DE2357748B2 - 3,4-Dipivaloxy-alpha- eckige Klammer auf (isopropylamino)-methyl eckige Klammer zu - bezylalkohol, dessen Säureadditionssalze und sie enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

Description

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3,4 - Dihydroxy - α - [(isopropylamino) - methyl]-benzylalkohol mit der Bezeichnung Isoproterenol ist ein bekanntes sympathikomimetisches Amin, das fast ausschließlich auf die ^-Rezeptoren der postganglionären adrenergischen Nerven im sympathischen Nervensystem einwirkt und daher unter anderem eine Herzanregung bewirkt, die sich in Tachycardie, Herzklopfen und einer Steigerung der Stärke der Kontraktion des Herzmuskels, einer Erweiterung der die Skelettmuskeln versorgenden Gefäßschichten und einer Erschlaffung der Bronchialmuskeln äußert. Daher ist lsoprolcrenol klinisch wichtig als ein Brochicnerweiterer bei Erkrankungen der Atemwege, wie bei Bronchialasthma, und als Herzstimulanz bei Herzblockierungen. Es ist jedoch mit dieser bekannten Verbindung eine Reihe von Nachteilen verbunden, die eine weit verbreitete Anwendung von Isoproterenol auf seinem Hauptverwendungsgebiet als bronchienerweiterndes Mittel im wesentlichen ausschloß.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht somit darin, neu« bronchiolytisch wirksame Verbindungen zu bekommen, die frei von den uner- 3s wünschten Nebenwirkungen von 3,4 - Dihydroxy- <i-[(isopropyl)-methyl]-benzylalkohol sind und besonders erhöhte Stabilität und Lipoidlöslichkeit und damit Resorbierbarkeit besitzen.

Gegenstände der Erfindung sind 3,4-Dipivaloxy- « - [(isopropylamino) - methyl ] - benzylalkohol, dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Diese neuen Verbindungen sind äußerst wertvoll für die Behandlung von Bronchialasthma und für die Verwendung als ein allgemeines sympathikomimetisches Mittel, da sie auf die postganglionären adrenergischen Nervenendungen und durch sie angeregten Strukturen einwirken und da sie außerdem einer erhöhte Absorptionsgeschwindigkeit besitzen. so

Der 3,4 - Dipivaloxy - α - [(isopropylamino) - methyl]-benzylalkohol wird in der Weise hergestellt, daß man zunächst ein «-Halogen-3,4-dihydroxyacetophenon mit stöchiometrischen Mengen, gewöhnlich mit einem Überschuß des Alkylamins, beispielsweise mit etwa 3 bis 4 oder mehr Moläquivalenten des Alkylamins pro reaktives Halogenatom in dem a-Halogen-3,4-dihydroxyacetophenon behandelt und umsetzt. Die Umsetzungerfolgt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 75° C und bei Atmosphärendruck oder höheren Drücken von 1 bis etwa 10at u.dgl. Die Reaktionspartner beginnen bei der gegenseitigen Berührung zu reagieren, doch ist es allgemein bevorzugt, die Umsetzung während etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde durchzufüh- reu, um aus den Ausgangsmaterialien das entsprechende Produkt α-Isopropylamino-3,4-dihydroxyacetophenon zu gewinnen.

Danach werden die Hydroxylgruppen des Produktes a-Isopropylamino-3,4-dihydroxyaeetophenon in den Stellungen C-3 und C-4 des Arylringes verestert, indem ein Acylierangsmittel mit den Hydroxylgruppen in einem organischen Medium umgesetzt wird. Beispiele von Acylieningsmittem, die für die Veresterung der Hydroxylgruppen geeignet sind, sind beispielsweise Anhydrit, Mischanhydride, das Chlort der entsprechenden Alkansäure u. dgl. Die Acylierung erfolgt durch Behandlung und Umsetzung der Hydroxylgruppen mit beispielsweise einem Säurechlorid, Pivalylchlorid. in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 5 bis 10O⁰C, gewöhnlich bei Rückflußtemperatur, und bei einem Druck von lat oder höher während etwa 2 bis 24 Stunden oder einer noch längeren Zeit. Allgemein sind die Reaktionspartner in äquivalenten Mengen odejr in einem Überschuß vorhanden, beispielsweise 2 bis 10 Mol Säurechlorid je Mol Hydroxylgruppen. Das acylierte Produkt wird durch Ausfällung mit einer organischen Säure gewonnen, worauf eine übliche organische Extraktion und Wiederausfällung mit einem wäßrigen Medium folgt, um das Produkt a-lsopropylamino-3,4-dipivaloxyacetophenon zu ergeben.

Die Ketofunktion der aliphatischen Seitenkette wird in herkömmlicher Weise zu der entsprechenden Alkoholgruppe sehr glatt und in guter Ausbeute durch katalytische Hydrierung des a-Isopropylamino-3,4-dipivaloxyacetophenons reduziert. Allgemein erfolgt die Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Platin, Palladium, Rhodium, Platinoxid od. dgl. Die Reduktion des Ketons in einer Wasserstoffumgebung erfolgt gewöhnlich bei etwa 1 bis 3 at und bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen auf etwa 20 bis 75° C. Die katalytische Hydrierung erfolgt gewöhnlich in einer Parr-Standardapparatur od. dgl. Die Carbonylgruppe kann ebenfalls nach Standardmethoden, wie durch Reduktion mit Metallhydrid od. dgl. reduziert werden. Siehe H. O. House, Modern Synthetic Reactions, S. 1 bis 22, 1965, herausgegeben von W. A. Benjamin, Inc., New York.

Die Trennung des Racemats kann nach herkömmlichen Standardtrennmethoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind und beispielsweise von Fieser und F i e s e r in Organic Chemistry, S. 270 bis 281, 1944, veröffentlicht von D. C. Heath and Company, Boston, und von Morrison und B ο y d in Organic Chemistry, S. 231 bis 233, 1969, veröffentlicht von Allyn and Boston, Inc., Boston, beschrieben sind. Die Erfindung schließt sowohl das Racemat als auch die isolierten optischen Isomeren ein.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können nach herkömmlichen chemischen Methoden synthetisiert werden.

Die neuen Verbindungen können in der Pharmazie und Veterinärmedizin zur Behandlung von Bronchialasthma einschließlich Heufieber und allergischer Rhinitis in verschiedenen pharmazeutischen Präparaton benutzt werden. Sie sind somit in der Form injizierbarer Lösungen, Suppositorien, Salben, Emulsionen, Gelees, Wundpflaster, oraler Inhalationsmittel, Naseninhalationsmittel, Aerosole und in anderen geeigneten Formen verabreichbar. Die pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparate enthalten vorzugsweise ,0,1 μg bis LO g; der Verbindungen nach der Erfindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Trä-

germaterial als Dosierungseinheit. Typische pharmazeutisch verträgliche Trägermaterialien sind beispielsweise Wasser, Gemische von Wasser und wassermischbaren Lösungsmitteln, wie niedermolekularen Alkanolen oder Aralkanolen, pflanzliche Öle, Poly- s alkylenglycole, Gelees auf Erdölbasis, Äthylcellulose, Äthyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat und andere herkömmlicherweise verwendete pharmazeutisch verträgliche Trägermaterialien. Das pharmazeutische Präparat kann auch nichtgiftige Hilfssubstanzen enthalten, wie Emulgiermittel, Schutzmittel, Netzmittel, Verdickungsmittel u. dgL, wie beispielsweise Polyäthylenglycole 200,300, 400 und 600, Carbonwachse 1000, ISOO, 4000 und 10000, antibakterielle Komponenten, wie quaternäre <s Ammoniumverbindungen, Phenylqiw.ksilbersalze. die bekanntermaßen kalt sterilisierende Eigenschaften besitzen und bei der Verwendung nicht schädlich sind, Thimerosal, Propylparaben, Puffersubstanzen, wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat, GIuconatpuffer und andere herkömmliche Bestandteile, wie Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat, PoIyoxyäthylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylnatriumsulfosucc.nat, Monothioglycerin, Thiosorbit, Äthylendiamintetraessigsäure usw. Außerdem können geeignete Vehikel als Trägermedien für den vorliegenden Zweck verwendet werden, wie beispielsweise herkömmliche Phosphatpuffervehikelsysteme, isotonische Borsäurevehikel, isotonische Natriumchloridvehikel, isotonische Natriumboratvehikel.

Beispielsweise besteht eine typische Methode zur Herstellung einer Lösung zur Verwendung mit üblichen Zerstäubern und mit einem Gehalt von 3,4-Dipivaloxy - .1 - [(isopropylamino) - methyl] - benzylalkoholsalz. Natriumchlorid, Chlorbutanol, Oximsulfat und destilliertem Wasser in den folgenden Maßnahmen : Zuerst wird eine abgemessene Menge an Chlorbutanol in SOO ml destilliertem Wasser unter Rühren und gegebenenfalls unter mildem Erwärmen aufgelöst, um eine Lösung zu bilden. Sodann werden Natriumchlorid, Oximsulfat und 3,4-Dipivaloxy-a-[(isopropylamino)-methyl]-benzylalkoholhydrochlorid zugesetzt, und die Lösung wird gerührt, bis sie klar ist. Sodann wird destilliertes Wasser bis zur Litermarke zugesetzt, und die Lösung wird nunmehr durch ein herkömmliches Filter mit einer Porengröße von 0,2 bis 0,4 μ filtriert. Die Lösung hat dann eine Lagerbeständigkeit von 3 Jahren bei 4° C, und ihre Zusammensetzung ist folgende:

_

Bestandteile g/l

3,4-Dipivaloxy-a-[(isopropyiamino)- 2,0
methv'i. benzylalkoholbitartrat

Natriumchlorid 8,0

Chlorbutanol 5,0

Oximsulfat 0,1

Destilliertes Wasser auf 11

Ein zweites pharmazeutisches Präparat, das dem oben hergestellten ähnlich ist, wird unter Befolgung dieses Verfahrens gewonnen, jedoch mit der Ausnahme, daß die Menge an 3,4-Dipivaloxy-a-[(isopropylamino)-methyli-benzylalkoholhydrochlorid auf 10 g erhöht wird und 2% Phenyläthylalkohol als Schutzmittel verwendet werden.

Pin neues lyophüisiertes pharmazeutisches Präparat für spätere Wiederaufbereitung unmittelbar vor der therapeutischen Verabreichung wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werdea 4 g 3,4-Dipivaloxy - α - [(isopropylamino) - methyl} - benzylalkoholhydrochlorid und 8 g Mannit U.S. P. unter Rühren mit 11 destilliertem Wasser vermischt, und die gebildete Lösung wird durch ein steriles Filter filtriert Sodann werden 5 bis 12 ecm dieser Lösung in bernsteinfarbige Flaschen übergeführt und nach herkömmlichen Methoden lyophilisiert, bis der sich frisch bildende Kuchen trocken ist. Der lyophilisierte trockene Kuchen wird dann mit 10 ecm eines Verdünnungsmittels folgender Zusammensetzung wieder aufbereitet: 2 g Natriumchlorid, 5 g Chlorbutanol, 0,1 g Oximsulfat, gemischt mit destilliertem Wasser bis zu der Volumenliuie in einem volumetrischen 100-ml-Kolben.

Der lyophilisierte Kuchen kann gegebenenfalls so hergestellt werden, daß man das Mannit durch Puffersubstanzen, wie ein Gemisch von Natriumchlorid und Natriumdihydrogenphosphat, und ein Gemisch von Kaliumchlorid und Kaliumacetat und Natriumacetat, ersetzt.

Beispiele von Präparaten, die für die Inhalationstherapie geeignet sind, sind beispielsweise jene ZusammerseU-ungen, die aus Zerstäubern mit einer Preßeinrichtung, einem Behälter, einer Venturieffekteinrichtung und unter Druck stehender Abgabeeinrichtung zur Verwendung von Chlorfluorkohlenwasserstoff als Treibmittel verabreicht werden können, vormikronisierte Pulver in flüssigen Treibmitteln, Flüssig-Dampfphasenaerosok u.dgl. Typischerweise besteht ein Präparat, das für einen herkömmlichen Zerstäuber geeignet ist, gegebenenfalls aus 0,4- bis 0,8%iger Lösung von 3,4-Dipivaloxy-a-[(isopropylamino)-methyl]-benzylalkoholhydrochlorid in einem gepufferten Trägermaterial aus Natriumchlorid, Natriumcitrat, Glycerin und einer Spur eines Schutzmittels. Bei einer Ausführungsform kann die Luft in der Verteilereinrichtung durch Stickstoffgas ersetzt werden. Eine typische unter Druck arbeitende Verteilereinrichtung kann gegebenenfalls 0,20 bis 0,50 Gewichtsprozent 3,4 - Dipivaloxy - α - [(isopropylamino)-methyl]-benzylalkohol in einem Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan mit einem Natriumlactat-Milchsäurepuffer, etwa 30 bis 40 Gewichtsprozent (Gewicht je Gewicht) eines Alkanols und mit aromatischen Geschmacksstoffen enthalten. Andere Zusammensetzungen, die die in Fluorchlorkohlenstoffen suspendierte Verbindung nach der Erfindung und Sorbitantrioleat od. dgl. enthalten, können ebenfalls für eine Verabreichung der Verbindung verwendet werden.

Die verabreichte Dosis, und zwar entweder eine Einzeldosis oder eine Tagesdosis, variiert natürlich je nach dem ausgewählten Verabreichungsweg und der Größe des Patienten. Für die verabreichte Dosis gibt es keine definierten Grenzen, doch ist sie gewöhnlich eine wirksame Menge oder auf einer molaren Basis das Äquivalent der pharmakologisch aktiven Form, die bei der Stoffwechselfreigabe der aktiven Droge gebildet wird, um den erwünschten pharmakologischen und physiologischen Effekt zu bekommen. Die medizinische Dosis für warmblütige Säuretiere, wie Menschen und Primaten (Affen und Halbaffen) bei intramuskulärer und subkutaner Verabreichung liegt bei etwa 100 μg bis 5 mg, verabreicht in 0,1 bis

1,5 ml einer 0,1- bis 0,5%igen Olsuspension mit der üblichen intramuskulären Dosis von 200 bis 750 μ& in 0,2 bis 0,75 ml einer 0,1- bis 0,5%igen Lösung. Bei Arzneimitteln für orale Inhalation liegt die Konzentration der Verbindungen nach der Erfindung Vorzugs- s weise bei etwa 0,01 bis 2,0%, wenn sie als feiner Nebel verabreicht wird. Für eine typische Verabreichung in operativen Verfahren der Nase und des Halses können Lösungen von 0,002 bis 0,975% verwendet werden. Allgemein liegt die Dosierungsfonn für ein typisches nichtgiftiges Salz, wie beispielsweise das Hydrochlorid, in einer Lösung für Inhalation bei einer Konzentration von etwa 0,025 bis 4% od. dgl. Die Dosierung für landwirtschaftliche Tiere hegt allgemein bei etwa 4 bis 10 ml auf subkutanem oder intramuskulärem Wege für Pferde und Rinder und bei etwa 0,2 bis 0,6 ml od. dgl. für Hunde.

Beispiel

Synthese von 3,4-Dipivaloxy-a-[(isopropylamino)-methyl]-benzylalkohol

Zunächst wurde in Angleichung an die Methode von Corrigan et aL in J. Am. Chem. Soc., 71, S.530 und 531 (1949), ein Gemisch von 0,20 Mol a-Chlor-3,4-dihydroxyacetophenon, Verbindung 1, 0,66 Mol Isopropylamin und 125 ml Isopropanol unter Rühren auf 75⁰C erhitzt, 5 Minuten auf dieser Temperatur gehalten und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Rohprodukt trennt sich während der Umsetzung ab und wird durch Zugabe der kleinsten Menge an konzentrierter Salzsäure, um eine saure Lösung zu ergeben, in das Hydrochloridsalz, Verbindung 2, umgewandelt. Kühlen über Nacht führt zu einem Niederschlag des Produktsalzes, der durch Zugabe von 500 ml Aceton und Filtration gewonnen wird. Das resultierende kristalline Produkt besitzt einen

Die Reaktion verläuft folgendermaßen:

Schmelzpunkt F. = 239 bis 242° C und wird ohne weitere Reinigung verweudeL

Danach werden 0,125MoI der Verbindung 2 in 250 ml Äthylacetat aufgelöst, und 0,125 Mol Perchlorsäure werden als eine 70%ige wäßrige Lösung langsam unter kontinuierlichem Rühren zugesetzt Sodann wird ein Überschuß an Pivalykhlorid, Verbindung 3, in einer Menge von 280 ml zugesetzt, und das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wird als das Perchloratsalz durch Zugabe von 500 ml Äther ausgefallt Das Produkt, Verbindung 4, wird isoliert und durch Auflösen in der kleinsten Menge siedenden Acetons, Zugabe von Hexan bis zur beginnenden Trübung und Ausfällung durch Kühlen über Nacht gereinigt

Sodann werden zu 20 g der Verbindung 4, aufgelöst in 200 ml 95%igen Äthanols in einem Parr-Reaktionskessel, 1,5 g Adams-Katalysator, Platinoxid, zugesetzt, und das Gemisch wird unter Wasserstoff bei 3,4 at (50 psi) 1 Stunde bei Umgebungstemperatur geschüttelt Sodann wird das Gemisch filtriert und das Äthanol auf einem Standardrotationsverdampfer entfernt. Das resultierende öl wird in 200 ml Wasser aufgelöst, die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Calciumchlorid getrocknet und filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgelöst und das Produkt, Verbindung 5, als das Hydrochloridsalz durch Einführung von überschüssiger gasförmiger Chlorwasserstoffsäure ausgefällt Das Produkt wird gereinigt, indem man in der kleinsten Menge siedenden Acetons auflöst, Hexan bis zur beginnenden Trübung zusetzt und über Nacht im Kühlschrank kühlt. Das so erhaltene kristalline Material besitzt einen Schmelzpunkt F. = 153 bis 155° C.

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HCl

HO

I Oj CH₂Cl + (CH₃)₂CHNH₂

HO

O I CH₂NHCH(CHj)₂ · HCl

Verbindung 1

Verbindung 2

O (CH₃J₃CC —

Il HClO₄
(CH₃J₃CCCl- ► O [Oj CH₂NHCH(CHa)₂ · HClO₄

(CH₃)₃CC —

Verbindung 3

H₂/Pt

HCl

Verbindung 4

O j CH₂NHCH(CH₃)₂ · HCl

(CH₃)₃CC — O

Verbindung

(CH₃)₃CC-O
O

OH
CH

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   L 3,4 - Dipivaloxy - α - [(isopropylamino) - methyO-bdnzylalkohol soy ie dessen pharmazeutisch S verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.