indem die Verbindung und
4Q9823/115A
.ein steriler Träger, vorzugsweise Wasser, verwendet
werden. Die Verbindung kann in dem Trägerstoff entweder suspendiert oder gelöst werden, je nachdem, welcher
Träger und welche Konzentration verwendet werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Injektionswasser
gelöst und filtersterilisiert werden, bevor sie in eine geeignete Phiole oder Ampulle gegeben und
verschlossen wird. Adjuvantien wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel·
und Puffersübstanzen können in geeigneter
Weise in dem Trägermittel gelöst werden. Um die Haltbarkeit des Mittels zu erhöhen, kann das Mittel nach dem
Einfüllen in die Ampulle gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Die Ampulle mit dem gefriergetrockneten
Pulver wird dann geschlossen und eine Begleitampulle mit Injektionswasser wird für die Vervrendung mitgeliefert.
Parenteralsuspensionen werden praktisch auf gleiche Weise hergestellt, mit dem Unterschied, daß die
Verbindung in dem Trägermittel suspendiert und nicht gelöst wird, und daß die Sterilisation nicht durch Filtration
erfolgen kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Kontakt mit Äthylenoxid
sterilisiert werden. Vorzugsweise wird dem Gemisch ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel zugesetzt,
um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Bevorzugte Gemische sind die Lungenlnhalationsmittel,
die eine wasserlösliche Form einer Verbindung der Formel
Ia enthalten.
Es gibt drei Grundarten von Inhalationsmitteln: 1) ein Pulvergemisch, vorzugsweise mikrofein pulverisiert;
2) eine wäßrige Lösung, die mit einem Zerstäuber ver-
409823/1154
sprüht wird; 3) ein Aerosolspray mit einem flüchtigen
Treibgas in einem unter Druck stehenden Behälter.
Die Pulver werden relativ einfach hergestellt, indem
eine Verbindung der Formel mit einer festen Base, die für das Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise Laktose, gemischt wird. Die Pulver werden in eine spezielle
,Vorrichtung gepackt, die bei Inhalation durch den Mund eine
vorher bestimmte Menge Pulver ausströmt.
Wäßrige Lösungen werden hergestellt, indem die Verbindung
der Formel Ia in Wasser gelöst und mit Salz versetzt wird,
wodurch eine isotonisehe Lösung entsteht, die· durch
Puffern einen inhalationsverträglichen pH-Wert erhält. Diese Lösungen werden in einem Sprühgerät oder Zerstäuber
dispergiert und unter Einatmen in den Mund gesprüht.
Aerosolsprays werden hergestellt, indem eine Verbindung
der Formel I in Wasser oder Äthanol gelöst und mit einem
flüchtigen Treibgas gemischt wird. Dieses Gemisch wird,
in einen unter Druck stehenden Behälter gefüllt, der mit einem Meßventil versehen ist, das nur eine vorher bestimmte
Menge des Mittels freigibt. . " .
Das verwendete verflüssigte Treibgas hat bei atmosphärischem
Druck einen Siedepunkt unter l8°C. Bei Aerosolgemischen
für die Vervrendung im medizinischen Bereich ,sollte
das verflüssigte Treibgas nicht toxisch sein. Zu den
geeigneten verflüssigten Treibgasen gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Pentan,
oder ein niederes Allylchlorid wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Die am besten geeigneten verflüssigten Treibgase
sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen
409823/1154
Alkane, z.B. diejenigen, die unter dem Warenzeichen "Freon" und "Genetron" verkauft werden. Mischungen der
vorstehend genannten Treibgase können in geeigneter Weise ebenfalls angewendet werden. Beispiele für diese
Treibgase sind Dichlö^Fluormethan ("Freon.12"), Dichlortetrafluoräthan
("Freon 114"), Trichlormonofluormethan ("Freon 11"), Dichlormonofluormethan ("Freon 21"), Mo.nochlordifluormethan
("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113"), Difluoräthan (Genetron 142-A") und Monochlortrifluormethan
("Freon 13")·
Die hier verwendete Bezeichnung "Einheitsdosierungsform"
betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Menschen und Tiere geeignet
sind. Jede Einheit enthält zusammen mit dem benötigten pharmazeutischen Streckmittel, Träger oder Lösungsmittel
eine bestimmte Menge Wirkstoff, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Die
Einzelheiten der Einheitsdosierungsformen ergeben sich aus a) den individuellen Eigenschaften des Wirkstoffs
und der zu erzielenden Wirkung und b) aus den technischen Beschränkungen bei der Formulierung eines derartigen Wirkstoffes
für die Verwendung bei Menschen und Tieren, wie im einzelnen in dieser Beschreibung dargelegt ist. Beispiele
für geeignete Einheitsdosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Pulverpäckchen,
Granulate, Oblaten, Gelatinekapseln, Tee- oder Eßlöffelmengen, Tropfflaschchen, Ampullen, Phiolen, Aerosolsprays
mit bemessenen Ausströmungsmengen, vielfältige Nebenarten jeder der vorstehenden Formen und andere beschriebene
Formen.
Die Dosierung der Verbindung zur Behandlung hängt von
409823/ 1154
der Verabreichungsart und der Wirksamkeit der einzelnen
Verbindung ab. Für eine-parenteral oder durch Inhalation
zu verabreichende Einzeldosis umfaßt eine Dosierungsmenge
von 0,01 bis 50 mg den gesamten Wirkungsbereich zur
Verhinderung von "Allergien, gegen die diese Mittel anwendbar
sind..Die zu verabreichende Dosierung kann bis zu vieT Mal täglich wiederholt werden. Wenn jedoch eine
Wiederholung der Behandlung nötig ist, sollte die zweite
Dosierungsmenge vorzugsweise auf 0,5 bis.20 % der vorstehenden
Dosierüngsmenge reduziert werden., genauer auf 1 bis 20 % der vorstehenden Dosier-ungsmenge.' Auf diese
Weise kann eine ständige Allergieprophylaxe geschaffen werden. Die reduzierte-Dosis wird so lange genommen, bis
sie keinen wirksamen Schutz mehr bietet. Dann muß die
größere Dosierung wiederholt werden, worauf wieder die
reduzierte Dosierung erfolgt. Ein Beispiel für einen solchen Dosierungsplan lautet wie folgt: Ein Asthmatiker
inhaliert 0,5 mg l,4,7,lQ-Teträhydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2
,1-g: 3 ,^-g'J^-dichinolin-^ ,9-dicarbonsäure (I).
Nach einer Zeitspanne von 4 Stunden inhaliert er 0,05 mg
der gleichen Verbindung und alle 4 bis. 6 Stunden danach
inhaliert er 0,05 mg der gleichen Verbindung, bis keine
Asthmaprophylaxe mehr besteht. Der Asthmatiker inhaliert dann wieder 0,5 mg der gleichen Verbindung, und-4 bis 6
Stunden später reduziert er die Inhalationsdosierung auf
0,05 mg. Der Dosierungsplan verläuft in gleicher Weise
weiter. Die Oraldosierung-beträgt etwa 0,1 bis 500 mg in
einer einzigen Dosis. . v
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Chemische an
Menschen und Tiere schafft ein Verfahren zur prophylaktischen
Behandlung von Allergien oder allen anaphylaktischen
Reaktionen, die. reagin- oder nicht reaginpedingt sind. Das
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heißt, wenn diese Mittel dem Allergiker vor dem Kontakt mit Substanzen (Antigenen), auf die er allergisch reagiert
, verabreicht werden, wird eine allergische Reaktion verhindert, die sonst auftreten würde.
Dieses Verfahren kann z.B. zur prophylaktischen Behandlung
von chronischen Affektionen wie Bronchialasthma,
allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heuschnupfen, Urticaria und autoimmunen Krankheiten verwendet werden.
allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heuschnupfen, Urticaria und autoimmunen Krankheiten verwendet werden.
Präparat 1 . 2,7-Diaminofluoren-9-äthyl-9-ol (III)
Eine Suspension von 2,7-Diaminofluoren-9-on (III)
(Herstellung s. Ann. 390, S. 225) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde vorsichtig mit 32 ml einer 3 m Ätherlösung
von Äthylmagnesiumbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann etwa 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann in ein Gemisch aus Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Das feste 2,7-Diaminofluoren-9-äthyl-9~ol (HI) wurde durch Filtration gesammelt.
(Herstellung s. Ann. 390, S. 225) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde vorsichtig mit 32 ml einer 3 m Ätherlösung
von Äthylmagnesiumbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann etwa 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann in ein Gemisch aus Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Das feste 2,7-Diaminofluoren-9-äthyl-9~ol (HI) wurde durch Filtration gesammelt.
Wenn man die Arbeitsweise von Präparat 1 mit einer
äquivalenten Menge einer der folgenden Grignardverbindungen durchführt:
äquivalenten Menge einer der folgenden Grignardverbindungen durchführt:
(1) Methylmagnesiumbromid,
(2) Propy!magnesiumbromide
(3) Isopropy!magnesiumfluoride
(4) Butylmagnesiumbroraid,
(5) Isobuty!magnesiumjodid,
(6) sek. Butyimagnesiumbromid,
(7) t. Buty!magnesiumchlorid,
(8) Pentylmagnesiumbromid,
(9) Isopentylmagnesiumbromid,
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(10) t., Penty!.magnesiumchlorid j
(11) Hexylmagnesiumbromidj usw,
so erhält man entsprechend:
(1) 2,7-Diaminofluoren-g-methyl-g-öl (III),
(2) 2,7-Diaminofluoren-9-propyl-9-ol (III),
(3) 2,7-DiamInofluoren-9-isopropyl-9-ol (III),
(4) 2,7~Diaminofluoren-9-butyl-9-ol (III),
(5) ■ 2i7-Diaminofluoren-9-isobutyl-9-ol (III),
(6) 2,7-Diaminofluoren-9-sek. butyl-9-01 (IH), "
(7) 2,7-Diaminofluoren-9-t.butyi-9-ol (III),
(8) 2,7-Diaminofluoren-9-pentyl-9-ol (III),
(9) 2,7-Diaminofluoren-9-isopentyI-9-oI (III),
(10) 2,7-Diaminofluoren-9-t.pentyl-9-ol (III),
(11) 2,7-Diaminofluoren-9-hexyl-9-ol (III), usw,
Präparat 2 2',7-Diamino-9-äthylidenfluoren (III)
2 g 2,7-Diamino-9-äthy 1-9-/(111) (nach dem vorstehenden
Präparat 1 erhalten) wurden In 250 ml Benzol mit einem
Gehalt von 0,1 g p-Toluolsulfonsäure als Katalysator
unter ständiger Entfernung des Wassers am Rückfluß erhitzt. Nachdem die theoretische Menge Wasser gesammelt worden
war, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwa 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
.und mit etwa 100 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei 2,7-Diamino-9-äthylidenfluoren
erhalten wurde.
Wenn man bei der Arbeitsweise von Präparat 2 anstelle des
2,7-Diamino-9-äthyl~9-ols (III) eines der folgenden 2,7-Diamino-9-alkyl-9-ole (III) verwendet:
4 0 9 8 2 3/1154
(1) 2,7-Diamino-9-propyl-9-ol (III),
(2) 2,7-Diamino-9-butyl-9-ol (III),
(3) 2,7-Diamino-9-isobutyl-9-oi (III),
(4) 2,7-Diamino-9-pentyl-9-ol (III),
(5) 2,7-Diamino-9-isopentyl-9-ol (III),
(6) 2,7-Diamino-9-hexyl-9-ol (III),
(7) 2,7-Diamino-9-isohexyl-9-ol (III), usw.,
so erhält man entsprechend:
(1) 2,7-Diamino-9-propylidenfluoren (III),
(2) 2,7-Diamino-9-butylidenfluoren (III),
(3) 2,7-Diamino-9-isobutylidenfluoren (III),
(4) 2,7-Diamino~9-pentylidenfluoren (III),
(5) 2,7~Diamino-9""isopentylidenfluoren (III),
(6) 2,7-Diamino-9-hexylidenfluoren (III),
(7) 2,7-DIamino-9-isohexylide'nfluoren (III), usw..
Präparat 3 2,T-Diamino-g-äthylfluoren (III)
Eine Suspension aus 2 g 2,7-Diamino-9-äthylidenfluoren
(III) (nach dem vorstehenden Präparat 2 hergestellt) und 0,1 g eines Katalysators aus 5 % Palladium auf Kohle
in 200 ml Methanol wurde bei einem Druck von 2,8l kg/cm unter Viasserstoff bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme
geschüttelt. Nach dem Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wurde 2·,7-Diaminofluoren (III) erhalten.
V/enn man bei der Arbeitsweise von Präparat 3 anstelle des 2,7-Diamino-9-äthylidenfluorens (III) eines der folgenden 2,7-Diamino-9-alkylidenfluorene (III) verwendet:
409823/1154
(1) 2,7-Diamino-9-propylidenfluoren (III),
. (2-) 2,7-DiaTnino-9-butylidenfluoren (III),
(3) 2,7-Diaminö'-9""isopentylidenfluoren (III),
(4) 2,7~Diamino-9-hexylidenfluoren XlII),. usw.,
so erhält man entsprechend:
(.1) 2J7-Diamino-9-propylfluoren (III),
(2) 2,7-Diamino-9-butylfluoren (III),
(3) 2,7-Diamino-9-isopentylfluoren (III),
(4) . 2,7-Diamino-9-hexylfluoren (III), usw..
Präparat H 2,7-Diamino-9-äthyl-9-methylfluoren (III)
Eine Äther lösung von-2 g 2,7-.Diaraino-9~äthylfluoren (ill)
(nach Präparat .3 hergestellt),wurde mit einem Überschuß
Butyllithium (1,6 ml in Hexan) behandelt» Das Reaktionsgemis'ch
wurde unter Hühren mit Methyljodid versetzt,
eine Stunde weiter gerührt und dann in Eiswässer gegossen.
Das erhaltene. Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt,
wobei das ^,J-Diamino-g^athyl-g-methylfluoren (III)
erhalten würde. -■■--·'_
Wenn man bei der Arbeitsweise von-Präparat 4 anstelle
des 2,7-Diamino-9-äthylfluorens (III)-und des Methyljodids
eines der folgenden 2,7-Diamino~9-alky!fluorene (III)
verwendet:
(1) ■2>7-Diamino-9-niethylfluoren (TII) und Propy 1*·
jodid,
(2) 2,7-Diamino-9-butylfluoren (III) und Methylj
odid, '
(3) 2,7-Diamino-9-propylfluoren (III) und Pentyljodid,
■
4098 23/ 1 1..5A
(1O 2,7-Diamino-9-pentylfluoren (III) und Butyl-
jodid,
(5) 2j7-Diamino-9-isohexylfluoren (III) und
(5) 2j7-Diamino-9-isohexylfluoren (III) und
Isobutyljodid, usw.,
so erhält man entsprechend:
so erhält man entsprechend:
(1) 2,7-Diamino-9-methyl-9-propylfluoren (III),
(2) 2,7-Diamino-9-butyl-9-methylfluoren (III),
(3) 2,7-Diamino-9-pentyl-9-propylfluoren (III),
(4) 2,7-Diamino-9-butyl-9-pentylfluoren (III),
(5) 2,7-Diamino-9-isobutyl-9-isohexylfluoren (III),
usw..
Beispiel 1 1,4,7, lO-Tetrahydro-*!, 7,12-^x0X0-1211-
cy clopent a-/2 ,1-g: 3 , 4-g'^-diciiinolin-2,9-dicarbonsäure
(I)
Teil A •Tetramethyl-2,2t-/*(9-oxoriuoren-2,7-
diyl)-diiminq7-dibutendioat (II)
7 g Acetylendicarbonsäure-dimethylester (IV) (Herstellung
s. Org. Synthesis ^2_, 55) wurden langsam einem Gemisch aus
5 g 2,7-Diaminofluoren-9-on (III) (hergestellt wie in Ann. 390, 225) und 100 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Aceton umkristallisiert, wobei 7 g
Tetramethy1-2,2'-£(9-oxofluoren-2,7-diyl)-diimino/-dibutendioat
(II) in Form rötlich-brauner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 158 bis l6l C erhalten wurden.
Analyse, berechnet für: C25H22O9N2: C 60,73; H ^9;
N 5,67
gefunden: C 6O,37; H 4,58;
N 5,60.
409823/115 4
Teil B l,ilJ7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-i2H-
cyclopenta/"2Jl-g:3,it-glJ-dichinoliri-2,9-dicarbonsäiire-dimethy
!ester (Ί)
100 ml Dowtherm A wurden vorsichtig unter Erhitzen am
Rückfluß bei 250° C mit 2g der im vorstehenden Teil A
erhaltenen Verbindung (II) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 5 Minuten 'am Rückfluß erhitzt und dann
auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen; der Peststoff
wog 1,4 g und hatte einen Schmelzpunkt oberhalb
3100C. Die geringe Löslichkeit dieser Verbindung in üblichen
organischen Lösungsmitteln schlorß eine sinnvolle
Elementaranalyse aus. · Das IR-Absorptionsspektrum (Nujol)
stimmte mit dem erwarteten Produkt, d.h. 1,4,7jlO-Tetrahydro-4,7,
IS-trioxo-liH-cyclopenta-ZZjl-g: ^,^-g'J-dichinolin-Zjg-dicarbonsäure-dimethylester
überein.
Teil C Dinatriumsalz von l,4,7,10-Tetrahydro-i},7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:
3,4-g'J-di-
-chinolin-2,9-dicarbonsäure (I)
i g des im vorstehenden Teil B entstandenen Diesters (I)
wurde 1 Stunde in 10 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei das Dinatriumsalz
von l,ίl,7,10-Tetrahydro-ί},7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3s4-gl_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) erhalten vmrde.
Teil D lJ4,7,10-T;etrabydro-A,7,12-triO'XQ-12H--
cyclopenta-/2,1-g: 3,1+-g'J-dichinolin-2,9-
- dicarbonsäure (I) . '
Die im vorstehenden Tell C erhaltene abgekühlte Lösung
4 09823/115 4 -
der Dinatriumverbindung wurde mit konzentrierter Salzsäure
auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei 1 g 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/S,
l-g: 3, 4-g fJ-dh~
chinolin-2,9~dicarbonsäure (I) erhalten wurde:
,Beispiel 2 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-
cyclopenta-Z^jl-g^j^-glT-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I)
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Acetylendicarbonsäure-diäthylester (IV)
(Herstellung s. J. Chem. Soc. 678, S. 1948) anstelle des in Teil A verwendeten Acetylendicarbonsäure-dimethylesters
wurden Tetraäthyl-2,2 !-/"(9-oxofluoren-2,7-diyl)-diimino7-dibutendioat
(II), der Diäthylather von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,
_12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g: 3,4-gf_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I), das Dinatriumsalz von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3,4-gtJ-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) und 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:
3, 4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten.
Beispiel 3 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-
cyclopenta-/2,1-g:3,^-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I)
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Acetylendicarbonsäure-dipropylester (IV)
(Herstellung s. J. Chem. Soc. 678,S. 1948) als einem der Ausgangsmaterialien in Teil A und Kaliumhydroxid anstelle
von Natriumhydroxid in Teil C wurden Tetrapropy1-2,2'-Z"(9-oxofluorenr2,7-diyl)-diiminc7-dibutendioat
(II), der Dipropylester von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-
40982 3/1154
cyclopenta-/2,1-g: 3^ 4-gJ^-di chin oliri--2,.9~dicariDonsäure.
(I), das Dikaliumsalz von ^,4-,7,10-Tetrahyclrq-4,7,1.2-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3
>^-^V-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (Γ) und l,1i>7,10-Tetrahydro-1l>7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3,4-gV-dichinolin-2,g-dicarbonsäure
(I) erhalten.
Beispiel 4-/ 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-
. cyclopenta-^ 2", 1-g: 3,4-gl7-di chinolin-.
2,9-dicarbonsäure (I)
Nach der Arbeitsweise von Beispie'l 1, jedoch unter Verwendung
von 2,7-Diatninofluoren (III) (Herstellung s. Ber.
64, S. 1793) in Teil A, wurden Tetramethyl-2,2'-/(fluoren-2,7-diyl)-diiminö7-di-butendioat
(II), der Dimethylester von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:
3,4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I), das Dinatriumsalz
von 1,4^7,10'-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopentar
/2,l-g:3,4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbonscäure (I) ,und
-l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta--/2,l-g:
3,4-gf -7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten.
Beispiel 5 l,4,7,lQ-Tetrahydro-4,7-dioxo-l2-ol-
12H-cyclopenta-/2, l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I)
Mach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ver-.
Wendung von Acetylendicarbonsäure-diisopropylester (IV)
(Herstellung s. J. Chem. Soc, 678, S. 1948) und 2,7-Diaminofluoren-.9-ol
(III) (Herstellung s. Ann. Chim. l4, S. 14,5-) als Aus gangs materialien in Teil A, wurden
Tetraisopropyl-2,2'-/,(f luoren-9-öl-2,7-diyl)-diimino_/-dibutendioat
(II), der Diisopropylester von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-ol-12H-cyclopen.ta-/2,l-g:3,4-gy-
409823/1154
- 'd6 -
dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I),.das Dinatriumsalz von
1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-310X0-12-01-12H-cyclopenta£2,lgO^-g'^-dichinolin-Z^-dicarbonsäure
(I) und 1,4,7,10-' Tetrahydro- 4,7-dioxo-12-ol- 12H- cyclopenta- /2,l~g:3,4-g 1J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) erhalten.
•Beispiel 6 1,4,7,10-Tetrahydro-437-dioxo-12-methyl-12-ol-121l·-cyclopenta-/2,l-ε:
3,4-gl_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Acetylendicarbonsäure-dibutylester (IV) ■
(Herstellung s. J. Chem. Soc, 678, S. 1948) und 2,7-Diamino-f
luoren-9-niethyl-9-ol. (III) (nach dem vorstehenden
Verfahren für Präparat 1 hergestellt) als Ausgangsmaterialien in Teil A, wurden Tetrabutyl-2,2 '-/"(fluoren-'9-methyl-9-ol-2-J7-diyl)-diimino_7-dibutendioat
(II), der Dibutylester von !^^,lO-Tetrahydro-Jl^-dioxo-^-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g'_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I), das Dinatriumsalz von !,^^,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methy1-12-01-12H-CyClOPe^a-/2,1-g:
3,4-g'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) und 1,4,7,10- ;
Tetrahydro-4 j7-dioxo-12-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/l,2-g-:3-,4-gl -7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) erhalten.
Beispiel 7 1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyl-
12-ol-12H-cyclopenta-/2,l-g:334-g'J-dichinolin-2,9~dicarbonsäure
(I)
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von 2,7-Diaminofluoren-9-äthyl~9-ol (III)
(nach dem vorstehenden Verfahren für Präparat 1 erhalten)
anstelle des in Teil A verwendeten 2,7~Diaminofluoren-9-
3/1154
ons (III)..wurde- !,il'jTalO
12-ol-12H-cyclopenta-/2;,l-g:3J i}-g'J-diehinolin-2,9-dicarbonsäure erhalten.
12-ol-12H-cyclopenta-/2;,l-g:3J i}-g'J-diehinolin-2,9-dicarbonsäure erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung
von 2,7-Diaiainofluoren-9-isöpropyl-9-ol (III)
wurde 1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-isopropyl-12-ol- ;
12H-cyclopenta-/23l—g:3,It-sl7-dichinolin-2>9-dicarbonsäure
(I) erhalten. , ν
Beispiel 8 ls i»>7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyliden
-2H-cyclopenta-72 ,l-g:3,ii-gl7~dichinolin-
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,7-Diamino-9-äthylidenfluoren (III) (nach.
dem.vorstehenden Verfahren für Präparat 2 erhalten) anstelle
des 2,7-Diamino-fluoren-9-ons in Teil A (III) wurde l,ίl>7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyliden-12H-cyclopenta-/"-2,1-g:3,4-gt_/-dichinolin-2,9-dicafbonsäure
(I) erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung
von 2,.7-Diamino-9-propylidenfluoren (III) wurde
1,4,7,1G-Tetrahydro-437-dioxo-12-propyliden-12H-cyclopenta-/.2,l-g:3,4-gV7~dichinolin-2,9~dicarbonsäure
(I) erhalten.
Beispiel 9 l34,7,10-Tetrahydro-4;,7-dioxo-12-äthyl-
12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g!7-dichinolin-239~öicarbonsäure
(I)
Mach der Arbeitswelse von Beispiel Ί, jedoch unter Verwendung
von 2a7-Diamino-9-äthylfluoren (III) (nach dem
vorstehenden. Verfahren für Präparat 3 erhalten) anstelle des 2,7-Diarninofluoren-9-ons (III) in Teil A wurde 1,4,10-
409823/1154
Tetrahydro- 4 ^-dioxo-^-äthyl- 12H- cy c lopent a/2,1-g:
3,4-g'_7-dichinolin-dicarbonsäure erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9> jedoch unter Verwendung von 2,7-Diamino-9-isopropylfluoren (III), wurde
•penta-/2,1-g:3,4-gi7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure erhalten.
Beispiel 10 1 * 1J, 7, lO-Tetrahydro-4,7~dioxo-12-äthy 1-
12-methyl-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I)
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,7-Diamino-9-äthyl-9-niethylfluoren (III)
(nach dem vorstehenden Verfahren für Präparat 4 erhalten)
anstelle des 2,.7-Diaminofluoren-9-ons (III) in Teil A
wurde 1,4,7,10-Tetrahydro-2! s 7-dioxo-12-äthy 1-12-methy 1-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,1i-g!7~dicninolin'"2,9~clicarbonsäure
(I) erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung
von 297-Diamino-9-niethyl-9-propylfluoren (III)
wurde 1,4,7', lO-Tetrahydro-1!, 7-dioxo-12-methy 1-12-propy 1-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g'J7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
erhalten.
Beispiel 11 Di(tris-hydroxymethyl)-methylammonium- ■
salz von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7s12-trioxo-12
12H-cyclopenta/2,l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I)
10 ml Wasser wurden mit 1 g 1 3h , 7,10-Tetrahydro-i}, 7, 12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3,4-g
^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) (wie in Beispiel 1 hergestellt) versetzt.
■Hierzu wurden 0,77 g Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan ge-
4 0 9-8 23/115A
geben. Das Gemisch wurde einige Minuten erhitzt, bis
die Peststoffe vollkommen gelöst waren. Das kristalline
Di-Ctris-Chydroxymethyl))-methylammoniumsalz von 1,4,7,
lO-Tetrahydro-4, 7', 12-trioxo-12H-cy clopenta-Z2,1-g: 33 4-g 1J-di
chin ο iin-2-, 9-di carbonsäure wurde durch Zusatz von
Methanol zu dem Gemisch ausgefällt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung
eines der folgenden Ausgangsstoffe anstelle der 1, 4 ,7,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy clopenta*-V2,1-g:3j4-g'_/-äichinolin-2,9~dicarbonsäure
wurden:
(1) !,!»,T^l'O-TeträbydrO-iJ./T-diQxb-iaH-ßyolopenta-ZS,!-
g: •3jit-gL7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I),
(2) 1,k,7, ■ 10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-ol-l2H-cy clopenta-/2al-g:3J4-gl7rdichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I), .
( 3) 1,4 ,7, lO-T.etrahydro-4 , 7-dioxo-l2-Tnethy" 1-12-O1-12H- ;
cyclopenta-^2,l-g.:334-g'J7-dichinolin-2J9~dicarbonsäure (I),
(4) l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyliden-12H-.
cyclopenta-^2,l-g:3s4-gJj7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)
und ■ . ■
(5) Di (tris-hydrOxyme thy 1) -me thy lammonium-1,4,- 7,10- tetrahydro-
4, 7rdioxQ-12-methy.l-:l-2-prop.y-l-l2H- cyclopenta-/"^->
ΙΕ :3,4-g0.-dichinolin-Sj^-dicarbonsäure (I).
Nach der Arbeitsweise des unmittelbar vorstehenden Abschnittes und des Beispiels 11, jedoch unter Verwendung'
eines der folgenden Amine, anstelle des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethans
(wenn nötig oder erwünscht in einem geeigneten, dafür bekannten Lösungsmittel): Methylamin,
Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Diethylamin,
Triäthylamin, Propylamin, Dipropylamin, Tripropylamin,
isopropylamin, Diisopropylamin, Triisopropylamin, Äthanoiamin,
D-iThreo*-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-i,3-prppandiol,
■409823/1154
N,N-Bis#-(hydroxyäthyl)-piperazin,. 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
2-Amino-2-methyl-l,3-prOpandiol oder 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2,2·2"-nitrilo-triäthanol
wurden die entsprechenden substituierten Diammoniumsalze von
1,4,7,lO-Tetrahydro-^y-dioxQ- (bzw. 4,7,12-trioxo, 4,7-dioxo-12-ol,
4,7-dioxo-12-alkyl-12-ol, 4,7-dioxo-12-alkyliden
oder 4,7-dioxo-12-dialkyl) -12H-cyelopenta/2,lg:3,1t-g'J?dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) erhalten.
Eine Menge von 10 000 Tabletten, jeweils 0,1 rag l,4,7,10-Tetrahydrb-4,7,12:-trioxo-12H-cyclopenta-/2,lg:3,4-g|_7-dichinölin-2,9-dicarbonsäure
enthaltend, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:
1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3J4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I). " Ig
Dikalziumphosphat . 15ÖO g
Methylcellulose, U.S.P. (15 cps.) - 60 g
Talcum 150 g
Maisstärke 200 g
Kalziumstearat 12 g
Die Verbindung wurde mit dem Dikalziumphosphat" gut gemischt, mit einer 7,5 $-igen MethyIcelIuIoselösung in
Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,38 mm gegeben und sorgfältig getrocknet. Das trokkene
Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm passiert, gründlich mit Talg, Stärke und
Kalziumstearat gemischt und zu Tabletten gepreßt.
409823/1154
- . . - 31 - : ■.'■■■-
Diese Tabletten sind bei einer Dosierung von 1 Tablette
alle k Stunden zur Verhinderung von Heuschnupfen geeignet.
Beispiel 13 · "
Eintausend zweiteilige Hartgelatinekapseln, jeweils 100 mg
1,4,7 s lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy clopent a-Z"2,1-g:354-gl -7-dichinolin-239-dicarbonsäure
(I) enthaltend, wurden mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen gefüllt:
l,4,7,10-Tetrahydro-4i7,12-trioxo-12H-cy
c lop ent a- [2 , 1 - g: 3,4 - g 'J -d i c hin ο lin 2^9~dicarbonsäure
(I), mikropulverisiert . 100 g
Talcum . . 100 g
Magnesiumstearat . 10 g
Die Bestandteile werden gut gemischt und in Kapseln von geeigneter Größe gefüllt. " - - .
Auf diese Weise hergestellte Kapseln sind bei einer Dosierung von einer Kapsel alle sechs Stunden zur Verhinderung
von Bronchialasthmaanfallen geeignet.
Eintausend Tabletten, jeweils 500 mg 1,4,7s10-Tetrahydro-2J
57 3 12-trioxo-12H-eyclopenta-Z2 Λ 1-g: 3;, ^-g'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) enthaltend, wurden aus den folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:
409823/1154 , .
r 32 - '[-
1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g'7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) · 500 g
Mikrokristalline Cellulose NF 120 g
Stärke · 16 g
Magnesiumstearatpulver 4 g
Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt, und zu Tabletten mit einem Gewicht von 640 mg gepreßt.
Die Tabletten sind bei Jeiner Dosierung von 1 Tablette
vor den Mahlzeiten zum Schutz von Nahrungsmittelallergie geeignet.
Ein steriles Präparat zur intramuskulären Injektion mit
einem Gehalt von 1 mg 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7j,12-trioxo-12H-cy
clopent a-^2,1-g: 3,4-g 'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) pro Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
l,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy
clopenta-r2, l-g: 3,4-g'_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) Ig
Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1,5 g
Propylparaben 0,5 g
Baumwollsamenöl auf 1000 ml
Dieses sterile Präparat eignet sich zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis unter Anwendung von
1 ml des Präparates.
409823/1154
Beispiel 16 -' Wäßrige Lösung
.600 ml einer wäßrigen Lösung mit einem-'-Gehalt von 0,1 mg
des Tris-(hydroxymethyl)-amxnomethansalzes von 1,4,7,10-Tetrahy
dro-4^7 ,la-trioxo-l^H- cyclopenta- ^2, 1-g:3,4-g -'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
(I) pro ml wurden wie folgt hergestellt:
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-%,7,12'-trioxo-12H-cyclopenta-/2?l-Γ
. '
saure (I) 60 mg
Natriumchlorid ' ■ 5 40Ö mg
Injektionswasser . ' auf 600 ml
Das Wirkstoffsalζ und das Natriumchlorid wurden in so viel
Wasser gelöst, daß eine Gesamtmenge von 600 ml erhalten
wurdej und filtersterilisiert.
Die Lösung wurde in Zerstäuber gefüllt, die pro Sprühvorgang
0,25 ml der Lösung abgaben. ■ ■
Die Lösung eignet sich bei einer Anwendung in Abständen von vier Stunden in die Lunge zur Verhinderung von
Asthmaanfällen.
Beispiel 17 Verstäubungspulver
Ein !Pulvergemisch aus 100 mg Tris-ihydroxyfflethyD-aminomethansalz
der 1,'1H a7,10-Tetrahydr0-4 ,J, 12>--t3*Ioxo-l'2H-cyclopenta-/
2,1-g: 3,4-.g '_7-diehino lin-2 ,9-dicarbonsäure (1)
409823/11S4
und genügend Laktose, um ein Gesamtgewicht der Mischung
von 5 g zu erhalten, wurde mikropulverisiert und in ein Verstäubungsgerät gefüllt, das pro Dosis 50 mg des
Pulvers abgab.
Pulvers abgab.
Das Pulver eignet sich bei Inhalation in die Lunge zur
-Verhinderung von Asthmaanfällen.
-Verhinderung von Asthmaanfällen.
Beispiel 18 Aerosolspray
12 g eines Aerosolgemisches wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Bestandteilen hergestellt:
Tris-{hydroxymethyl)-aminomethansalz
der !,^,TjlO-Tetrahydro-iJjTjlZ-trioxo-12H-eyclopenta-/2,l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-d'icarbonsäure (I) 0,015 g
der !,^,TjlO-Tetrahydro-iJjTjlZ-trioxo-12H-eyclopenta-/2,l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-d'icarbonsäure (I) 0,015 g
Wasser ' 4,855 g
Dichlordifluormethan (Preon 12) 1,430 g
Dichlortetrafluoräthan (Freon 114) ■ 5,700 g
Das Wirkstoffsalz wurde in Äthanol'gelöst und auf - 30°C
abgekühlt; dieses Gemisch wurde den abgekühlten Treib-r
mitteln (Freone) zugesetzt. Die 12 g dieses Gemisches wurden in eine kunststoffbeschichtete 13 cm Flasche gefüllt und mit einem Meßverrtil verschlossen. Das Meßventil gab 8 mg des Gemisches als Aerosol ab.
mitteln (Freone) zugesetzt. Die 12 g dieses Gemisches wurden in eine kunststoffbeschichtete 13 cm Flasche gefüllt und mit einem Meßverrtil verschlossen. Das Meßventil gab 8 mg des Gemisches als Aerosol ab.
Das Aerosolspray eignet sich bei Inhalation in Abständen
von sechs Stunden zur Verhinderung von Asthmaanfällen.
Die in den vorstehenden Beispielen 12 bis 18 beschriebenen Arbeitsweisen zur Formulierung von 1,4,7 , lO-Tetraiiytlrö-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/~2,1-g:
3,4-g '^-dichinolin-2,9-diearbonsäure
zu Arzneimitteln,' die zur Behandlung -
40 9823/1154
von Heuschnupfen, Bronchialasthma, Nahrungsmittelallergie,
allergischer Rhinitis und allergischen Asthmaanfällen wirksam sind, können ebenso bei der Herstellung
von Medikamenten angewendet werden, die bei den genannten Krankheiten eine ähnliche Therapiewirkung zeitigen und
deren Wirkstoff eine 'andere durch Formel Ia erläuterte ■Verbindung ist, z.B. Dipropylester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-gtJ7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Dikaliumsalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy1clopenta-/2,l-g:3,4-gV7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Diäthy!ester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-eyelopenta-/2,1-g:
3,4-g j7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Dibutylester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-O1-12H-cyclopenta-/^,1-g:3,4-g
^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dinatriumsalz der 1,4,7>1O-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-ol-12H-cyclopenta-£2,l-g:3,4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbon'säure,
1,4,7,10-Tetrahydro-4>7-i
dioxo-12-ol-12H-cyclopenta-72,l-g:354-g!Jr-dichinolin-299-dicarbonsäure,
Dipropylester der 1,4,7 3 10-tetrahydro-4,7-dioxo-12-methy
l-12-ol-12H-cyclopenta-/"2 9l-g: 3,4-gl7- ·
dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dinatriumsalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-τol-12H-cyclopenta-/25lg:
3,4-g l7-dichinolin-i2,9-dicarbonsäure, 1,4,7 ,10-Tetrahydro-43T-dioxo-12-methyl-12-ol-a2H-cyclopenta-/2,l-g:3s4-g'^-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Dimethylester der 1,4,7., lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cy clopenta-/2,1-g: 3,4-g'^-dichinolin-^^'-dicarbonsäure,
Dinatriumsalz der 1,4,7, 10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-gtJ-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
1,4 S7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-&.,1-g:3,4-g
!7-dichinolin-2,9-dicarbansäure-,.
Diäthy !ester, der 1,4,7 ,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/"2,l-g:3,4-g'_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Dikaliumsalz der l,4,7.,10-Tetrahydrp-4s7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,1-gi
3,s 4-g!j-dichinolin-2,9-dicarbon- ·
409823/1154
säure, 1,4,7, lO-Teträhydro-4 ,7-dioxo-12H-cy clopenta-Z.2,1-g:3j4-gt_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Diisopropy!ester derl, 4,7,10-Tetrahydro-i},7-dioxo-12-äthyliden-12H-cy clopenta-/*2,l-g:
3,4-gf_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dinatriumsalz
der !^^,lO-Teträhydro^^-dioxo-^-äthyliden-12H-cyclopenta-/^,
1-g: 3,4-g '_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
!^^,lO-Tetrahydro^^-dioxo-^-äthyliden-^H-cyclopenta-/2,1-g:
3,4-g t.7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
l,4,7s10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyl-12H-cyclopenta-
£2 ,1-g: 3,4-g JJ7-dichinolin-2, 9-dicarbonsäure , 1,4,7,10-Tetrahydrα-4,7-dioxo-12-äthyl-12-methyl-12H-cyclopenta-
^,l-g^^-g'J-dichinolin-^,9-dicarbonsäure, 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-propyl-12H-cyclopenta-[2,1-g:3,^-gL7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Di-(trishydroxymethyD-methylammoniumsalz
der 1,4,7,10-Tetrahydro-4 , 7,12-trioxo-12H-cyelopenta-^2,1-g:3,4-g^-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Di-(tris-hydroxyraethyl)-methylammoniumsalz der l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-
£2,1-g:3,4-gL7~dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Di-(trishydroxymethy1)-methylammoniumsalz
der 1,4,7,10-Tetrahydro-4 ^-dioxo-^-ol-^H-cyclopenta-/^, 1-g: 3,4-g 'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
Di-(tris-hydroxymethyl)-methylammoniumsalz der l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/2,1-g:
3,2»-g'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure,
DimethylaiTunoniumsalz der l,4,7,10-Tetrahydro-4,7,
12-trioxo-12H-cy clopenta-/2,1-g: 3,4-g 'J-dichinolin-2,9~
dicarbonsäure, Di-(triäthylammonium)-salz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/2,lg:3,4-gV-dichinolin-2,9-dicarbonsäure
und Di-/p-threo-2-amino-l-(p-nitrophenyl)-l,3-propandiol7-ammoniumsalz
der 1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:
3,4-g ||7~dichinolin-2,9-dicarbonsäure.
409823/ 1 154
Claims (1)
- Pat ent ansprü ehe1. 15 4,7^10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cy elopent a-diohinolin-2,9-dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formelworin R ein Wasserstoffatom,, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Alkalimetall-, Aluminium-, Kalzium- oder Magnesiumion oder ein von Ammoniak, einem Alkylamin, Xthanolamin, Tris-hydroxymethy1-aminomethan, D-Threo-2-amino-l- (pnitrophenyl)-l,'3-propandiol, N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Aminb-2-methyi-l-propanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol oder 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2>21,2"-nitrilotriäthanol abgeleitetes Aminkation darstellt, Z ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen .niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A die Gruppe 0 OH ' . R ,R-G- ,R1G- , R1C-R2 oder -C- ist,wobei R und R Viass erst off atome \jd er'niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.2. 1,4,7 ,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/r2,1- ■ g:3»4-glJ-dichinolin—2,9-dicarbonsäure.3. Di-(tris-(hydroxymethyl))-methylämmoniums3lz von 1,4,7, 10-Tetrahydro-4,7,l2-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-gf_7-' dichinolin-2,9-dicarbonsäure.409823/1154. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelROOCCOORworin R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man(1) eine Verbindung der FormelQOOCC: CCOOQIVworin Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, mit einer Ver-* bindung der FormelH2NIIImischt, worin A die vorstehende Bedeutung hat, und (2) die in Stufe (1) erhaltene Verbindung der FormelQOOCHCCCOOQIiCHCOOQII409823/1154worin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, unter
Bildung einer Verbindung der Formel I erhitzt, worin R die. Bedeutung von Q hat.5. Verfahren nach Anspruch 1I->■ dadurch gekennzeichnet, daß man (D den Dimethylester der Acetylendicarbonsäure
mit 2,7-Diaminofluorenon mischt und (2) das erhaltene Tetramethyl-2>2l-/T(9-oxQfluoren-2,7-diyl)-diiminq7-dibutendioat unter Bildung des Dimethylesters von 1,4,7, 10-Tetrahydro-12H-cy clopenta-/2,1-g: 3, ^-g'-Z-dichinolin-2,9-dicarbonsäure erhitzt. ·6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelROOC-COORworin R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelQOOCC QOOCHCCCOOQ CHCOOQΊΙerhitzt, worin A die vorstehende Bedeutung hat und Q
einen niederen. Alky!rest mit 1 bis* 3 Kohlenstoffatomen oder einen PhenyIrest darstellt.40982 3/ 1 1-5,47. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,daß man Tetramethyl-2,2'-/(9-OXOfluoren-2,7-diyl)-diiminq/-dibutendloat unter Bildung von 1,4,7,10-Tetra hydro-12H-cyclopenta-/2Jl-g:3J4-g!7-dichinolin-2,9-di carbonsäure-dlmethylester erhitzt.8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelHOOOCOOHworin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der FormelQOOCCiCCOOQIVworin Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, mit einer Verbindung der FormelH2NIIImischt, worin A die vorstehende Bedeutung hat,(2) die in Stufe (1) erhaltene Verbindung der FormelQOOCCIlQOOCHCCCOOQ
CHCOOQII409823/1154-Hl -23&6830worin A und Q die vorstehende Bedeutung, haben, erhitzt und (3) die in Stufe (2) erhaltene Verbindung der FormelQOOCCOOQ.1worin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid und'dann unter Bildung einer 2,9-Dicarbonsäure der vorstehenden Formel I mit einer starken Säure versetzt. " -...·"-9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dimethy-lester der Acetylendicarbonsäure mit 2S7-Diaminofluoren mischt, das erhaltene Tetramethyl-2,2' -/"(9-oxof luoren^257-diyl)-diimino7-dibutendiöat , erhitzt und den so erhaltenen Dimethylester von 1,4,7, lO-Tetrahydro-4 , 7 ,12-trioxo-12E-cyc.lopenta-£2,1-g: 3,4-g dichiholin-2,9—diearbonsäure unter Bildung der 2,9-Diearbönsäure hydrolysiert.10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelHQOCCOOHworin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,4Ö9823/1154dadurch gekennzeichnet, daß man. (1) eine Verbindung der FormelQOOCC QOOCHCC COOQ CHCOOQIIerhitzt, worin A die vorstehende Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, und (2) die in Stufe (1) erhaltene Verbindung der FormelCOGQworin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid erhitzt und anschließend unter Bildung der 2,9-Dicarbonsäure der vorstehenden Formel I - mit einer starken Säure versetzt.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetramethy 1-2,2 · -/"(9-oxof luoren-2 ,7-diyl).-diimino_7-dibutendioat erhitzt und den erhaltenen Dimethylester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta- ζζ ,1-g: 3,4-g'.7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure zur 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy clopent a-/2,1-g: 3,4-g'J-dichinolin-2,9~dicarbonsäure hydrolysiert.409823/1154~ 43 -12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelHOOCCOGH* worin A die in Anspruch -1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelQOOCOOQworin A die vorstehende Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, mit einem Alkalimetallhydroxid erhitzt und anschließend mit einer starken Säure versetzt.13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dimethylester der 1,4,7 ,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-.12H-cyclopenta-Z"2,l.-g: 3,4-g'7-dichinolin-2,9-di~ . carbonsäure zur 1 ,4,7,10-Tetrahydro-4,7j,12-trioxo-12H-cyclopenta-/"2,1-g: 3,4wg'-7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure hydrolysiert. , '" . - . - .14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel• COOH4098 23/1154worin A und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Verbindung der FormelOZ
IiI
..QOOCCCHCOOQ IVworin Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, und Z die vorstehende Bedeutung hat, in. Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Verbindung der FormelIIImischt, worin A die vorstehende Bedeutung hat, (2) die in Stufe 1 erhaltene Verbindung der FormelQOOCCQOOCZCCCOOQ CZCOOQII'worin A, Q und- 2 die vorstehenden Bedeutungen haben, erhitzt und (3) die in Stufe (2) erhaltene Verbindung der,Formel9823/1154worin Ax Q una_ Z die vorstehende Bedeutung; einem- AlkalimetallhydroXid erhitzt, und . anschließend. unter· Bildung eier 2 j3~Bi carbonsäure der vorstehenden Formel I mit einer starken. Säure versetzt.15. Verfahren nach Anspruch M, dadurch gekennzeichnet, daß,. man Bi-Cäthyl-äithoxalyD-prOpdonat ait 2-4?-D;iaiffiinafluorehon mischt, das 'erhaltene -Tetraithjf 1-2*2*~£ζ§-Ό>χ^ϊΊύον&η.-2,.?--dÜHtino^-dibutendioat erhi^kt und das erhaltene iäthyl-l ,M »Τ, IQ-tetrahydro- % J; ? , i2-trioxo-12EI-ejFclo-,7 * lö-=^etrah.ydro-4 Λ ? , 12-t rioxct-12H--c:y clo.=penta-/2 ,. i-g: 7 hjdr-olysiert.16. Arzneimit'tel, insbesondere, zur· prophjflaktisehen Behandlung von reagin- oder nicht reagin-beöingten üllergien, dadurch gekennzeichnet-, daß es eine ¥erbimd.iing nach einem: der; Ansprüche % tt.is. 3 -ZLusarameia mit üblichen. Hiifs— Trägerstof Ten enthält*fbe'"UpJo'ür .Company,. Rechtsanwalt
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